EV71感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)解讀(李興旺)

1、 EV71EV71感染感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)解讀李興旺北京地壇醫(yī)院感染性疾病診治中心共識(shí)編寫背景 n2008年3月安徽阜陽(yáng)爆發(fā)手足口病，同期國(guó)內(nèi)多個(gè)省份亦有爆發(fā)。n2008年4月30日印發(fā)腸道病毒（EV71）感染診療指南（2008年版）。n2008年5月2日起，手足口病納入丙類傳染病管理。n在初步總結(jié)當(dāng)年病例基礎(chǔ)上，2008年11月19日印發(fā)手足口病診療指南（2008年版）。n2010年4月21日衛(wèi)生部發(fā)布手足口病診療指南（2010年版），增加了臨床分型。共識(shí)編寫背景 n三版指南的編寫對(duì)于國(guó)內(nèi)手足口病的診療起到了較為規(guī)范的診治指導(dǎo)。n存在問題q臨床上可引起手足口病的腸道病毒有20余種，臨

2、床表現(xiàn)既有共性又有差異，發(fā)病機(jī)制不完全相同。 很難以“手足口病”完全概括。qEV71為重癥及死亡病例的主要病原，有必要單獨(dú)論述。EV71是重癥及死亡病例的主要病原類型類型病例數(shù)病例數(shù)實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室確診數(shù)確診數(shù)實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室確診率確診率（%）EV71(%)CoxA16（%）其它腸其它腸道病毒道病毒（%）普通病例普通病例1141792193511.7040.6337.5521.82重癥病例重癥病9280.604.6114.80死亡病例死亡病例35422262.7292.801.365.86共識(shí)的主要內(nèi)容n臨床分期n重癥病例早期識(shí)別n治療要點(diǎn)n治療措施n診療流程第第2 2期期第

3、第3 3期期第第1 1期期 死亡死亡痊愈痊愈或后或后遺癥遺癥根據(jù)發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)，將EV71感染分為5期第第4 4期期痊愈痊愈 痊愈痊愈 痊愈痊愈 第第5 5期期手足口出疹手足口出疹期期神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)受累期受累期心肺功能衰心肺功能衰竭前期竭前期心肺功能心肺功能衰竭期衰竭期恢復(fù)期恢復(fù)期普通型普通型重型重型危重型危重型危重型危重型Twenty-six immuno factors profileTNF-a, IL-1,IL-1, IFN-, IL-4,IL-23, IL-33, IL-12p40,IL-12p70, IL-2,IL-13IL-8, MCP-1,MIP-1a,MIP-1, hBC

4、A, Eotaxin,Flt-3L, Fractalkine,IP-10, G-GCF, GM-CSF, IFN2, IL-17, IL-6ClassificationSelected factorsProInflammatory & Th cytokinesIL-10 AntiInflammatory cytokinesOther pleiotropic cytokinesChemokines第1期（手足口出疹期）n主要表現(xiàn)為發(fā)熱，手、足、口、臀等部位出疹（斑丘疹、丘疹、小皰疹），可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等癥狀。n部分病例僅表現(xiàn)為皮疹或皰疹性咽峽炎，個(gè)別病例可無(wú)皮疹。n此期病例屬于

5、手足口病普通病例，絕大多數(shù)病例在此期痊愈。手、足、口手、足、口重癥病例皮疹多不典型第2期（神經(jīng)系統(tǒng)受累期）n少數(shù)EV71感染病例可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，多發(fā)生在病程1-5天內(nèi)n表現(xiàn)為精神差、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、煩躁、肢體抖動(dòng)、急性肢體無(wú)力、頸項(xiàng)強(qiáng)直等腦膜炎、腦炎、脊髓灰質(zhì)炎樣綜合征、腦脊髓炎癥狀體征n腦脊液檢查為無(wú)菌性腦膜炎改變n腦脊髓CT掃描可無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，MRI檢查可見異常n此期病例屬于手足口病重癥病例重型，大多數(shù)病例可痊愈第3期（心肺功能衰竭前期）n多發(fā)生在病程5天內(nèi)。n目前認(rèn)為可能與腦干炎癥后植物神經(jīng)功能失調(diào)或交感神經(jīng)功能亢進(jìn)有關(guān)，亦有認(rèn)為EV71感染后免疫性損傷是發(fā)病機(jī)制之一。n表

6、現(xiàn)為心率、呼吸增快，出冷汗、皮膚花紋、四肢發(fā)涼，血壓升高，血糖升高，外周血白細(xì)胞（WBC）升高，心臟射血分?jǐn)?shù)可異常。n此期病例屬于手足口病重癥病例危重型。n及時(shí)發(fā)現(xiàn)上述表現(xiàn)并正確治療，是降低病死率的關(guān)鍵。第4期（心肺功能衰竭期）n可能與腦干腦炎所致神經(jīng)源性肺水腫、循環(huán)功能衰竭有關(guān)。n多發(fā)生在病程5天內(nèi)，年齡以0-3歲為主。n心動(dòng)過速（個(gè)別患兒心動(dòng)過緩）,呼吸急促，口唇紫紺，咳粉紅色泡沫痰或血性液體，持續(xù)血壓降低或休克。n亦有病例以嚴(yán)重腦功能衰竭為主要表現(xiàn)，肺水腫不明顯，出現(xiàn)頻繁抽搐、嚴(yán)重意識(shí)障礙及中樞性呼吸循環(huán)衰竭等。n屬于手足口病重癥病例危重型，病死率較高。第5期（恢復(fù)期）n體溫逐漸恢復(fù)正常

7、。n對(duì)血管活性藥物的依賴逐漸減少。n神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀和心肺功能逐漸恢復(fù)，少數(shù)可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥狀。診療關(guān)鍵在于及時(shí)準(zhǔn)確地甄別2、3期n2期是3、4期發(fā)生的基礎(chǔ)，阻斷2期向3期、3期向4期發(fā)展是救治成功的關(guān)鍵。q從2期發(fā)展到3期一般需要1天左右，偶爾在2天或以上。q從3期發(fā)展到4期有時(shí)僅需數(shù)小時(shí)，這數(shù)小時(shí)也是救治的關(guān)鍵。n不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)2、3期，是目前我國(guó)重癥手足口病的最大問題。重癥病例診治的關(guān)鍵點(diǎn)n及早發(fā)現(xiàn)危重癥的早期癥候q3歲以下，5天以內(nèi)。n高水平的救治手段重癥病例早期識(shí)別n持續(xù)高熱：體溫（腋溫）大于39，常規(guī)退熱效果不佳。n神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：出現(xiàn)精神萎靡、嘔吐、易驚、肢體抖動(dòng)、無(wú)力、站立或坐

8、立不穩(wěn)等，極個(gè)別病例出現(xiàn)食欲亢進(jìn)。n呼吸異常：呼吸增快、減慢或節(jié)律不整。若安靜狀態(tài)下呼吸頻率超過30-40次/分（按年齡），需警惕神經(jīng)源性肺水腫。n循環(huán)功能障礙：出冷汗、四肢發(fā)涼、皮膚花紋，心率增快。（140-150次/分，按年齡）、血壓升高、毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)（2秒）。n外周血WBC計(jì)數(shù)升高：外周血WBC超過15109/L，除外其他感染因素。n血糖升高：出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖，血糖大于8.3mmol/L。n為每一位患兒“量身訂制”監(jiān)測(cè)表q本病多見于小兒，多數(shù)無(wú)法準(zhǔn)確主訴其癥狀，查體不配合，密切監(jiān)測(cè)的意義尤其重大。q每位患者的病情不同，需要監(jiān)測(cè)的指標(biāo)及頻率也各不相同，要為每一位患兒“量身訂制”監(jiān)

9、測(cè)表。q入院早期，病情較輕的患者可以8小時(shí)監(jiān)測(cè)一次，嚴(yán)重者可以每6小時(shí)、4小時(shí)甚至2小時(shí)監(jiān)測(cè)一次。q確定患者病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)后停止監(jiān)測(cè)。密切觀察是及時(shí)發(fā)現(xiàn)重癥的關(guān)鍵n監(jiān)測(cè)指標(biāo)q血壓、心率、血氧飽和度、血糖、四肢皮膚循環(huán)（重癥患者的循環(huán)衰竭總是從四肢末梢即腳趾、手指開始，要及時(shí)觀察到腳趾手指發(fā)涼）。q體溫、精神狀態(tài)、進(jìn)食情況、頻繁嘔吐、肢體抖動(dòng)或無(wú)力、抽搐、紫紺、肺部羅音。q血象、胸片、血?dú)狻及時(shí)的監(jiān)測(cè)與處理為患者病情的改善提供了機(jī)會(huì)。 密切觀察是及時(shí)發(fā)現(xiàn)重癥的關(guān)鍵治療要點(diǎn)n根據(jù)臨床各期不同病理生理過程，采取相應(yīng)救治措施。n第1期q無(wú)須住院治療，以對(duì)癥治療為主。q門診醫(yī)生要告知患兒家長(zhǎng)細(xì)心觀察，一

10、旦出現(xiàn)EV71感染重癥病例的早期表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)立即就診。治療要點(diǎn)n第2期q使用甘露醇等脫水利尿劑降低顱內(nèi)高壓；適當(dāng)控制液體入量；對(duì)持續(xù)高熱、有脊髓受累表現(xiàn)或病情進(jìn)展較快的病例可酌情應(yīng)用丙種球蛋白。q密切觀察體溫、呼吸、心率、血壓及四肢皮膚溫度變化等可能發(fā)展為危重型的高危因素，尤其是3歲以內(nèi)、病程5天以內(nèi)的病例。治療要點(diǎn)n第3期q應(yīng)收入ICU治療。q在第2期治療基礎(chǔ)上，阻斷交感神經(jīng)興奮性，及時(shí)應(yīng)用血管活性藥物，如米力農(nóng)、酚妥拉明等，同時(shí)給予氧療和呼吸支持。q酌情應(yīng)用丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素，不建議預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。治療要點(diǎn)n第4期q在第3期治療基礎(chǔ)上，及早及早應(yīng)用呼吸機(jī)，進(jìn)行正壓通氣或高頻通氣。q肺

11、水腫和肺出血病例，應(yīng)適當(dāng)增加呼氣末正壓（PEEP）；不宜頻繁吸痰。q低血壓休克患者可應(yīng)用多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素和去甲腎上腺素等。q嚴(yán)重心肺功能衰竭病例，可考慮體外膜氧合治療。治療要點(diǎn)n第5期q給予支持療法，促進(jìn)各臟器功能恢復(fù)。q肢體功能障礙者給予康復(fù)治療。q個(gè)別病例需長(zhǎng)期機(jī)械通氣治療以維持生命。治療措施n一般治療n液體療法n脫水療法n血管活性藥物的應(yīng)用n靜丙n激素n機(jī)械通氣n體外膜氧合一般治療n注意隔離，避免交叉感染。n清淡飲食，做好口腔和皮膚護(hù)理。n藥物及物理降溫退熱。n保持患兒安靜。n驚厥病例使用地西泮、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥等抗驚厥。n吸氧，保持氣道通暢。n注意營(yíng)養(yǎng)支持，維持水、電解質(zhì)

12、平衡。液體療法n適當(dāng)控制液體入量q在脫水降顱壓的同時(shí)限制液體攝入。n生理需要量60-80 ml/（kgd）（脫水劑不計(jì)算在內(nèi)），建議勻速給予，即2.5-3.3 ml/（kgh）。q液體張力1/21/4張。n第4期：休克病例在應(yīng)用血管活性藥物同時(shí)，予生理鹽水10-20ml/kg進(jìn)行液體復(fù)蘇，30分鐘內(nèi)輸入，此后可酌情補(bǔ)液，避免短期內(nèi)大量擴(kuò)容。仍不能糾正者給予膠體液輸注。q計(jì)算補(bǔ)液量時(shí)，可選擇補(bǔ)液范圍的最低量，保證患兒不脫水。n有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可采用中心靜脈壓（CVP）、有創(chuàng)動(dòng)脈血壓（ABP）、脈搏指數(shù)連續(xù)心輸出量監(jiān)測(cè)（PICCO）指導(dǎo)補(bǔ)液。脫水藥物應(yīng)用n無(wú)低血壓和循環(huán)障礙的腦炎及肺水腫患者，液體

13、管理以脫水劑和限制液體為主。n如患者出現(xiàn)休克和循環(huán)衰竭，應(yīng)在糾正休克、補(bǔ)充循環(huán)血量的前提下使用脫水藥物。脫水藥物應(yīng)用n20甘露醇q0.5-1.0 g/（kg次），q4-8h，20-30min快速靜脈注射，靜脈注射10min后即可發(fā)揮脫水作用，作用可維持3-6h。q嚴(yán)重顱內(nèi)高壓或腦疝時(shí)，可加大劑量至1.5-2 g/（kg次），2-4h一次。n10甘油果糖q0.5-1.0 g/（kg次），q4-8h，快速靜脈滴注，注射10-30min后開始利尿，30min時(shí)作用最強(qiáng)，作用可維持24h。n速尿：1-2 mg/kg。n人血白蛋白：0.4 g/（Kg次），常與利尿劑合用。血管活性藥物使用n第3期q常用米

14、力農(nóng)注射液：負(fù)荷量50-75g /kg，維持量 0.25-0.75g /（kgmin），一般使用不超過72小時(shí)。n1支米力農(nóng)5mg加生理鹽水配成50ml，以10Kg體重兒童為例，首劑10分鐘內(nèi)推入5ml（相當(dāng)于50g /kg），此后以3ml/h（相當(dāng)于0.5g /kg/min）的速度泵入。5mg/支。q血壓高者將血壓控制在該年齡段嚴(yán)重高血壓值以下、正常血壓以上，可用酚妥拉明1-20g/（kgmin），或硝普鈉0.5-5g/（kgmin）。n以10Kg體重兒童為例，酚妥拉明每支10mg，加生理鹽水配成50ml。首劑10分鐘內(nèi)推入5ml（相當(dāng)于100g /kg），此后以3ml/h（相當(dāng)于1g /k

15、g/min）的速度泵入。血管活性藥物使用n第4期：盡可能升高血壓！q多巴胺（5-15g /kgmin）。q多巴酚丁胺（2-20g /kgmin）。q腎上腺素（0.05-2g/kgmin）。q去甲腎上腺素（0.05-2g /kgmin）。q左西孟旦（起始以12-24g /kg負(fù)荷劑量靜注，而后以0.1g /kgmin維持）。q血管加壓素（每4小時(shí)靜脈緩慢注射20g /kg，用藥時(shí)間視血流動(dòng)力學(xué)改善情況而定）。靜脈丙種球蛋白（IVIG）應(yīng)用n第2期不建議常規(guī)使用IVIG，有腦脊髓炎和高熱等中毒癥狀嚴(yán)重的病例可考慮使用。n第3期應(yīng)用IVIG可能起到一定的阻斷病情作用，建議應(yīng)用指征為：q精神萎靡、肢體

16、抖動(dòng)頻繁；急性肢體麻痹；安靜狀態(tài)下呼吸頻率超過30-40次/分（按年齡）；出冷汗、四肢發(fā)涼、皮膚花紋，心率增快140-150次/分（按年齡）。n可按照1.0 g/（kgd）（連續(xù)應(yīng)用2天）應(yīng)用。n第4期可使用IVIG，療效有限。EV71-IVIGnEV71-IVIG：以高效價(jià)EV71中和抗體活性的健康人血漿為原料n藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果：q較高的EV71中和活性，EV71中和抗體效價(jià)是IVIG的近10倍，以普通IVIG為對(duì)照中和指數(shù)達(dá)1000以上。q對(duì)EV71感染動(dòng)物模型有保護(hù)作用。q對(duì)不同的EV71毒株及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型具有相同的中和及保護(hù)作用。q對(duì)EV71感染動(dòng)物模型的治療作用，且這種作用與中和效價(jià)呈

17、正相關(guān)。 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用n第2期一般不主張使用糖皮質(zhì)激素。n第3期和第4期可酌情給予糖皮質(zhì)激素治療。n可選用甲基潑尼松龍1-2mg/（kgd），氫化可的松3-5 mg/（kgd），地塞米松0.2-0.5 mg/（kgd）。n病情穩(wěn)定后，盡早停用。n是否應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療還存在爭(zhēng)議。抗病毒藥物應(yīng)用n目前尚無(wú)確切有效的抗EV71病毒藥物。n利巴韋林q體外試驗(yàn)證實(shí)有抑制EV71復(fù)制和部分滅活病毒作用，可考慮使用。q用法為10-15 mg/（kgd），分2次靜脈滴注，療程3-5天。n更昔洛韋無(wú)效。急性弛緩性癱瘓的治療n患肢的功能鍛煉：患者應(yīng)盡力主動(dòng)活動(dòng)患肢，休息時(shí)患肢處于功能位。同時(shí)家屬應(yīng)活

18、動(dòng)、按摩患者的肢體和肌肉。n鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF），促進(jìn)中樞及周圍神經(jīng)元的生長(zhǎng)、再生，多在急性期（大約發(fā)病7天）后使用。成人用量為9000AU（18ug），肌內(nèi)注射，每日1次，4周為1療程。兒童用藥也很安全，一般用于大于1月齡患兒，用量可以減為隔日1次或每周2次，15天為1療程。n神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）可促進(jìn)受損神經(jīng)功能的恢復(fù)，多用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的治療。20-40mg/d，肌內(nèi)注射或緩慢靜脈注射，2周為1療程，可治療13個(gè)療程。n還可輔以維生素B1、B12，高壓氧治療也有一定療效。 1.1.發(fā)熱發(fā)熱2.2.口腔潰瘍，手、足和口腔潰瘍，手、足和/ /或臀部皮疹或臀部皮疹 3.皰疹性咽皰疹性咽

19、峽炎峽炎神經(jīng)系統(tǒng)受累期神經(jīng)系統(tǒng)受累期心肺功能衰竭前期心肺功能衰竭前期心肺功能衰竭期心肺功能衰竭期門診治療門診治療1觀察精神情況、呼吸、脈搏、四觀察精神情況、呼吸、脈搏、四肢皮溫肢皮溫2對(duì)癥治療（物理或藥物降溫等）對(duì)癥治療（物理或藥物降溫等）3告知家長(zhǎng)觀察要點(diǎn)告知家長(zhǎng)觀察要點(diǎn)4病情變化隨診病情變化隨診ICU治療治療主要輔助檢查：主要輔助檢查：1.血常規(guī)、血糖血常規(guī)、血糖 、血生化、血生化2.腦脊液檢查腦脊液檢查3.動(dòng)脈血?dú)夥治鰟?dòng)脈血?dú)夥治?.胸部胸部X線檢查線檢查5.超聲心動(dòng)圖（有條件）超聲心動(dòng)圖（有條件）6.腦脊髓腦脊髓CT或核或核MRI （有條件）（有條件）主要治療：主要治療：1氧療氧療/呼吸支持呼吸支持2適量補(bǔ)液適量補(bǔ)液3脫水降顱壓脫水降顱壓4應(yīng)用血管活性藥物米力農(nóng)、多巴應(yīng)用血管活性藥物米力農(nóng)、多巴.酚丁胺酚丁胺 等等5酌情應(yīng)用丙種球蛋白酌情應(yīng)用丙種球蛋白 (IVIG)、腎、腎上腺皮質(zhì)激素上腺皮質(zhì)激素監(jiān)護(hù)：監(jiān)護(hù)：1密切注意生命體征密切注意生命體征2有創(chuàng)監(jiān)測(cè)（有條件）有創(chuàng)監(jiān)測(cè)（有條件）住院治療住院治療主要輔助檢查：主要輔助檢查： 1血常規(guī)