固體樓內(nèi)部片劑培訓(xùn)教材

1、劉炳順劉炳順第一節(jié) 概述第二節(jié) 片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第三節(jié) 片劑輔料介紹第四節(jié) 片劑的制備第五節(jié) 片劑生產(chǎn)中的問題23片劑（Tablet)系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑是目前應(yīng)用最廣泛的制劑品種4陰道片片劑緩釋片控釋片腸溶片含片口腔貼片舌下片分散片泡騰片可溶片特點性質(zhì)穩(wěn)定、攜帶與使用方便、機械化程度高、成本低、產(chǎn)量高、分劑量準(zhǔn)確56需加入輔料、經(jīng)壓縮、生物利用度偏低、嬰兒與昏迷病人不能服用1、原料藥與輔料混合應(yīng)均勻。7一、片劑生產(chǎn)貯存過程中的質(zhì)量要求：82、凡屬揮發(fā)性或?qū)鉄岵环€(wěn)定的藥物，在制片過程中應(yīng)避光、避熱，避免有效成分的損失或失效。片劑生產(chǎn)貯存過程中的質(zhì)量要求：3

2、、壓片前的物料應(yīng)控制水分，以適應(yīng)壓片工藝需要，防止在片劑貯存期間發(fā)生霉變。9片劑生產(chǎn)貯存過程中的質(zhì)量要求：104、含片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、泡騰片等根據(jù)需要可加入矯味劑、芳香劑和著色劑等附加劑。片劑生產(chǎn)貯存過程中的質(zhì)量要求：115、為增加穩(wěn)定性、掩蓋藥物不良臭味、臭味改善片劑外觀可對片劑進行包衣。片劑生產(chǎn)貯存過程中的質(zhì)量要求：6、片劑外觀應(yīng)完整光潔、色澤均勻、有適宜的硬度和耐磨性，除另有要求外，對于非包衣片應(yīng)符合脆碎度要求，防止包裝運輸過程中發(fā)生磨損或破損。12片劑生產(chǎn)貯存過程中的質(zhì)量要求：7、片劑的溶出度、釋放度、含量均勻度、微生物限度應(yīng)符合要求。必要時包衣片應(yīng)檢查殘留溶劑。8、除另有

3、規(guī)定外，片劑應(yīng)密封貯存。13片劑需要做微生物限度檢查嗎？需要？不需要？片劑需要符合微生物限度標(biāo)準(zhǔn)要求嗎？需要？哪些必須做微生物限度檢查？口腔貼片、陰道片（陰道泡騰片）、外用可溶片等局部用片應(yīng)檢查微生物限度。14我們公司對微生物限度的檢查要求：中藥片劑必須每批做微生物檢查，西藥每十批做一次同時每月生產(chǎn)的第一批次要做微生物限度檢查，以及其它特殊情況，偏差等。15細菌數(shù)應(yīng)不得過1000個/g應(yīng)不得過200個/g霉菌和酵母菌數(shù)應(yīng)不得過100個/g應(yīng)不得過20個/g每1g應(yīng)不得檢出大腸埃希菌；活螨應(yīng)不得檢出同法定標(biāo)準(zhǔn)16微生物限度檢查對象檢查頻次檢查時間檢查依據(jù)進廠的原輔料、內(nèi)包裝材料每批請驗單時間按照

4、各品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項下規(guī)定執(zhí)行驗證批次新產(chǎn)品西藥顆粒劑、膠囊劑、口服片劑第1批/每10批每月生產(chǎn)批次達10批（包括10批）以上1.根據(jù)中國藥典二部制劑通則項下，不作為必檢項目的劑型；2.一個留樣考察周期完畢，生產(chǎn)批次達20批以上，經(jīng)評價，微生物限度檢查無異常的品種。第1批/每月每月批次低于10批的中國藥典制劑通則項下規(guī)定必檢的劑型每批請驗單時間按照各品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項下規(guī)定。其它每批請驗單時間1.出現(xiàn)偏差的批次；2.返工批次；3.水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、設(shè)備等監(jiān)測過程中出現(xiàn)異常的；4.水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、廠房設(shè)施、設(shè)備等發(fā)生重大變更的。脆碎度檢查目的是：檢查非包衣片的脆碎情況及其它物理強度。硬度包含于脆碎度。

5、硬度只是在生產(chǎn)控制過程中一個輔助的手段，而不是強制性的標(biāo)準(zhǔn)。硬度好的片子,脆碎度不一定合格。17稀釋劑與吸收劑潤濕劑與粘合劑崩解劑潤滑劑其它輔料18稀釋劑：增加片劑重量與稀釋劑：增加片劑重量與體積，利于成型和分劑量。體積，利于成型和分劑量。淀粉、糊精、糖粉、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素甘露醇、微晶纖維素吸收劑：吸收物料中液體吸收劑：吸收物料中液體成分。成分。硫酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、干燥氫氧化鋁干燥氫氧化鋁合稱填充劑合稱填充劑潤濕劑：本身無粘性，但可潤潤濕劑：本身無粘性，但可潤濕壓片用物料并誘發(fā)物料本身濕壓片用物料并誘發(fā)物料本身的粘性，使能聚結(jié)成軟材并制的粘性，使

6、能聚結(jié)成軟材并制成顆粒。成顆粒。水、乙醇水、乙醇粘合劑：據(jù)粘性的固體粉末或粘合劑：據(jù)粘性的固體粉末或溶液，使無粘性或粘性不足的溶液，使無粘性或粘性不足的物料聚結(jié)成顆?；驂嚎s成型。物料聚結(jié)成顆?；驂嚎s成型。淀粉漿、糖粉和糖漿、膠漿類、淀粉漿、糖粉和糖漿、膠漿類、纖維素類衍生物纖維素類衍生物崩解劑：能促使片劑在胃腸道崩解劑：能促使片劑在胃腸道中迅速崩解成小粒子的輔料。中迅速崩解成小粒子的輔料。崩解原理：膨脹作用、產(chǎn)氣作崩解原理：膨脹作用、產(chǎn)氣作用、毛細管作用用、毛細管作用加入方法：內(nèi)加法、外加法、加入方法：內(nèi)加法、外加法、內(nèi)外加法內(nèi)外加法淀粉及其衍生物、纖維素、泡淀粉及其衍生物、纖維素、泡騰崩解劑

7、、表面活性劑等騰崩解劑、表面活性劑等使壓片時能順利加料和出片，使壓片時能順利加料和出片，并減少粘沖及降低顆粒與顆粒、并減少粘沖及降低顆粒與顆粒、藥片與?？妆谥g摩擦力，使藥片與?？妆谥g摩擦力，使片面光滑美觀。片面光滑美觀。作用機理：液體潤滑作用、邊作用機理：液體潤滑作用、邊界潤滑作用、薄層絕緣作用界潤滑作用、薄層絕緣作用硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、氫化植物油、氫化植物油、PEG4000PEG4000或或PEG6000PEG6000、苯甲酸鈉、十二烷、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、微粉硅膠基硫酸鈉、滑石粉、微粉硅膠著色劑：改善外觀和便于識別。著色劑：改善外觀和便

8、于識別。天然色素、天然色素、合成染料主要用于合成染料主要用于包衣材料中。包衣材料中。芳香劑和甜味劑：改善味覺和芳香劑和甜味劑：改善味覺和糾正臭味糾正臭味。如桔子香精。如桔子香精1.淀粉：便宜，可壓性差。淀粉/糖粉/糊精混合使用。另作崩解劑，淀粉漿作黏合劑。2.糖粉：粘和力強，吸濕性強，片劑硬度大，口含片和可溶性片劑中多用（矯味作用）。3.糊精：淀粉部分水解得到的產(chǎn)物。黏附力強，硬度大，吸附性強。4.乳糖：優(yōu)良的片劑填充劑。用噴霧干燥法制得的乳糖粒子接近球型，流動性和可壓性好，可供粉末直接壓片。5.可壓性淀粉：又稱預(yù)膠化淀粉。流動性、可壓性、潤滑性好，可用于粉末直接壓片。6.微晶纖維素（MCC）

9、：流動性、可壓性好，結(jié)合力強，對藥物有較大的容納量，可用于粉末直接壓片。用量達20時崩解較好。7.無機鹽類：硫酸鈣（含兩個分子的結(jié)晶水）；磷酸氫鈣；藥用碳酸鈣等。對四環(huán)素的吸收有影響。8.甘露醇：流動性差，價格貴。用于咀嚼片的填充劑。191. 水：不易混合均勻，制成的顆粒硬度不一致，片劑易出現(xiàn)麻點、不易崩解。2.乙醇：30-70%，迅速攪拌、立即制粒、以減少揮發(fā)。3.淀粉漿：常用。8%-15%.沖漿法、煮漿法。淀粉糊化后有粘性。4.羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）：1%-2%.粘性強。5.羥丙基纖維素（HPC）：濕法制粒粘合劑和粉末直接壓片的粘合劑。6.甲基纖維素（MC）和乙基纖維素（EC）：M

10、C溶于水。EC不溶于水，緩控釋制劑用得多。7.羥丙基甲基纖維素（HPMC）：水溶液。常用濃度2%-5%.8.其它：10%-20%明膠溶液，50%-70%的蔗糖溶液，3%-5%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）水溶液或醇溶液。201.干淀粉：先干燥，含水量內(nèi)外加法內(nèi)加法。溶出速率：內(nèi)外加法內(nèi)加法外加法。22助流劑：降低顆粒之間摩擦力，改善粉末流動性?？桂悍乐乖o料粘于沖頭表面。潤滑劑：降低藥片與沖模孔壁間的摩擦力。1.硬脂酸鎂：用量0.1%-1%.為疏水性物質(zhì)，用量過大片劑不易崩解或溶出，不宜用于乙酰水楊酸、某些抗生素及多數(shù)有機堿鹽類的片劑。2.微粉硅膠：助流劑（可用于粉末直接壓片），用量0.1%-

11、0.3%.3.滑石粉：其潤滑作用較差，抗粘和助流作用較好，用量0.1%-3%.4.氫化植物油：溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中噴于顆粒上。5.聚乙二醇（PEG）4000或6000：水溶性潤滑劑。2324制法分類制法分類制粒壓片制粒壓片直接壓片直接壓片濕法制粒壓片濕法制粒壓片干法制粒壓片干法制粒壓片空白顆粒壓片空白顆粒壓片粉末直接壓片粉末直接壓片結(jié)晶直接壓片結(jié)晶直接壓片25藥藥物物對濕、熱穩(wěn)定的對濕、熱穩(wěn)定的濕法制粒壓片濕法制粒壓片對水、熱不穩(wěn)定，有吸濕性對水、熱不穩(wěn)定，有吸濕性或采用直接壓片法流動性差的或采用直接壓片法流動性差的干法制粒壓片干法制粒壓片 對濕、熱不穩(wěn)定對濕、熱不穩(wěn)定且劑量?。ㄇ覄┝啃。?/p>

12、25mg25mg）空白顆粒壓片空白顆粒壓片粉末直接壓片粉末直接壓片結(jié)晶性或顆粒性藥物結(jié)晶性或顆粒性藥物 流動性、可壓性好流動性、可壓性好結(jié)晶直接壓片結(jié)晶直接壓片 制法分類原則制法分類原則26原料稀釋劑吸收劑 顆粒粉碎過篩混合潤濕劑、粘合劑、崩解劑制粒干燥整粒潤滑劑、崩解劑、揮發(fā)性成分混合壓片(包衣)混合目的：減小粒徑，增加表面積。意義：提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度；提高制劑質(zhì)量，如混懸液的分散性與穩(wěn)定性、提高軟膏劑的藥效和流變性等；有利于制劑中各成分的混合均勻，因混合度與各成分的粒子徑有關(guān)；有助于從天然藥材中提取有效成分等。27目的與意義 目的:為了獲得有較均勻粒度的物料。這對藥品質(zhì)量以

13、及制劑生產(chǎn)的順利進行都有重要的意義。如顆粒劑、散劑等粉末制劑都有藥典規(guī)定的粒度要求；在混合、制粒、壓片等單元操作中篩分對混合度、粒子的流動性、充填性、片重差異、片劑的硬度、裂片等具有明顯的影響。28目的與意義 混合的結(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。理想的混合操作是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。 混合機理 a 對流混合; b 剪切混合; c 擴散混合影響混合的因素 a 物料的粉體性質(zhì) b 設(shè)備類型的影響 c 操作條件的影響29混合設(shè)備 A 容器旋轉(zhuǎn)型 a、水平圓筒型混合機; b、V型混合機; c、雙錐形混合機; d、三維運動混合機e、攪拌槽型混合機; f、錐形垂直螺旋混合機; 30擠壓制粒

14、a 制備軟材 將原輔料混合均勻后，制得干濕程度恰好的軟材；軟材是濕法制粒是否成功的關(guān)鍵。軟材干濕程度的判斷：緊握成團不粘手，手指輕壓能裂開。b 制備濕顆粒 軟材擠壓過篩制得31高速攪拌制粒 將藥物粉末、輔料和粘合劑加入一個容器內(nèi)，靠高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器的作用迅速完成混合并制成顆粒的32流化制粒（流化噴霧制粒） 是藥物粉末在自下而上的氣流的作用下保持懸浮的流化狀態(tài)，粘合劑液體向流化層噴入使粉末聚結(jié)成顆粒的方法。在一臺設(shè)備內(nèi)可完成混合、制粒、干燥過程，又稱一步制粒。33噴霧制粒 由液體直接得到粉狀固體顆粒；適合于熱敏性物料的處理；粒度范圍約在30至數(shù)百微米，堆密度約在200600kg/m3的中空球狀粒

15、子較多，具有良好的溶解性，分散性和流動性。缺點是設(shè)備高大、氣化大量液體，因此設(shè)備費用高、能量消耗大、操作費用高；粘性較大料液易粘壁而使用受到限制，需用特殊噴霧干燥設(shè)備。34干燥 利用熱能使物料中的濕分（水分或其它溶劑）汽化，并利用氣流或真空帶走汽化了的濕分，從而獲得干燥產(chǎn)品的操作。目的與意義 使物料便于加工、運輸、貯藏和使用，保證藥品的質(zhì)量和提高藥物的穩(wěn)定性。并不是干燥后水分含量低越好，應(yīng)根據(jù)情況適當(dāng)控制水分含量 35提高干燥速率的方法 A 提高空氣溫度或降低空氣中濕度（或水蒸氣分壓p）,以提高傳熱和傳質(zhì)的推動力；B 改善物料與空氣的接觸情況，提高空氣的流速濕物料表面氣膜變薄，減少傳熱和傳質(zhì)的

16、阻力;C 改善物料的分散程度，以促進內(nèi)部水分向表面擴散。36干燥設(shè)備 a 沸騰干燥；b 流化床干燥；c 噴霧干燥器；d 紅外干燥器；e 微波干燥器。37片劑品種片劑品種水分范圍水分范圍膠囊品種膠囊品種水分范圍水分范圍鋒銳0.5-1.0%格列1.8-2.8%氟康唑片2.0-3.0%厄多司坦片1.0-1.3%甲鈷銨片2.2-3.0%美洛昔康片2.2-3.3%西替利嗪片3.3-4.0%4/1/202238過篩得分布均勻的顆粒。可用搖擺式顆粒機進行，應(yīng)采用質(zhì)硬的金屬篩網(wǎng)，主要目的將結(jié)塊的顆粒打碎。39終混有三個目的：1、將一次所制得的顆粒進行混合2、在終混時加入壓片時所需要的輔料3、改善素片質(zhì)量所需要

17、的輔料。40計算片重每片重=（每片主藥含量（標(biāo)示量）/測得顆粒中主藥含量（%）41影響片劑成型的因素 壓力的影響 機器速度的影響水分的影響 一般控制在2-3%左右顆粒均勻性的影響人員責(zé)任心的影響42目的與意義掩蓋片劑的不良臭味 防潮、避光、隔絕空氣以增加藥物的穩(wěn)定性 控制藥物在胃腸道的一定部位釋放或緩緩釋放。在胃液中因酸性或胃酶破壞、對胃有刺激可引起嘔吐的藥物可以包腸溶性薄膜衣可將兩種有配伍變化的藥物成分分別置于片心和衣層，以免發(fā)生變化； 改善片劑的外觀和便于識別等 434445進風(fēng)控制混合霧化1 壓片過程可能出現(xiàn)的壓片過程可能出現(xiàn)的問題和問題和解決方法解決方法2 包衣過程可能出現(xiàn)的包衣過程可

18、能出現(xiàn)的問題和問題和解決方法解決方法46松片片劑硬度不夠，調(diào)整壓力和轉(zhuǎn)速；增加粘合劑裂片粘合劑選擇不當(dāng)、細粉過多、壓力過大等47粘沖含水量過多、潤滑劑使用不當(dāng)、沖頭表面粗糙和工作場所濕度過高崩解遲緩崩解劑用量不當(dāng)、潤滑劑用量過多、粘合劑粘性太強、壓力過大等48片重差異過大顆粒大小不勻、下沖升降不靈活等變色或色斑顆粒過硬、混料不勻等49麻點潤滑劑和粘合劑用量不當(dāng)、顆粒引濕受潮、顆粒大小不勻、粗粒或細粉量多、沖頭表面粗糙等迭片出片調(diào)節(jié)器調(diào)節(jié)不當(dāng)、上沖粘片等504/1/202251可能的原因解決方案包衣量不足增加包衣量包衣過程中片芯混合不均勻提高包衣鍋的轉(zhuǎn)速或改善包衣機的混合效率包衣材料的遮蓋力不佳 選用遮蓋力強的配方，或者用遮蓋力強的白色包衣材料進行預(yù)包衣（對于有顏色的片芯，尤其是中藥片芯）噴槍的霧化覆蓋不好確保噴槍處于正確的位置，并調(diào)整噴槍的霧化效果及噴射范圍包衣鍋轉(zhuǎn)速較低提高包衣鍋的轉(zhuǎn)速可能的原因解決方案包衣膜的附著力不佳選用附著力強的包衣材料與包衣片芯的表面特征有關(guān)（如疏水性基質(zhì))改進片芯的配方，如增加親水成分不