波動性高血糖的發(fā)現(xiàn)與應對

1、波動性高血糖的發(fā)現(xiàn)與應對波動性高血糖的發(fā)現(xiàn)與應對檢測波動性高血糖的重要性檢測波動性高血糖的重要性什么是波動性高血糖什么是波動性高血糖發(fā)現(xiàn)血糖波動的方法發(fā)現(xiàn)血糖波動的方法減輕或減少血糖波動的可能方法減輕或減少血糖波動的可能方法內(nèi)容提要內(nèi)容提要糖尿病治療的目地糖尿病治療的目地 降低死亡率降低死亡率大血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥防治急性并發(fā)癥防治急性并發(fā)癥消除高血糖癥狀消除高血糖癥狀約約2/3的糖尿病患者死于心血管疾病的糖尿病患者死于心血管疾病n冠心病、中風、周圍血管病變冠心病、中風、周圍血管病變CHD, stroke, and peripheral vascular diseas

2、eOtherCauses of mortality in people with diabetesDCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117.UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853.Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405-412.嚴格血糖控制降低糖尿病并發(fā)癥的風險嚴格血糖控制降低糖尿病并發(fā)癥的風險A1cRetinopathyNephropathyNeuro

3、pathyCV diseaseType 1 DCCT19 7%63%54% 60%41%* Type 2 Kumamoto29 7%69%70% -52%*Type 2 UKPDS38 7%17-21%24-33% -16%* *Not statistically significant due to small number of events. Showed statistical significance in subsequent epidemiologic analysis4降糖藥物治療與心血管事件nDCCTnUKPDSnPROactivenSTOP-NIDDM nDREAM LDL

4、-C升高升高 20%-50%他汀他汀1,2 高血糖高血糖 39% 二甲雙胍二甲雙胍3 21% (NS)磺脲磺脲/胰島素胰島素3 低低HDL-C 高高TG25%貝特貝特3 形成血栓危險性形成血栓危險性15%-20%阿司匹林阿司匹林 高血壓高血壓25%-44%ACEI/CCB/ARB降低糖尿病患者的心血管病危險？降低糖尿病患者的心血管病危險？治療藥物治療藥物危險因素危險因素相對危險降低相對危險降低單獨控制任何一種單獨控制任何一種傳統(tǒng)危險因素傳統(tǒng)危險因素都無法使危險性降低都無法使危險性降低50 Pyrl K, Pedersen TR, Kjekshus J, et al. Diabetes Care

5、. 1997;20:614-620. 2. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al. Circulation. 1998;98:2513-2519.3. Garber AJ. Diabetes Obes Metab. 2002;4(suppl 1):S5-S12.餐后血糖波動是糖尿病患者心血餐后血糖波動是糖尿病患者心血管疾病的直接和獨立危險因素管疾病的直接和獨立危險因素Ceriello A. Diabetes, 2005;54:1-7流行病學證據(jù)流行病學證據(jù)餐后血糖波動與餐后血糖波動與CVD呈劑量依賴性呈劑量依賴性餐后血糖與餐后血糖與CVD和死亡率相關

6、的流行病學證據(jù)和死亡率相關的流行病學證據(jù)1. DECODE Study Grpup.Lancet 1999;354:617-621; 2. Shaw Jeet.al.Diabetologia 1999;42:1050-1054; 3. Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998;21:1236-1239; 4. Hanefeld M et al. Diabetologia 1996;39:1577-1583; 5. Fontbonne A, etal. : Diabetologia, 1989; 6. Pyorala K, Diabetes Care,

7、 1979.餐后高血糖是心血管并發(fā)癥的獨立高危因素餐后高血糖是心血管并發(fā)癥的獨立高危因素l1999 DECODE1, 餐后2小時血糖是心血管死亡率的獨立高危因素l1999 Pacific and Indian Ocean2, 餐后2小時血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高與死亡率無此相關性l1998 The Rancho-Bernardo Study3, 餐后2小時血糖升高可以使老年患者致命性心血管事件發(fā)生率升高2倍l1996 Diabetes Intervention Study4, 餐后血糖與心肌梗塞發(fā)病率和死亡率相關，空腹血糖無此相關性l1989 Paris Prospective St

8、udy5 在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖負荷2小時血糖水平顯著升高l1979 Helsinki Policemen Study6 30-59歲的糖尿病患者中，發(fā)生心血管并發(fā)癥危險性的升高與葡萄糖耐量1小時高血糖狀態(tài)相關 流行病學研究餐后血糖與全因和心血管死亡危險性的關系現(xiàn)有的流行病學證據(jù)表明 與空腹血糖相比，餐后高血糖對死亡率和缺血性心臟病的危險性更大對餐后血糖波動的干預對餐后血糖波動的干預-臨床試驗臨床試驗減少心血管事件減少心血管事件?干預餐后血糖波動的心血管益處干預餐后血糖波動的心血管益處n減少氧化應激n減少炎癥反應n減少黏附因子n減少LDL-C氧化n改善血管內(nèi)皮功能n

9、減少頸動脈內(nèi)膜中層厚度n減少心血管事件91% p=0.0226心肌梗死心肌梗死34% p=0.0059高血壓高血壓49% p=0.0326任一心血管事件任一心血管事件Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94. STOPNIDDM薈萃分析：阿卡波糖減少薈萃分析：阿卡波糖減少2 2型糖尿病型糖尿病 患者的心血管事件患者的心血管事件Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:1016.Risk red.(%) pAcarbose(n=1,248)Placebo(n=932)No. of patientsFa

10、vours00.5 1.0 1.5 2.0Cardiovascular death 5 638Myocardial infarction 91964Angina262521Heart failure 71045Revascularisation 6 522Peripheral vascular disorder141425Stroke/cerebrovascular event101025Any cardiovascular event7688350.440.010.390.230.680.460.530.01Cardiovascular eventAcarbosePlaceboHanefel

11、d M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 706050403020100發(fā)病危險發(fā)病危險 (%) (%)- 35%- 64%P=0.012P=0.0061餐后血糖波動導致心血管事件的分子機制-氧化應激和亞硝基化應激T2DM患者相關組織氧化應激顯著增強患者相關組織氧化應激顯著增強氧化應激標記物氧化應激標記物高于正常人的倍數(shù)高于正常人的倍數(shù)8-OH-guanine5 5倍倍ASA hydroxylation by OH1.231.23倍倍8-epi-PGF23.53.5倍倍Hydroperoxide2.42.4倍倍DNA base oxidation

12、2 2倍倍8-OH-deoxyguanine & 4-OH-nonenal proteins2 2倍倍Robertson RP.et al.Diabetes. 2004 Feb;53 Suppl 1:S119-24 2 2型糖尿病者與正常人相比型糖尿病者與正常人相比: :血液及胰腺組織中氧化應激標記物明顯升高，甚至達到血液及胰腺組織中氧化應激標記物明顯升高，甚至達到5 5倍。倍。Brownlee M. Nature,2001,414:813-820高血糖導致線粒體負荷增加高血糖導致線粒體負荷增加-氧化應激氧化應激餐后血糖升高脂質(zhì)過氧化物濃度餐后血糖升高脂質(zhì)過氧化物濃度脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物脂質(zhì)

13、過氧化產(chǎn)物 (nmol/ml)Kawano H et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 14654. 空腹空腹 1 hour 2 hours321 0 100 200 300 40043210血糖血糖 (mg/dl)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物 (nmol/ml)NGTIGTDM高血糖引致內(nèi)皮細胞功能受高血糖引致內(nèi)皮細胞功能受損損Kawano H et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 14654. NGT IGT DM血流介導的手臂血管擴張血流介導的手臂血管擴張 (%)血糖血糖 (mg/dl)86420250200150100500

14、空腹空腹 1 hour 2 hours空腹空腹 1 hour 2 hours 0 100 200 300 400血糖血糖 (mg/dl)血流介導的手臂血管擴張血流介導的手臂血管擴張(%)急性血糖波動較慢性持續(xù)性高血糖更急性血糖波動較慢性持續(xù)性高血糖更易激活氧化應激易激活氧化應激Louis MonnierJAMA.2006;295:1681-1687.氧化應激觀察指標氧化應激觀察指標Free Radic Biol Med. 2000 Feb 15;28(4):505-13. JAMA.2006;295(14):1707-8.24小時尿小時尿8-異前列腺素異前列腺素F2 ( 8-isoPGF2)分

15、泌率分泌率反映氧化應激的活化程度血糖觀察指標血糖觀察指標l血糖波動指標血糖波動指標：24小時平均血糖波動幅度（MAGE）l餐后血糖指標餐后血糖指標：餐后血糖增加值曲線下面積（AUCpp）l慢性持續(xù)性血糖指標慢性持續(xù)性血糖指標：24小時平均血糖、HbA1c，F(xiàn)PG，JAMA.2006;295:1681-1687.JAMA.2006;295:1681-1687.P0.001血糖波動與氧化應激密切相關血糖波動與氧化應激密切相關MAGE、 AUCpp與8-isoPGF2高度相關尿尿8-isoPGF2排泄速率排泄速率 （pg/mg 肌酐） 12001000800600400200002040608010

16、0120140160MAGE, mg/dlr=0.868-isoPGF2與HbA1c，F(xiàn)PG，24小時平均血糖血糖水平無明顯相關關系JAMA.2006;295:1681-1687.研究結論 氧化應激的過度活化氧化應激的過度活化（8-isoPGF2分泌率增高分泌率增高）l與急性血糖波動密切相關。與急性血糖波動密切相關。l與與HbA1c、FBS和平均血糖無相關關系和平均血糖無相關關系JAMA.2006;295(14):1707-8.間歇性高葡萄糖通過增加線粒體內(nèi)過間歇性高葡萄糖通過增加線粒體內(nèi)過氧化物的生成促進血管內(nèi)皮細胞凋亡氧化物的生成促進血管內(nèi)皮細胞凋亡Piconi L, Ouagilapo

17、L, et al. Diabetes Metab Res Rev 2006; Feb 2.H/L014High glucose (H)Low glucose (L)Time (days)20 mmol/l glucose. 5 or 20 mmol/l glucose. 5 mmol/l glucose. 人臍靜脈內(nèi)皮細胞間斷高葡萄糖培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細胞間斷高葡萄糖培養(yǎng)增加細胞凋亡增加細胞凋亡實驗設計實驗設計硝基酪氨酸（硝基酪氨酸（1414天）天）濃度(microM)0.00.10.20.30.40.50.6無PJ34有PJ34基礎研究顯示：波動性高血糖較穩(wěn)定性高 血糖更能激活氧化應激正常葡萄

18、糖持續(xù)性高葡萄糖波動性高葡萄糖Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1453-9. 間歇性高葡萄糖加重線粒體氧化應激損傷間歇性高葡萄糖加重線粒體氧化應激損傷Piconi L, Ouagilapo L, et al. Diabetes Metab Res Rev 2006; Feb 2. Epub ahead of print NT: 硝基酪氨酸硝基酪氨酸8OHdG: 8-羥基羥基-2-脫氧鳥苷脫氧鳥苷L: 正常葡萄糖 (5mM)H: 高葡萄糖 (20mM)H/L: 間歇高葡萄糖 (5/20mM)t0=0小時A = 正常葡萄糖正常葡萄糖 (5 mM

19、)B = 高葡萄糖高葡萄糖 (20mM)C = 正常和高葡萄糖交替正常和高葡萄糖交替 (5/20 mM)間歇性高葡萄糖增加間歇性高葡萄糖增加人臍靜脈內(nèi)皮細胞人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡凋亡Risso A et al. Am J Physiol Endo & Metabo 2001; 281: 924-930. 間歇性高血糖增加細胞凋亡以及改間歇性高血糖增加細胞凋亡以及改變凋亡調(diào)控基因的表達變凋亡調(diào)控基因的表達Risso A et al. Am J Physiol Endo & Metabo 2001; 281: 924-930. 研究結論研究結論高低交替間歇性高葡萄糖比持續(xù)高糖更高低交

20、替間歇性高葡萄糖比持續(xù)高糖更顯著增加氧化應激和內(nèi)皮細胞凋亡顯著增加氧化應激和內(nèi)皮細胞凋亡間歇性高葡萄糖增強人臍靜脈內(nèi)皮細胞間歇性高葡萄糖增強人臍靜脈內(nèi)皮細胞ICAM-1, VCAM-1, E-選擇素和選擇素和 IL-6 表達表達L. Piconi, L. Quagliaro, et al. J Thromb Haemost 2004; 2:14539.ICAM-1(細胞間黏附分子細胞間黏附分子-1) 、VCAM-1(血管細胞黏附血管細胞黏附分子分子-1)和炎性因子與心血管并發(fā)癥密切相關！和炎性因子與心血管并發(fā)癥密切相關！n細胞間黏附分子細胞間黏附分子-1 (ICAM-1)介導內(nèi)皮細胞粘附的主要

21、粘附分子循環(huán)中的粘附分子是內(nèi)皮損傷及動脈粥樣硬化、血栓形成等的標志物 n血管細胞黏附分子血管細胞黏附分子-1 (VCAM-1)受致炎因子刺激時表達增加，是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要因素之一nE-選擇素選擇素 (E-Selectin) 表達于內(nèi)皮細胞表面的一種黏附分子，其水平的升高與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展相關n白介素白介素-6 (IL-6) 炎性細胞因子, 與動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展密切相關 動脈粥樣硬化斑塊形成的早期表現(xiàn)：動脈粥樣硬化斑塊形成的早期表現(xiàn)：內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙 Ross. N Engl J Med 1999內(nèi)皮通透性內(nèi)皮通透性白細胞遷移白細胞遷移 內(nèi)皮粘附因子內(nèi)皮粘附因子 白細

22、胞粘附白細胞粘附間歇性高葡萄糖增加粘附分子和炎性因子表達間歇性高葡萄糖增加粘附分子和炎性因子表達 L 正常葡萄糖 (5 mM ) H 高葡萄糖 (20 mM ) HL 間歇高葡萄糖 (205 mM )RNA轉移吸印技術轉移吸印技術L. Piconi, L. Quagliaro,et al. J Thromb Haemost 2004; 2:14539.間歇性高葡萄糖使黏附分子濃度顯著增高間歇性高葡萄糖使黏附分子濃度顯著增高ICAM-1(細胞間黏附分子細胞間黏附分子-1) 及及 VCAM-1(血管細胞黏附分子血管細胞黏附分子-1)與心血管并發(fā)癥密切相關！與心血管并發(fā)癥密切相關！L. Piconi

23、, L. Quagliaro,et al. J Thromb Haemost 2004; 2:14539.NG=正常葡萄糖 (5mM), HG=高葡萄糖 (20 mM), H/LG=間歇高葡萄糖 (20/5 mM), t0= 對照組血糖波動對血管功能的影響n血糖波動增加黏附因子形成n增加內(nèi)皮細胞凋亡n減弱血管內(nèi)皮舒張功能n加快加快LDL-C的氧化的氧化n增加炎癥因子和CRPn增加氧化應激氧化氧化LDL-C致動脈粥樣硬化作用致動脈粥樣硬化作用餐后高血糖氧氧化化應應激激粘附分子表達內(nèi)皮功能失調(diào)動脈粥樣硬化早餐中餐晚餐餐后血糖波動促進動脈粥樣硬化形成的多種危險因素餐后血糖波動促進動脈粥樣硬化形成的多

24、種危險因素Ceriello A. Diabetologia. 2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高LDL氧化a a 因子活化抗氧化物減少什么是波動性高血糖？什么是波動性高血糖？l目前對于波動性高血糖尚無明確定義l描述血糖波動的詞語：Excursion：偏移、偏差、漂移，整體波動：偏移、偏差、漂移，整體波動Fluctuation：波動：波動、變動、變動 、起伏現(xiàn)象起伏現(xiàn)象Spike：峰值峰值Increment：增量、增量、增大、增值、增額增大、增值、增額 Swing：擺動、擺動、搖動、擺幅、振蕩搖動、擺幅、振蕩什么是波動性高血糖？波動性高血糖模擬模式圖正常人正常人糖尿

25、病患者糖尿病患者Glucose (mM) spike時間時間excursionincrementswing基線基線發(fā)現(xiàn)血糖波動的方法發(fā)現(xiàn)血糖波動的方法-檢測血糖變化檢測血糖變化l自我血糖監(jiān)測自我血糖監(jiān)測(SMBG，self-monitoring of blood glucose)l動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS，continuous glucose monitoring system)動態(tài)血糖監(jiān)測（動態(tài)血糖監(jiān)測（CGMS）優(yōu)勢：優(yōu)勢：不影響生活起居不易漏掉患者未察覺的高或低血糖不足：不足：昂貴無法立即顯現(xiàn)血糖值以供病人作適當?shù)奶幚硇枰蒯t(yī)院下載來解讀資料，相當不方便自我血糖監(jiān)測（自

26、我血糖監(jiān)測（SMBG）優(yōu)勢：優(yōu)勢：簡單易行簡單易行可隨時有效地監(jiān)測血糖波動可隨時有效地監(jiān)測血糖波動更經(jīng)濟更經(jīng)濟帶來更多收益帶來更多收益SMBG有助于有助于降低降低HbA1cJesus N. Sarol Jr. Curruent Medical Research and Opinion.2005;21:173-183Fixed effects model = 0.45% (95% CI: 0.28,0.61)Random effects model = 0.45% (95% CI: 0.26, 0.65) J Clin Endocrinol Metab 90: 33873391, 2005比較比

27、較SMBG與CGMS在評估在評估1型糖型糖尿病患者血糖控制的作用尿病患者血糖控制的作用八點血糖平均值與八點血糖平均值與A1c的相關性的相關性r=0.40，P0.001slope 1.3 mmol/L per 1.0% change in A1cCGMS血糖平均值與血糖平均值與A1c的相關性的相關性r=0.39，P0.001slope 1.1 mmol/L per 1.0% change in A1cCGMS與八點血糖平均值的相關與八點血糖平均值的相關性性r=0.79，P0.001研究結論研究結論 1型糖尿病患者用SMBG進行8點監(jiān)測，結果與CGMS相似 Both CGMS and eight-

28、point testing provide similar results with respect to overall mean blood glucose values that correlate well to A1c levels。J Clin Endocrinol Metab 90: 33873391, 2005Self-monitoring of blood glucose in type 2 diabetes and long-term outcome: an epidemiological cohort studyROSSO Study （2006年）Diabetologi

29、a. 2006，49：271-278 SMBG對糖尿病長期預后的影響對糖尿病長期預后的影響試驗設計：研究目的研究目的1.獲得SMBG的流行病學數(shù)據(jù)2.研究SMBG和糖尿病相關疾病的發(fā)病率和致死率的關系研究方法：研究方法：The study was a retrospective, comparative, epidemiological cohort study with a parallel-group design and with statistical balancing of the baseline differences between the two cohorts觀察時間：觀

30、察時間：6.5年樣本數(shù)量：樣本數(shù)量：3268人Without SMBG ( n=1,789)With SMBG (n=1,479)入選標準：入選標準：2型糖尿病患者all patientsp0.001SMBGnon-SMBGSMBG對非致死性終點的影響對非致死性終點的影響all patientsp0.001SMBGnon-SMBGSMBG對致死性終點的影響對致死性終點的影響結結 論論nSMBG與降低與降低2型糖尿病致殘率和死亡率相型糖尿病致殘率和死亡率相關（包括非胰島素治療的患者亞組）關（包括非胰島素治療的患者亞組）nSMBG有助于改善生活方式和提高治療療效有助于改善生活方式和提高治療療效自我

31、血糖監(jiān)測自我血糖監(jiān)測(SMBG) 的應用的應用 2006年年 ADAn自我血糖監(jiān)測應成為有效治療方案的組成部分自我血糖監(jiān)測應成為有效治療方案的組成部分n評估療效評估療效n發(fā)現(xiàn)低血糖發(fā)現(xiàn)低血糖n強調(diào)對胰島素治療患者的重要性強調(diào)對胰島素治療患者的重要性（1型、妊娠糖尿病，每天型、妊娠糖尿病，每天3次以上）次以上）n注意對患者技術的指導注意對患者技術的指導自我血糖監(jiān)測自我血糖監(jiān)測(SMBG) 的應用的應用 2005年年 IDF（2型糖尿?。┬吞悄虿。﹏新診斷的患者新診斷的患者n使用胰島素治療的患者使用胰島素治療的患者（低血糖，療效評估）（低血糖，療效評估）n使用口服藥物治療的患者使用口服藥物治療的患者（低血糖，療效評估）（低血糖，療效評估）n監(jiān)測生活方式的效果監(jiān)測生活方式的效果n伴發(fā)其它疾病時伴發(fā)其它疾病時自我血糖監(jiān)測的頻率和時間點？自我血糖監(jiān)測的頻率和時間點？廣州中山大學附屬第二醫(yī)院廣州中山大學附屬第二醫(yī)院李李 焱焱空腹血糖正常的糖尿病患者空腹血糖正常的糖