sirt1與肝臟疾病綜述PPT

1、SIRT1SIRT1與肝臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展與肝臟疾病關(guān)系的研究進(jìn)展 馬斌馬斌 李天石李天石指導(dǎo)老師：楊曉明楊曉明內(nèi) 容 提 要概 述SIRT1與肝臟疾病SIRT1激動(dòng)劑的應(yīng)用小結(jié) 與 展 望SIRT1的生理作用SIRT1 （silent information regulator 1, SIRT1) ，是一種組蛋白脫乙酰酶，它能感受細(xì)胞中的能量水平，具有延緩細(xì)胞衰老、幫助細(xì)胞抵御外界應(yīng)激和改善代謝的功能。概述概述 SIRT1生理作用生理作用 調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控細(xì)胞周期 抑制炎癥抑制炎癥調(diào)節(jié)糖脂代謝調(diào)節(jié)糖脂代謝神經(jīng)元增殖分化神經(jīng)元增殖分化抑制細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞凋亡SIRT1與非酒精性脂肪肝Moyn

2、ihan等通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)成功地制等通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)成功地制造了造了SIRT1在胰島在胰島細(xì)胞專一性高表達(dá)細(xì)胞專一性高表達(dá)的小鼠模型的小鼠模型。Bordone7等等發(fā)現(xiàn)單純發(fā)現(xiàn)單純Sirt1基因剔除小鼠基因剔除小鼠表現(xiàn)出胰島素表現(xiàn)出胰島素分泌障礙分泌障礙, 林超林超8等研究也等研究也發(fā)現(xiàn)大鼠能量攝發(fā)現(xiàn)大鼠能量攝入限制后胰島細(xì)入限制后胰島細(xì)胞胞SIRT1表達(dá)量表達(dá)量上調(diào)上調(diào)SIRT1在胰島細(xì)胞中的高表達(dá)會(huì)改善胰島素分在胰島細(xì)胞中的高表達(dá)會(huì)改善胰島素分泌，增強(qiáng)組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性泌，增強(qiáng)組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性機(jī)制 1.SIRT1與胰島素分泌SIRT1+PGC-1 +肝細(xì)胞核因子肝細(xì)胞核因子4 （

3、HNF4 ） 蛋白復(fù)合物蛋白復(fù)合物NADSIRT1將乙酰將乙?；疨GC-1去乙去乙?；；せ罴せ頗NF4調(diào)控糖異生調(diào)控糖異生相關(guān)基因的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄2.SIRT1與肝糖代謝 SIRT1定位于細(xì)胞核內(nèi)，除組蛋白外，定位于細(xì)胞核內(nèi)，除組蛋白外，還有許多轉(zhuǎn)錄因子作為底物，如還有許多轉(zhuǎn)錄因子作為底物，如腫瘤腫瘤抑制基因抑制基因（p53），），叉頭轉(zhuǎn)錄因子叉頭轉(zhuǎn)錄因子（FOXO），），過氧化物酶增殖物激活過氧化物酶增殖物激活受體受體PPAR輔助激活因子輔助激活因子1（PGC-1）等。早年研究證實(shí)）等。早年研究證實(shí),PGC-1可通可通過調(diào)控葡萄糖過調(diào)控葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸酶、PEPCK,果果糖

4、糖-1,6-雙磷酸酶的水平增加肝糖輸出雙磷酸酶的水平增加肝糖輸出。Hou等通過體等通過體內(nèi)外研究也證內(nèi)外研究也證實(shí)實(shí)SIRT1的表達(dá)的表達(dá)增高可以減少增高可以減少肝臟內(nèi)脂肪的肝臟內(nèi)脂肪的沉積沉積有研究表明：通過干擾等手段有研究表明：通過干擾等手段,抑抑制改善脂肝細(xì)胞制改善脂肝細(xì)胞SIRT1和和AMPK的表的表達(dá)達(dá),降低脂肪變性降低脂肪變性 。（4）SIRT1抑制炎癥反應(yīng)抑制炎癥反應(yīng) 非酒精性脂肪肝是長期高脂肪飲食誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生產(chǎn)生的肝損傷。 多個(gè)研究證實(shí)多個(gè)研究證實(shí), SIRT1從不同水平從不同水平 抑抑 制制NF-B（炎癥因子）的活性（炎癥因子）的活性,進(jìn)進(jìn)而減而減 輕了細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。輕了

5、細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。Yeung等研究發(fā)現(xiàn),NF-B的活性受到SIRT1的調(diào)節(jié), SIRT1可將NF-B的P65亞基第310位的賴氨酸去乙?；种芅F-B,從而減輕其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)促進(jìn) SIRT1通過改變E2F1、FOXO1、FOXO3、P53與GATA5的功能抑制了細(xì)胞的凋亡。 SIRT1通過修飾E2F1、P53、FOXO1/3/4、Rb和P16抑制細(xì)胞衰老與分化。 SIRT1通過促進(jìn)腫瘤血管發(fā)生促進(jìn)腫瘤生長. SIRT1去乙酰化FOXO1, 抑制了細(xì)胞衰老, 進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖與血管發(fā)生。 在前列腺癌細(xì)胞系中,SIRT1可通過脫乙酰化作用于組蛋白和雄激素受體 ，從而抑制抑制腫瘤細(xì)胞的生長。 在

6、結(jié)腸腺瘤息肉突變轉(zhuǎn)基因小鼠中,過表達(dá)SIRT1可通過其脫乙?；饔檬菇Y(jié)腸癌的發(fā)生率明顯降低，過表達(dá)SIRT1也能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖。 抑制SIRT1在腫瘤形成與發(fā)展中的雙在腫瘤形成與發(fā)展中的雙重作用重作用 Chen等發(fā)現(xiàn)，等發(fā)現(xiàn)，SIRT1在肝癌中過表達(dá)提示在肝癌中過表達(dá)提示患者較差的預(yù)后并且患者較差的預(yù)后并且SIRT1表達(dá)水平與肝癌表達(dá)水平與肝癌化療耐藥呈正相關(guān)?；熌退幊收嚓P(guān)。 Liang等發(fā)現(xiàn)，在等發(fā)現(xiàn)，在SIRT1敲除后，在順鉑耐敲除后，在順鉑耐藥的肝癌細(xì)胞株中，腫瘤細(xì)胞的藥物敏感藥的肝癌細(xì)胞株中，腫瘤細(xì)胞的藥物敏感度可提高近度可提高近20倍，倍，SIRT1與肝癌 有研究利用攜帶s

7、hRNA的慢病毒下調(diào)肝癌細(xì)胞SIRT1的表達(dá)，通過增殖實(shí)驗(yàn)、transwell實(shí)驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)方法來檢測(cè)相關(guān)功能的變化，結(jié)果表明，與對(duì)照細(xì)胞相比，肝癌細(xì)胞的增殖受到抑制；遷移能力明顯減弱。 SIRT1作為抑癌基因作為抑癌基因 Herranz等研究發(fā)現(xiàn)，在代謝相關(guān)肝癌小鼠模型中，可通過上調(diào)SIRT1的表達(dá)，明顯降低肝癌的發(fā)生率，且SIRT1水平上調(diào)后，肝臟的高脂損傷也明顯降低。 Wang等人應(yīng)用大規(guī)模組織芯片的研究證明SIRT1的含量在HCC中明顯降低，提示可能具有抑癌作用。SIRT1與肝癌白藜蘆醇白藜蘆醇白藜蘆醇白藜蘆醇是多酚類化合物，主要來源于葡萄（紅葡萄酒）、虎杖、花生、桑椹等植物。白藜蘆醇是一種生物性很強(qiáng)的天然多酚類物質(zhì)，又稱為芪三酚，是腫瘤的化學(xué)預(yù)防劑，也是對(duì)降低血小板聚集，預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病的化學(xué)預(yù)防劑。白藜蘆醇的作用白藜蘆醇的作用 Lagouge 等通過給予大鼠SIRT1的激動(dòng)劑白藜蘆醇，可使大鼠避免由飲食引起的肥胖和葡萄糖不耐受。 黑龍江佳木斯大學(xué)費(fèi)洪新等發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能夠引起肝癌細(xì)胞的阻滯，也能顯著抑制癌細(xì)胞端粒酶活性。SIRT1激動(dòng)劑激動(dòng)劑在在肝臟肝臟中的應(yīng)用中的應(yīng)用 問題與展望1.目前對(duì)SIRT1在肝臟中的作用雖有一定的了解，但