DNA甲基化與癌癥

1、甲基化與癌癥甲基化與癌癥 孫抒涵DNA甲基化與癌癥DNA甲基化及其機(jī)制DNA甲基化與癌癥的聯(lián)系 DNA甲基化與癌癥診斷治療總結(jié)PPT模板下載： 行業(yè)PPT模板： 節(jié)日PPT模板： PPT素材下載： PPT圖表下載： 優(yōu)秀PPT下載： PPT教程： Word教程： Excel教程： 資料下載： PPT課件下載： 范文下載： 試卷下載： 教案下載： DNA甲基化及其機(jī)制DNA甲基化參與調(diào)控基因表達(dá)和細(xì)胞分化的過(guò)程，在哺乳動(dòng)物的發(fā)育中有重要的作用。DNA的甲基化修飾主要發(fā)生在 CpG島，即富含CpG雙核苷酸的 3003000bp的DNA片段。DNA甲基化是通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶將甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的5位

2、來(lái)完成的。DNA甲基化與癌癥 DNA甲基化與癌癥的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，DNA甲基化改變包括高甲基化和去（低）甲基化。 對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的DNA分析表明，癌變細(xì)胞中出現(xiàn)基因突變的概率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期，與基因突變相比，DNA甲基化改變?cè)诩?xì)胞惡變過(guò)程中可能發(fā)揮了更大的作用。腫瘤細(xì)胞的特性： 現(xiàn)在認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞具有以下特征:1.逃避細(xì)胞死亡(resisting cell death)2.對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)不敏感( evading growth suppressors )3.誘導(dǎo)新血管生成(inducing angiogenesis)4.無(wú)限的復(fù)制潛能(enablingreplicative immorta

3、lity)5.組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移(activatinginvasion and metastasis)6.持續(xù)的增殖信號(hào)(sustainingproliferative signaling) 另外，近年的研究又提出了新的兩點(diǎn):能量代謝的改變(reprogramming of energymetabolism)和逃避免疫系統(tǒng)的破壞(evading immune destruction)以上幾點(diǎn)在細(xì)胞發(fā)生癌變的過(guò)程中有著重要的意義.近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，特定基因的DNA高甲基化在這些過(guò)程中均發(fā)揮重要作用.DNA高甲基化與癌癥：1.逃避細(xì)胞死亡 通常情況下，細(xì)胞在接觸抑制、輻射、凋亡信號(hào)分子等刺激時(shí)會(huì)發(fā)生凋

4、亡，但是癌細(xì)胞卻可以不受凋亡的控制，而大量分裂增殖.例如，p53基因是一個(gè)重要的抑癌基因，可以促使損傷細(xì)胞發(fā)生凋亡.50%的癌癥中存在p53基因的突變失活. p53基因編碼區(qū)的甲基化狀態(tài)容易因?yàn)槊摪被饔冒l(fā)生5mC-T的轉(zhuǎn)換.同時(shí)，INK4a/ARF基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化可以使表達(dá)下降，導(dǎo)致原來(lái)受抑制的MDM2表達(dá)上升，MDM2進(jìn)而結(jié)合p53并使后者發(fā)生蛋白質(zhì)水平的降解，使細(xì)胞逃避p53引起的凋亡圈.DNA高甲基化與癌癥：2.對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)不敏感細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控存在多種機(jī)制。在丙肝病毒感染的肝細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了丙肝病毒的核心蛋白(core protein)可引起p16基因啟動(dòng)子的甲

5、基化，p16表達(dá)水平下降從而促進(jìn)了細(xì)胞的分裂，在丙肝誘導(dǎo)的肝癌中起著重要的作用DNA高甲基化與癌癥：3.誘導(dǎo)新血管生成新血管的生成是癌癥發(fā)生中重要的步驟.新血管生成首先需要金屬蛋白酶分解細(xì)胞外基質(zhì)，再通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子來(lái)誘導(dǎo)血管生成。組織金屬蛋白酶抑制劑可以抑制金屬蛋白酶的活性，同時(shí)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合阻止血管生成。腫瘤細(xì)胞中組織金屬蛋白酶抑制劑的下調(diào)有一部分原因是由于啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化引起的.血小管反應(yīng)蛋白（TSP1）是另一個(gè)抑制血管生成的蛋白，TSP1基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化引起基因表達(dá)抑制，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生過(guò)程中細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)和血管生成.DNA高甲基化與癌癥：4.無(wú)限的復(fù)制潛能癌細(xì)胞無(wú)限

6、的復(fù)制潛能主要與端粒酶活性的升高有關(guān)。端粒酶可以利用RNA逆轉(zhuǎn)錄DNA，解決DNA復(fù)制時(shí)末端缺失的問(wèn)題。正常情況下端粒酶只有在受精卵和十細(xì)胞中才有活性，而腫瘤細(xì)胞大多具有高活性的端粒酶。端粒酶的重要組成部分是人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶。它的活性與端粒酶活性高度相關(guān). 引起人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶激活的啟動(dòng)子甲基化有位置特異性，即與啟動(dòng)子特定部位的甲基化及相關(guān)區(qū)域整體的非甲基化相關(guān)。DNA高甲基化與癌癥：5.組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是細(xì)胞惡變的重要特征，近年來(lái)這力一面的研究進(jìn)展迅速.細(xì)胞骨架的異常調(diào)節(jié)與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。DFNAS是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的乳腺癌相關(guān)基因.DFNAS可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而DFNA基因啟動(dòng)子甲

7、基化后的表達(dá)抑制導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移幾率增大DNA高甲基化與癌癥：6.持續(xù)的增殖信號(hào)大部分的癌細(xì)胞不需要外界的生長(zhǎng)刺激因子的作用就可以完成增殖，原因是細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生了變化，導(dǎo)致促增殖因子作用的增強(qiáng)。在結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞中SFRPs的啟動(dòng)子區(qū)域的高甲基化使其表達(dá)抑制，引起了Wnt通路的過(guò)度激活而刺激細(xì)胞分裂，因而細(xì)胞在不需要外界生長(zhǎng)刺激因子的作用下就可以不斷增殖。DNA低甲基化與癌癥： 與癌癥發(fā)生過(guò)程中DNA的甲基化不同，DNA的低甲基化既包括特定基因(主要是原癌基因)的低甲基化，還包括基因組范圍內(nèi)以非編碼重復(fù)序列為主的DNA整體水平的低甲基化.DNA低甲基化與癌癥：1.特定基因的

8、甲基化水平降低CT ( cancer/testis antigen genes)抗原屬于MACE ( melanoma and germ cell expressed)基因家族，正常情況下只在生殖細(xì)胞表達(dá)。CT抗原在多種腫瘤組織中高表達(dá)，如肺癌，胰腺癌，胃癌等。CT激活與它的啟動(dòng)子區(qū)域的去甲基化相關(guān)。近年來(lái)，白血病基因，乳腺癌基因，結(jié)腸直腸癌，腎細(xì)胞癌基因肝癌基因中都發(fā)現(xiàn)了由啟動(dòng)子低甲基化所引起的腫瘤相關(guān)基因的過(guò)表達(dá).DNA低甲基化與癌癥：2.基因組范圍整體DNA甲基化的降低基因組范圍DNA甲基化的程度可以通過(guò)甲基化敏感的DNA酶來(lái)檢測(cè)。在多種癌癥當(dāng)中都發(fā)現(xiàn)了基因組范圍整體水平的DNA甲基化降

9、低，包括許多重復(fù)序列甲基化水平的下降。正常組織細(xì)胞的甲基胞嘧啶含量約4%，而癌細(xì)胞則為大約2%一3%。DNA甲基化水平的降低可以出現(xiàn)在腫瘤發(fā)生早期階段。腫瘤細(xì)胞在基因缺乏區(qū)域(gene-poor areas)的DNA甲基化水平明顯下降，而基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化差異則相對(duì)較小，提示這些非編碼區(qū)域的甲基化水平降低可能與腫瘤發(fā)生有更密切的關(guān)系.DNA甲基化與癌癥診斷表觀(guān)遺傳學(xué)的改變是細(xì)胞癌變的重要特征之一，因此，細(xì)胞DNA甲基化的變化可以作為癌癥早期診斷的重要依據(jù)。甲基化生物標(biāo)記的不斷發(fā)現(xiàn)使這一技術(shù)在臨床的應(yīng)用成為可能。 甲基化特異的PCR技術(shù)(methylation-specific PCR MS

10、P)的出現(xiàn)，使得細(xì)胞DNA甲基化水平的檢測(cè)變得十分方便。DNA甲基化檢測(cè)穩(wěn)定性好，有組織特異性，易于檢測(cè)且其異常程度常與癌癥的進(jìn)展相關(guān).因此，相對(duì)于傳統(tǒng)的基因突變檢測(cè)有很大的優(yōu)勢(shì)。在許多癌癥中都己經(jīng)發(fā)現(xiàn)了癌癥相關(guān)基因甲基化水平的改變，如外周血細(xì)胞的DNA低甲基化與膀胱癌的發(fā)生密切相關(guān)，隨著全基因組甲基化圖譜的繪制，相信會(huì)有更多的甲基化生物標(biāo)記投入到臨床癌癥的診斷中。DNA甲基化與癌癥治療與基因的突變不同，表觀(guān)遺傳學(xué)的改變大都是可逆的，因此，利用藥物來(lái)改變細(xì)胞的表觀(guān)遺傳學(xué)狀態(tài)可能是治療癌癥的一條新途徑。目前的甲基化酶抑制劑主要有zebularine和 5-ADC 。 5-ADC在試驗(yàn)中顯示了對(duì)骨髓增生癥、白血病和實(shí)體腫瘤都有明顯的療效。Zebularine在小鼠的腸癌模型中能夠明顯減少息肉的數(shù)量。其它的甲基化抑制劑如RG-108，EGCG等在實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出了對(duì)腫瘤的抑制作用。DNA甲基化抑制劑的研究才剛剛起步，但己表現(xiàn)出巨大的潛力，可以預(yù)想在將來(lái)會(huì)成為癌癥治療的一個(gè)重要方面?？偨Y(jié) 越來(lái)越多的研究表明，DNA的甲基化異常和癌癥的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系.無(wú)論是異