補(bǔ)體臨本鐘ppt課件

1、第五章 補(bǔ)體系統(tǒng) 補(bǔ)體的概述 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活 補(bǔ)體活化的調(diào)控補(bǔ)體的生物學(xué)作用 第一章第一章 補(bǔ)體的概述補(bǔ)體的概述l 概念概念l補(bǔ)體系統(tǒng)的組成和命名補(bǔ)體系統(tǒng)的組成和命名l補(bǔ)體的生物合成補(bǔ)體的生物合成1.概念概念補(bǔ)體Complement，C: 一組存在于血清、組織液和細(xì)胞膜外表的，經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白，參與免疫防御、免疫調(diào)理等，也稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。 1898 Bordet 發(fā)現(xiàn)綿羊抗霍亂血清可以溶解 霍亂弧菌，加熱阻止其活性；參與新穎非 免疫血清可恢復(fù)其活性。 Ehrlich 在同時(shí)獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了類似景象， 將其命名為補(bǔ)體Complement1898年Bordet初次報(bào)道補(bǔ)體的溶菌效應(yīng)l補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn)過程

2、l霍亂弧菌免疫血清 細(xì)菌凝集，不溶解l (56 30)l 細(xì)菌溶解l霍亂弧菌免疫血清 細(xì)菌凝集、溶解 非免疫血清2. 補(bǔ)體系統(tǒng)的組成與命名補(bǔ)體系統(tǒng)的組成與命名l補(bǔ)體的固有成分l補(bǔ)體調(diào)理蛋白l補(bǔ)體受體CRl lC1 C1活化裂解v C3bC4bC4av C4命名命名: :iC3b滅活1參與經(jīng)典活化途徑的成份： C1(C1q、C1r、C1s)、C2、C42 MBL途徑成份： 甘露聚糖結(jié)合凝集素 (mannan-binding lectin, MBL,相當(dāng)C1q) MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶 (MBL-associated serine protease, MASP) MASP-1、MASP-2,相當(dāng)

3、C1r、C1s 補(bǔ)體系統(tǒng)的固有成分補(bǔ)體系統(tǒng)的固有成分3參與旁路活化途徑的成份： B因子C3激活劑前體 D因子C3激活劑前體轉(zhuǎn)化酶原 P因子備解素4末端成分： C3 、 C5C9補(bǔ)體調(diào)理蛋白補(bǔ)體調(diào)理蛋白以可溶性或膜結(jié)合方式存在：以可溶性或膜結(jié)合方式存在： C1抑制物抑制物 I因子因子C3b滅活因子：對(duì)滅活因子：對(duì)C3b具強(qiáng)大而迅速具強(qiáng)大而迅速 的滅活作用的滅活作用 H因子：因子：C3b滅活因子促進(jìn)因子滅活因子促進(jìn)因子 C4bp，C8bp衰變加速因子：衰變加速因子：DAF (Decay acceleration factor, ,CD55)膜輔助蛋白：膜輔助蛋白： MCP( membrane co

4、factor protein, CD46)可溶性可溶性膜外表膜外表補(bǔ)體受體補(bǔ)體受體CR 介導(dǎo)補(bǔ)體活性片段或 調(diào)理蛋白生物學(xué)效應(yīng) CR1-CR5l合成：l主要由肝臟合成l性質(zhì)補(bǔ)充：l均為糖蛋白，主要為球蛋白；lC3含量最高；l以無活性的酶前體方式存在；激活后發(fā)揚(yáng)作用；l化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，56C，30分鐘滅活；3.補(bǔ)體的生物合成及性質(zhì)補(bǔ)體的生物合成及性質(zhì)第二節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活第二節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活l特點(diǎn)l三條激活途徑: 經(jīng)典途徑l 旁路途徑l MBL途徑l三條激活途徑的比較特 點(diǎn)：l 補(bǔ)體的激活過程，相繼依次激活的連鎖反響l 活化的成分以：C3b ，C1 ，B，D 表示，l 滅活的成分那么用： i表示，

5、 i C3b 表示。l 激活過程是補(bǔ)體成分被耗費(fèi)，裂解過程，產(chǎn)生l 一大一小兩片段, 分別以b，a來表示。 裂解 C3 C3b + C3al激活可在液相或固相上進(jìn)展，其片段復(fù)合物并激活可在液相或固相上進(jìn)展，其片段復(fù)合物并非固定非固定 在細(xì)胞膜上的某一點(diǎn)，而是向前滾動(dòng)，在細(xì)胞膜上的某一點(diǎn)，而是向前滾動(dòng)，越移越大，類似滾雪球。越移越大，類似滾雪球。l系統(tǒng)中調(diào)控因子起控制激活作用，使之維持在系統(tǒng)中調(diào)控因子起控制激活作用，使之維持在適當(dāng)程度。適當(dāng)程度。經(jīng)典途徑C1途徑 由抗原抗 體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動(dòng)激活的途徑替代途徑旁路途徑、C3途徑 由病原微生物等提供接觸外表，而從C3開場(chǎng)激活的途徑MBL途徑 由

6、MBL結(jié)合至細(xì)菌啟動(dòng)激 活的途徑1.經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑激活物：抗原抗體復(fù)合物IgM，2IgG 啟動(dòng)階段 活化階段 攻膜階段參與的補(bǔ)體成分：C1-C9激活過程1啟動(dòng)階段：?jiǎn)?dòng)階段： C1活化活化C1q與與2個(gè)以上個(gè)以上Fc段結(jié)合，相繼活段結(jié)合，相繼活化化C1r和和C1s，產(chǎn)生具絲氨酸蛋白酶活，產(chǎn)生具絲氨酸蛋白酶活性的性的C1qrsC1分子構(gòu)造表示圖C1qC1qr2s2 C1r C1s 40nm 抗 原抗體 抗 原 補(bǔ) 體 活 化 的 經(jīng) 典 途 徑C1C1分子的構(gòu)造與功能分子的構(gòu)造與功能 C1C1由由 一個(gè)一個(gè)C1qC1q、兩個(gè)兩個(gè)C1r C1r 和兩個(gè)和兩個(gè)C1sC1s分子的共同組成。一分子的共

7、同組成。一個(gè)個(gè)C1qC1q分子假好像時(shí)分子假好像時(shí)與兩個(gè)以上的與兩個(gè)以上的FcFc段結(jié)段結(jié)合將呵斥其構(gòu)象的變合將呵斥其構(gòu)象的變化，繼之使化，繼之使C1rC1r和和C1sC1s活化，啟動(dòng)補(bǔ)體活化活化，啟動(dòng)補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑。的經(jīng)典途徑。 Ag + AbIgG/IgM， 2IgG CH2，IgM CH3 C1q 與補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，構(gòu)形改動(dòng) C1r裂解 C1s裂解 C1 C1的活化2活化階段活化階段 C3轉(zhuǎn)化酶構(gòu)成轉(zhuǎn)化酶構(gòu)成 C1s Mg+ 1 C4 Mg+2 C4a C4b + C2 C4b2 C4b2a (C3轉(zhuǎn)化酶 C2b 2活化階段活化階段 C5轉(zhuǎn)化酶構(gòu)轉(zhuǎn)化酶構(gòu)成成C4、C2 C4a、C2

8、bC1 C4b2aC3C3aC3轉(zhuǎn)化酶C4b2a3b C5轉(zhuǎn)化酶3攻膜階段攻膜階段C5 C5bC4b2a3bC5aC567C8、C9C56789nC6、C7膜攻擊復(fù)合物膜攻擊復(fù)合物MAC 膜攻擊復(fù)合物膜攻擊復(fù)合物 membrane attack membrane attack complex ,MACcomplex ,MAC 細(xì)胞膜外表的細(xì)胞膜外表的5b5b與與C6C6、C7C7、C8C8依次結(jié)依次結(jié)合構(gòu)成合構(gòu)成C5b678C5b678復(fù)合物。復(fù)合物。該復(fù)合物誘發(fā)該復(fù)合物誘發(fā)12121515個(gè)個(gè)C9C9在細(xì)胞膜外表共在細(xì)胞膜外表共聚，構(gòu)成膜外表的通聚，構(gòu)成膜外表的通道構(gòu)造，即道構(gòu)造，即MACM

9、AC，呵，呵斥胞膜的穿孔損傷。斥胞膜的穿孔損傷。補(bǔ)體膜攻擊單位構(gòu)造 MAC 呵斥的細(xì)胞膜損傷 C7C6C8 C5bC9多聚體C5b+C6+C7+C8+C9 = MAC小結(jié)： 1、抗原抗體特異結(jié)合活化 2、反響順序?yàn)镃1qrs-C4-C2- C3-C5-C6-C7-C8-C9 3、產(chǎn)生2個(gè)轉(zhuǎn)化酶： C3轉(zhuǎn)化酶、C5轉(zhuǎn)化酶2旁路激活途徑旁路激活途徑l激活物： l 內(nèi)毒素、酵母多糖等 凝聚的IgA，IgG4 l參與成分：C3，C5-C9，B，D，P，I l 1在生理情況下：C3bBC3bC3B C3激活劑前體C3bBbI 因子C3b滅活因子I 、H 因子C3b滅活促 進(jìn)因子滅活滅活DC3激活劑前體

10、轉(zhuǎn)化酶原2在激活物存在的情況下： 激活物C3bBC3bC3BC3bBbC3bBb3bC3C3aI 因子I、H因子D旁路途徑的旁路途徑的C3bC3b放大效應(yīng)放大效應(yīng) D起始起始C3C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶3補(bǔ)體活化替代途徑的意義在早期抗感染中，發(fā)揚(yáng)重要作用。2. MBL途徑途徑 mannose-binding lection, MBL pathwayl 激活物：病原微生物(含N氨基半乳糖或甘露糖)l 參與成分： MBL 、MASP-1、MASP-2、C4、l C2、C3 ，C5-C9 l l 激活過程：l l 病原微生物感染 甘露糖殘基 M，中性粒細(xì)胞 細(xì)胞因子TNF，IL-6等 肝細(xì)胞 MBL與C1q

11、構(gòu)造類似 MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶 MASP2 C4 C2激活C3經(jīng)典途徑旁路途徑MASP1MBL+病原體甘露糖殘基激活MASPC4C2活化的活化的MASP2C4a + C4bC2b + C2a+C4b2a膜攻擊階段膜攻擊階段急性期蛋白急性期蛋白補(bǔ)體活化的MBL途徑C3C3a + C3bB活化的活化的MASP1C3bBb三條激活途徑的比較三條激活途徑的比較 經(jīng)典途徑 旁路途徑 MBL途徑 激活物質(zhì) 抗原-抗體復(fù)合物 脂多糖、酵母多糖等， 病原體 ( IgM，2IgG ) 凝集的 IgA，IgG4 (N氨基半乳糖/甘露糖) 參與成分 C1-C9 C3，C5C9 C29、MBL, B，D，P 絲氨

12、酸蛋白酶C3轉(zhuǎn)化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C3bBb C5轉(zhuǎn)化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3b C3bnBb 作用 最晚 最早 其次 參與特異性體液 參與非特異性免疫 免疫的效應(yīng)階段 感染早期發(fā)揚(yáng)作用 第三節(jié)第三節(jié) 補(bǔ)體活化的調(diào)控補(bǔ)體活化的調(diào)控 一經(jīng)典途徑的調(diào)理C1抑制分子：結(jié)合C1r/C1s和MASP ，使之失去酶活性 C1抑制物缺陷，遺傳性血管性水腫。 抑制C3轉(zhuǎn)化酶的構(gòu)成： CR1、C4bp、DAF 抑制C3轉(zhuǎn)化酶的構(gòu)成或促進(jìn)C3轉(zhuǎn)化酶的解離 I因子(裂解C3b) H因子、MCP、CR1等對(duì)旁路途徑的正調(diào)理作用： P因子二旁路途徑的調(diào)理DAF及及MCP作用作

13、用抑制MAC的構(gòu)成： C8bp：同源限制因子homologous restriction factor，HRF CD59：膜反響性溶解抑制物MIRL-妨礙C56與C7、C8結(jié)合 分布在正常細(xì)胞，免遭補(bǔ)體溶解作用三膜攻擊復(fù)合物構(gòu)成的調(diào)理第四節(jié)第四節(jié) 補(bǔ)體的生物學(xué)意義補(bǔ)體的生物學(xué)意義補(bǔ)體的生物功能補(bǔ)體的病理生理學(xué)意義一、補(bǔ)體的生物功能一、補(bǔ)體的生物功能l細(xì)菌相應(yīng)抗體 細(xì)菌溶解溶菌 l紅細(xì)胞相應(yīng)抗體 紅細(xì)胞溶解溶血l病毒CC1.補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用2.調(diào)理作用：調(diào)理作用： 促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。 C3b，C4b，iC3b CR1、CR3、CR4 單單核細(xì)胞核細(xì)胞 細(xì)菌細(xì)菌A

14、g+ C3b- C3b R： 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞-吞噬吞噬 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞3.去除免疫復(fù)合物作用 免疫黏附免疫黏附) Ag-Ab + C- C3b -RBC，血小板，血小板 C3b受體受體- 較大聚合物較大聚合物-運(yùn)輸至肝臟去除，運(yùn)輸至肝臟去除， 易被吞噬細(xì)胞吞噬。易被吞噬細(xì)胞吞噬。 免疫黏附作用免疫黏附作用 4.炎癥介質(zhì)作用：炎癥介質(zhì)作用： 過敏毒素樣作用：過敏毒素樣作用： C3a，C5a，-肥大細(xì)胞，嗜堿性肥大細(xì)胞，嗜堿性 粒細(xì)胞受體粒細(xì)胞受體-釋放組胺等釋放組胺等-毛細(xì)血管毛細(xì)血管 通透性、內(nèi)臟平滑肌收縮通透性、內(nèi)臟平滑肌收縮 趨化作用：趨化作用： C5a - 吸附具吸附具C5a受體的受體的 吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞-游走游走- 補(bǔ)體激活部位。補(bǔ)體激活部位。二、補(bǔ)體的病理生理學(xué)意義二、補(bǔ)體的病理生理學(xué)意義l一在抗感染防御機(jī)制中作為固有免疫和順應(yīng)性免疫間的橋梁l二參與和調(diào)理順應(yīng)性免疫應(yīng)對(duì)l三補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血、纖溶和激肽系統(tǒng)的相l(xiāng) 互作用l2、參與和調(diào)理順應(yīng)性免疫應(yīng)對(duì)l啟動(dòng)l-網(wǎng)羅Ag調(diào)理作用l免疫細(xì)胞活化、增殖、分化l- C3dB活化CR2/CD19/CD81)l效應(yīng)階段 l-細(xì)胞毒、調(diào)理作用、去除免疫復(fù)合物l免疫記憶 l-記憶細(xì)胞的維持 (濾泡樹突狀細(xì)胞FDC外表CR1/CR2)第五節(jié)第五節(jié) 補(bǔ)體與疾病的關(guān)系補(bǔ)體與疾病的