腫瘤標(biāo)志物對臨床治療的指導(dǎo)價(jià)值

1、腫瘤標(biāo)志物對臨床治療的指導(dǎo)價(jià)值山東省腫瘤醫(yī)院 盛立軍 20120622 山東東營p診斷標(biāo)志物：診斷標(biāo)志物：反映個(gè)體是否處于疾病狀態(tài)或患反映個(gè)體是否處于疾病狀態(tài)或患病基因攜帶狀態(tài)。病基因攜帶狀態(tài)。p預(yù)后標(biāo)志物：預(yù)后標(biāo)志物：反映腫瘤對個(gè)體轉(zhuǎn)歸的效應(yīng)、疾反映腫瘤對個(gè)體轉(zhuǎn)歸的效應(yīng)、疾病的自然過程，與干預(yù)手段無關(guān)。病的自然過程，與干預(yù)手段無關(guān)。p預(yù)測標(biāo)志物：預(yù)測標(biāo)志物：反映藥物等干預(yù)手段對腫瘤病灶反映藥物等干預(yù)手段對腫瘤病灶及進(jìn)展的效應(yīng)。及進(jìn)展的效應(yīng)。腫瘤標(biāo)志物的分類（依作用）腫瘤標(biāo)志物的分類（依來源）p體液腫瘤標(biāo)志物p癌細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)p宿主對體內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入到體液或組織中

2、的物質(zhì)p細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物p從分子水平發(fā)現(xiàn)基因結(jié)構(gòu)或功能的改變p具有一定生物學(xué)功能的基因產(chǎn)物的非正常表達(dá)p癌基因、抑癌基因及其產(chǎn)物p存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)癌胚抗原類 酶類 激素類 糖蛋白類癌基因類細(xì)胞表面腫瘤抗原理想的腫瘤標(biāo)志物的特點(diǎn)：p敏感性高p特異性高p器官靶向性強(qiáng)p反映腫瘤的動態(tài)變化p測定方法及結(jié)果精、準(zhǔn)，簡部分常見腫瘤與其相關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物肝癌AFPCEATPSTPA-GT腸道腫瘤CEACA199CA242CA72-4TPS胃癌MG7-AgCEACA199TPS卵巢癌CA125CA153CEAAFPTPS乳腺癌CA153CA125CEATPS鼻咽癌EBV-IgAEBV-IgMTPATPSS

3、CCACEA胰腺癌CA199CA242CEATPS部分常見腫瘤與其相關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物垂體瘤性激素6項(xiàng)HCHTPS肺癌SCCANSECA125CA153CEA淋巴瘤LDHTPSCEA2-MG惡黑S100TPSTPACEA甲狀腺癌TSHT3T4CEATPS2-MG絨膜癌HCGCEACA125TPS聯(lián)合檢測的意義o 單細(xì)胞克隆時(shí)存在著亞群o 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程，遺傳基因不穩(wěn)定，易發(fā)生變異o 腫瘤存在組織多態(tài)性o 腫瘤標(biāo)志物器官特異性較差聯(lián)合檢測常用的腫瘤標(biāo)志物組合聯(lián)合檢測常用的腫瘤標(biāo)志物組合腫瘤腫瘤標(biāo)志物組合消化道腫瘤食管癌CEA，CA19-9，CA242胃癌CEA，CA19-9，CA242結(jié)直腸

4、癌CEA，CA19-9，CA242肝癌AFP，F(xiàn)erritin，CA199，CA125肺癌CEA，NSE，CA125，CA15-3，SCCA胰腺癌、膽管癌CA242，CA19-9婦科腫瘤乳腺癌CA15-3，CA125，CEA，F(xiàn)erritin子宮癌CA125，HCG，CA15-3卵巢癌CA125，HCG，AFP，CA15-3前列腺癌PSA，f-PSA腫瘤標(biāo)志物在臨床中的作用p腫瘤的篩選p腫瘤的早期診斷p腫瘤治療后的動態(tài)觀察、隨訪p腫瘤復(fù)發(fā)的檢出p療效監(jiān)測和預(yù)測 p盡管TNM分期是目前指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后的主要依據(jù)，但存在明顯不足p建立在影像學(xué)和病理學(xué)診斷基礎(chǔ)之上p難以發(fā)現(xiàn)腫瘤早期的微觀變化p不能

5、精確反應(yīng)腫瘤生物學(xué)特性p同一分期接受相同治療患者的生存?zhèn)€體差異很大，提示存在其他獨(dú)立于傳統(tǒng)TNM分期的影響預(yù)后的因素肺部腫瘤學(xué). 上海科學(xué)技術(shù)出版社 2008年9月第一版.Walgren, R. A. et al. J Clin Oncol; 23:7342-7349 2005腫瘤的個(gè)體化治療腫瘤的個(gè)體化治療診斷相同的診斷相同的所有患者所有患者無獲益無獲益有毒性有毒性有獲益有獲益有毒性有毒性有獲益有獲益無毒性無毒性無獲益無獲益無毒性無毒性臨床選擇？生物標(biāo)志物選擇？靶向治療層次器官靶向 針對某個(gè)器官，例如某種藥物只對某個(gè)器官的腫瘤有效 細(xì)胞靶向 分子靶向 針對某種類別的腫瘤細(xì)胞，藥物進(jìn)入體內(nèi)后可

6、選擇性地與這類細(xì)胞特異性地結(jié)合，從而引起細(xì)胞凋亡 針對腫瘤細(xì)胞里面的某一個(gè)蛋白家族的某部分分子，或者是指一個(gè)核苷酸的片段，或者一個(gè)基因產(chǎn)物進(jìn)行治療 p分化標(biāo)志分化標(biāo)志pERER、PRPRp增殖標(biāo)志增殖標(biāo)志pKi67Ki67、MIBIMIBI、PCNAPCNA、 CMYCCMYCp轉(zhuǎn)移潛在性標(biāo)志轉(zhuǎn)移潛在性標(biāo)志p蛋白酶蛋白酶p基因產(chǎn)物基因產(chǎn)物p黏附因子及相關(guān)基因黏附因子及相關(guān)基因 integrins CD44integrins CD44及及VEGFVEGFp癌基因及抗癌基因癌基因及抗癌基因p癌基因（癌基因（mycmyc、H-rasH-ras、erbBerbB）p抗癌基因（抗癌基因（p53p53、R

7、bRb、DCCDCC）細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物分子標(biāo)志物對臨床的指導(dǎo)價(jià)值p預(yù)后因子p預(yù)測因子p療效預(yù)測p毒性預(yù)測p耐藥預(yù)測高加索人群亞裔人群EGFR Mut+ NSCLCEGFR wild-type NSCLC10%90%30%70%Mitsudomi et al. Int J Clin Oncol 2006; Mok et al. NEJM 2009; Rosell et al. NEJM 2009EGFR突變狀態(tài)與突變狀態(tài)與NSCLC-影響臨床治療結(jié)果的人群差異影響臨床治療結(jié)果的人群差異ErlotinibGefitinib0SLCGCALGB30406OPTIMAL IPASSFirst-SIGNA

8、LWJTOG3405NEJSG002EURTAC(26 Jan 11)EURTAC(26 Jan 11)IPASSFirst-SIGNALWJTOG3405OPTIMALNEJSG002Platinum doubletchemotherapyFIELTRosell, et al. ASCO 2011; De Greve, et al. ASCO 2011; Rosell, et al. NEJM 2009Janne, et al. WCLC 2011; Zhou, et al. ASCO 2011; Mok, et al. NEJM 2009Lee, et al. WCLC 2010; Mit

9、sudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. NEJM 201010020Response rate (%)406080EGFR突變型NSCLC一線治療研究的緩解率由于各組間入組病人種群不同，由于各組間入組病人種群不同，結(jié)果不能直接比較結(jié)果不能直接比較EGFREGFR突變型突變型NSCLCNSCLC一線治療研究的一線治療研究的PFSPFSErlotinibGefitinibMedian PFS (months)SLCGCALGB30406OPTIMALIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJSG002WJTOG3405:

10、 stage IIIB/IV pts (median PFS in overall population = 9.2 vs 6.3 mos)EURTAC(26 Jan 11)EURTAC(26 Jan 11)IPASSFirst-SIGNALWJTOG3405OPTIMALNEJSG002Platinum doubletchemotherapyFIELT1614121086420Rosell et al. ASCO 2011; De Greve et al. ASCO 2011; Rosell, et al. NEJM 2009; Jnne, et al. ASCO 2010; Zhou, e

11、t al. ASCO 2011; Mok, et al. NEJM 2009; Lee, et al. WCLC 2010; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. NEJM 2010IPASS研究：Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. ev

12、ents M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progress

13、ion in the M+ group than in the M- group Mok, Wu,Thomprast et al. NEJM, 2009吉非替尼的療效隨EGFR突變的不同而有顯著差異；而EGFR突變狀態(tài)對化療的療效影響不明顯TKITKI對含對含EGFREGFR突變的突變的NSCLCNSCLC療效顯著療效顯著ASCO 2011 NSCLC治療 PCO:“為了使NSCLC患者能接受到最好的治療,EGFR突變的檢測應(yīng)該成為(治療前)的常規(guī),而TKIs應(yīng)該成為EGFR 突變患者的首選藥物。衛(wèi)生部原發(fā)性肺癌診療規(guī)范衛(wèi)生部原發(fā)性肺癌診療規(guī)范 (2011)(2011) IV期肺癌在開始治療前

14、，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長因子受體(EGFR)是否突變的檢測，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略。原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版). 外科手術(shù)標(biāo)本外科手術(shù)標(biāo)本( (石蠟切片）石蠟切片） 10um X2 切片 活檢標(biāo)本（石蠟切片）活檢標(biāo)本（石蠟切片） 10um X4 切片 穿刺標(biāo)本（新鮮組織）穿刺標(biāo)本（新鮮組織） 至少芝麻粒大小 胸腹水標(biāo)本胸腹水標(biāo)本 不少于10mL用于用于EGFREGFR突變檢測的標(biāo)本突變檢測的標(biāo)本EGFREGFR突變類型與突變類型與TKITKI治療敏感性治療敏感性組別組別突變類型突變類型所占比例所占比例對對TKI敏感性敏感性1Exon 19 deletions;

15、L858R90%敏感2T790M/deletions; T790M/L858R; G719X; L861Q; S768I7%敏感，數(shù)據(jù)有限3T790M alone; Exon 20 insertions; other mutations3%不敏感Mok et al., 2008Kim et al., 2008Hirsch et al., 2006AZ In-House Data - Unpublished54%（280/516）的患者發(fā)現(xiàn)基因異常，其中97%是相互排斥的新的分子藥物將針對每一個(gè)靶點(diǎn)！新的分子藥物將針對每一個(gè)靶點(diǎn)！Kris, ASCO2011EGFREGFR突變狀態(tài)與突變狀態(tài)與N

16、SCLCNSCLCp好的預(yù)后因子好的預(yù)后因子pTKITKI的療效預(yù)測因子的療效預(yù)測因子EGFR單克隆抗單克隆抗體與體與EGFR胞外胞外部分結(jié)合，競爭部分結(jié)合，競爭性抑制配體性抑制配體（EGF、 TGF- ）與）與EGFR的的結(jié)合，從而阻斷結(jié)合，從而阻斷下游的信號傳導(dǎo)。下游的信號傳導(dǎo)。EGFR單克隆抗體的作用機(jī)制CRYSTAL研究：k-Ras基因表達(dá)可評估人群587 例患者進(jìn)行例患者進(jìn)行k-Ras表達(dá)狀態(tài)檢測表達(dá)狀態(tài)檢測540 (45%) 例患者例患者: k-Ras檢測可評估檢測可評估348 (64.4%) k-Ras野生型野生型192 (35.6%) k-Ras突變型突變型Group A: 1

17、05 (54.7%)Group B: 87 (45.3%)1198 例患者例患者(ITT)Group A: 172 (49.4%)Group B: 176 (50.6%)FOLFIRIERBITUX + FOLFIRICRYSTAL研究：ITT人群與k-Ras不同狀態(tài)患者療效數(shù)據(jù)對比ITT 人群人群k-Ras野生型野生型k-Ras突變型突變型FOLFIRIErbituxFOLFIRIFOLFIRIErbituxFOLFIRIFOLFIRIErbituxFOLFIRI例數(shù)例數(shù)（n=599）（n=599）（n=176）（n=172）（n=87）（n=105）ORR（%）394743594036p=

18、0.0038p=0.0025p=0.46PFS（months）8.08.17.6HR0.850.681.07p=0.048p=0.017p=0.75CRYSTAL：研究k-Ras表達(dá)狀態(tài)和療效的相關(guān)性次要終點(diǎn)：總生存期（OS）ITT 人群人群k-Ras野生型野生型k-Ras突變型突變型FOLFIRIErbituxFOLFIRIFOLFIRIErbituxFOLFIRIFOLFIRIErbituxFOLFIRI（n=599）（n=599）（n=176）（n=172）（n=87）（n=105）生存期生存期（OS）18.619.92124.917.717.5（95CI）(16.9-

19、19.8)(18.5-21.3)(19.2-25.7)(22.2-27.8)(14.4-20.6)(15.6-20.2)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比0.930.841.03（95CI）（0.81-1.07）（0.64-1.11）（0.74-1.44）p值值5OPUS 研究：k-Ras基因表達(dá)可評估人群233 (69%) subjects: k-Ras可評估患者可評估患者134 (58%) k-Ras 野生型野生型99 (42%) k-Ras突變型突變型Group A: 52 (53%)Group B: 47 (47%)337 subjects (ITT)Group A: 61 (46%)G

20、roup B: 73 (54%)FOLFOXERBITUX + FOLFOXOPUS研究：ITT人群與k-Ras不同狀態(tài)患者療效數(shù)據(jù)對比ITT 人群人群k-Ras野生型野生型k-Ras突變型突變型FOLFOXErbituxFOLFOXFOLFOXErbituxFOLFOXFOLFOXErbituxFOLFOX例數(shù)例數(shù)（n=169）（n=168）（n=61）（n=73）（n=47）（n=52）ORR（%）364637614933p=0.064p=0.011p=0.106PFS（months）HR0.9310.571.83p=0.62p=0.016p=0.019

21、34亞洲人群中的K-ras G13D MT療效研究 M.Osako .et al.2011 ESMO Annual Meeting,poster3617p.G13D突變突變其他其他KRAS突變突變生存百分比生存百分比隨機(jī)后或開始西妥昔單抗隨機(jī)后或開始西妥昔單抗治療后的時(shí)間，月治療后的時(shí)間，月隨機(jī)后或開始西妥昔單抗隨機(jī)后或開始西妥昔單抗治療后的時(shí)間，月治療后的時(shí)間，月圖圖1 1、總體生存率：根據(jù)、總體生存率：根據(jù)KRASKRAS基因狀況的預(yù)測分析基因狀況的預(yù)測分析任何西妥昔單抗治療任何西妥昔單抗治療無西妥昔單抗治療無西妥昔單抗治療k-Ras基因與西妥昔單抗p野生型k-Ras基因是西妥昔單抗的療效

22、預(yù)測因子p與其他突變患者相比，KRAS p.G13D MT患者從西妥昔單抗治療中臨床獲益更大Karapetis CS, et al. N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Normanno N, et al. Nat Rev Clin Oncol,2009,6(9):519-27.Jean GW, et al. Pharmacotherapy, 2008,28(6):742-54.GIST中c-Kit和PDGFR突變外顯子外顯子 9 (11%)9 (11%)外顯子外顯子 11 (67.511 (67.5%)外顯子外顯子 13 (0.9%)13 (0.9%)外顯子外

23、顯子 17 (0.5%)17 (0.5%)PDGFR外顯子外顯子 12 (0.9%)12 (0.9%)外顯子外顯子 14 (0.3%)14 (0.3%)細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子外顯子 18 (6.3%)18 (6.3%)Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.90% 以上的GIST患者表現(xiàn)出了KIT或 PDGFRA基因的腫瘤突變突變發(fā)生在GIST發(fā)展的早期采用伊馬替尼選擇性抑制KIT和PDGFRA 受體酪氨酸激酶，從而有效治療GIS

24、TGIST在伊馬替尼出現(xiàn)前臨床結(jié)果p所有GIST 5年生存率：28%-43%p原發(fā)腫瘤完全切除術(shù)后 5年生存率：54 中位生存時(shí)間：66個(gè)月p轉(zhuǎn)移性疾病或復(fù)發(fā)性疾病 中位生存時(shí)間：19個(gè)月Rossi CR et al.Int J Cancer. 2003; 107:171-176.1.DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;321:51. B2222試驗(yàn)結(jié)果：采用伊馬替尼治療，總生存期57個(gè)月，延長3倍?？陀^緩解率68.1%，臨床有效率84%?；蛐椭笇?dǎo)伊馬替尼的治療劑量(years)012340102030405060708090100ONNumber of pa

25、tients at risk :Treatment67 11894531168 1301136722400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring Kit exon 11 mutations(months)048121620242832360102030405060708090100ONNumber of patients at risk :Treatment2627141096431021312621201814986400 mg800 mgProgression free survivalPatients harboring

26、KIT exon 9 mutations400mg仍是治療初治的轉(zhuǎn)移性GIST患者的標(biāo)準(zhǔn)劑量，出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)可加量檢測突變有助于選擇治療劑量。GIST: KITGIST: KIT和和PDGFRAPDGFRA突變對總生存的預(yù)測突變對總生存的預(yù)測01002003004005006007008000102030405060708090100DaysOverall survival (%)KIT exon 11 (n=85)KIT exon 9 (n=23)No kinase mutation (n=9)Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342. Repri

27、nted with permission from the American Society of Clinical Oncology.All Patients with Same Diagnosis (10% risk)PGx profile for high risk (50%): treat with alternative drug or dosePGx Profile for moderate risk (12.5%): treat with alternative drug or dosePGx Profile for low risk (0%): treat with conventional dose10%人群人群UGT1A1基因突變導(dǎo)致基因突變導(dǎo)致UGT1A1活性降低，增加了粒細(xì)胞減少的發(fā)生率活性降低，增加了粒細(xì)胞減少的發(fā)生率劑量如何精確調(diào)整還不清楚UGT1A1預(yù)測Irinotecan 毒性目前對目前對PGx PGx 和粒細(xì)胞減少癥關(guān)系的了解和粒細(xì)胞減少癥關(guān)系的了解組別組別發(fā)生率發(fā)生率毒性危險(xiǎn)毒性危險(xiǎn)所有患者所有患者-10%7/7患者患者 10%50%6/7患者患者40%12.5%6/6患者患者50%0%Based on data from Innocenti et al (2004)中國人分布高中國