病毒感染和哮喘急性發(fā)作

1、病毒感染與哮喘急性發(fā)作：從發(fā)病機制到治療理念的更新浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院呼吸科呼吸科 汪天林汪天林1病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性發(fā)作的主要原因病毒性呼吸道感染是引起哮喘急性發(fā)作的主要原因病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的機制病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的機制2345抵御病毒感染影響的哮喘治療策略抵御病毒感染影響的哮喘治療策略ICS/LABA治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用未解決的問題和未來的展望未解決的問題和未來的展望提提 綱綱早在早在1212世紀世紀I conclude that this disorder starts with a

2、common cold, especially in the rainy season, and the patient is forced to gasp for breath day and nightMaimonides M. Treatise on asthma. In: Muntner S, editor. Philadelphia: Lippincott;1963著名醫(yī)生和哲學家著名醫(yī)生和哲學家Moses Maimonides Moses Maimonides (1135-1204) (1135-1204) 在描述哮喘這種疾病時說：在描述哮喘這種疾病時說： 我認為這種疾病開始于一次

3、平我認為這種疾病開始于一次平常的感冒，尤其是在雨季，患者開常的感冒，尤其是在雨季，患者開始日夜喘息始日夜喘息1212世紀世紀早在早在12世紀，世紀，臨床醫(yī)師就認識到：臨床醫(yī)師就認識到：上呼吸道感染上呼吸道感染可使哮喘病情惡化可使哮喘病情惡化1985年，年，美國科學家美國科學家Kary Mullis發(fā)明了發(fā)明了PCR技術(shù)技術(shù)1985年年1990年以來，年以來，隨隨PCR等技術(shù)等技術(shù)的的應用應用，研究者才，研究者才明確病毒性呼吸道明確病毒性呼吸道感染是哮喘急性感染是哮喘急性發(fā)作的主要原因發(fā)作的主要原因1990年以來年以來病毒感染與哮喘關(guān)系的認識過程病毒感染與哮喘關(guān)系的認識過程Rosenthal A

4、L. et al., Viral respiratory tract infections and asthma: The course ahead. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010;125(6):1212-121780%-85%80%-85%兒童兒童哮喘急性發(fā)作哮喘急性發(fā)作與病毒性呼吸道感染相關(guān)與病毒性呼吸道感染相關(guān)發(fā)作方式發(fā)作方式發(fā)作發(fā)作次數(shù)次數(shù)檢測到病毒檢測到病毒的次數(shù)的次數(shù) (%) 峰流速下降峰流速下降157126 (80) 喘息喘息8266 (80) 喘息喘息+峰流速下降峰流速下降5848 (83)上呼吸道癥狀上呼吸道癥狀+喘息喘息+峰流速下降峰流速下降484

5、1 (85)Johnston SL, et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children. BMJ 1995;310:1225-9.社區(qū)的1年前瞻性研究，9-11歲兒童(N=108)上下呼吸道病毒感染由PCR或傳統(tǒng)方法檢測44%44%成人成人哮喘急性發(fā)作哮喘急性發(fā)作與病毒性呼吸道感染相關(guān)與病毒性呼吸道感染相關(guān)19-46歲成人(N=138)以峰流速下降50L/min作為哮喘急性發(fā)作的客觀判定標準Nicholson KG. et al., Re

6、spiratory viruses and exacerbations of asthma in adults.BMJ. 1993;307(6910): 982986引起哮喘急性發(fā)作的主要病毒種類引起哮喘急性發(fā)作的主要病毒種類 鼻病毒鼻病毒(Rhinovirus)最常見的類型，最常見的類型，約占病毒引起哮喘約占病毒引起哮喘發(fā)作的發(fā)作的65%65%此外還包括此外還包括:冠狀病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒等冠狀病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、腺病毒等.呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒respiratory syncytial virus respiratory syncytial virus 流感

7、病毒流感病毒influenza virusesinfluenza virusesJackson DJ et al., The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的機制病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的機制2345抵御病毒感染影響的哮喘治療策略抵御病毒感染影響的哮喘治療策略吸入性吸入性ICS/LABA治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用仍未解決的問題和未來的研究展望仍未解決的問題和未來的研究展望

8、提提 綱綱GINA2010:GINA2010: 哮喘的急性加重往往哮喘的急性加重往往與上呼吸道的病毒感與上呼吸道的病毒感染有關(guān)染有關(guān)( (尤其是鼻病尤其是鼻病毒毒) )。 機制主要是增加了下機制主要是增加了下呼吸道的炎癥反應呼吸道的炎癥反應GINA Pocket Guide updated 2010..GINAGINA：病毒與哮喘急性發(fā)作的關(guān)系：病毒與哮喘急性發(fā)作的關(guān)系屏障破壞屏障破壞 氣道上皮細胞是病毒感染的主要場所，病毒感染后：氣道上皮細胞是病毒感染的主要場所，病毒感染后：纖毛倒伏纖毛倒伏纖毛脫落纖毛脫落Thornton DJ, et al., Struc

9、ture and function of the polymeric mucins in airways mucus. Annu Rev Physiol 2008;70:459-86但這種機制還不是造成哮喘加重的首要機制但這種機制還不是造成哮喘加重的首要機制炎性細胞侵潤炎性細胞侵潤細胞碎片堆積細胞碎片堆積氣道上皮受損造成氣道上皮受損造成炎性因子釋放炎性因子釋放Papadopoulos NG, et al. Rhinovirus infection up-regulates eotaxin and eotaxin-2 expression in bronchial epithelial cell

10、s. Clin Exp Allergy 2001;31:1060-6鼻病毒感染支氣管上鼻病毒感染支氣管上皮細胞的體外試驗皮細胞的體外試驗支氣管細胞系支氣管細胞系BEAS-BEAS-2B2B與與2 2種鼻病毒種鼻病毒RV1bRV1b和和RV16RV16共浴后，檢測共浴后，檢測mRNAmRNA水平水平監(jiān)測的監(jiān)測的四種炎性四種炎性因子在感染后均因子在感染后均有大量表達有大量表達601001201401606h24hTime48h白細胞介素白細胞介素-8 -8 (IL-8)(IL-8)*% actin40606h24hTime48h*% actin803060901201501806h24hTime4

11、8h巨噬細胞炎性蛋白巨噬細胞炎性蛋白11(MIP-1)*% actin0嗜酸粒細胞趨化蛋白嗜酸粒細胞趨化蛋白-2-2(Eotaxin-2)(Eotaxin-2)20040801001201406h24hTime48h調(diào)解活化正常調(diào)解活化正常T T細胞表達細胞表達和分泌的趨化因子和分泌的趨化因子(RANTES)(RANTES)*% actin602080ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16ControlRV1bRV16* * P0.05 vs. P0.05 vs. 對照組對照組氣道上皮受損還氣道上皮受損還直接造成氣道高反應直接造成氣道高反應病

12、毒感染，氣道上皮裂解病毒感染，氣道上皮裂解氣道上皮裂解，上皮細胞舒氣道上皮裂解，上皮細胞舒張因子減少不能對抗氣道平張因子減少不能對抗氣道平滑肌的收縮，造成氣道狹窄滑肌的收縮，造成氣道狹窄一氧化氮合酶表達，大量一氧化氮合酶表達，大量NONO產(chǎn)產(chǎn)生細胞毒作用，使血管擴張、生細胞毒作用，使血管擴張、血漿滲出增多血漿滲出增多Jackson DJ et al., The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187炎性細胞浸潤炎性細胞浸潤-巨噬細胞的作用巨噬細

13、胞的作用巨噬細胞是呼吸道的主要淋巴細胞，分布廣泛巨噬細胞是呼吸道的主要淋巴細胞，分布廣泛巨噬細胞與鼻病毒相互作用，可以產(chǎn)生巨噬細胞與鼻病毒相互作用，可以產(chǎn)生IL-1, IL-8, IFN-IL-1, IL-8, IFN-和和MIP1a(MIP1a(趨化因子）等炎性因子，加重氣道炎癥趨化因子）等炎性因子，加重氣道炎癥其中其中TNF-TNF-格外受人關(guān)注格外受人關(guān)注Laza-Stanca V, et al., Rhinovirus replication in human macrophages induces NF-kappaB-dependent tumor necrosis factor a

14、lpha production. J Virol 2006;80:8248-58TNF-是一種強炎性因子鼻病毒可刺激巨噬細胞產(chǎn)生NF-B，誘導產(chǎn)生TNF-，如紅色熒光顯示研究表明， TNF-還可促進病毒的復制，造成惡性循環(huán)炎性細胞浸潤炎性細胞浸潤-嗜酸性粒細胞的作用嗜酸性粒細胞的作用病毒加速嗜酸性粒細胞的成熟、活化和侵入氣道參與發(fā)病釋放具有細胞毒性的陽離子蛋白(ECP)BALF中ECP的濃度與哮喘病情惡化相關(guān)脫顆粒脫顆粒作用作用Jackson DJ et al., The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J ALLERGY C

15、LIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187病毒感染使病毒感染使血管通透性增加血管通透性增加病毒感染情況下，血管通透性增加，該病毒感染情況下，血管通透性增加，該區(qū)域水腫，體積增加區(qū)域水腫，體積增加50%50%此時遇刺激平滑肌收縮，其長度仍縮短此時遇刺激平滑肌收縮，其長度仍縮短30%30%，氣道阻力將是原來的，氣道阻力將是原來的8080倍倍Hegele RG et al. Mechanisms of airway narrowing and hyperre o ivene in viral reiratory tract infectio . Am J Re ir Cri

16、t Care med， 1995; 151: 1659-1664 正常情況下氣道平滑肌收縮：正常情況下氣道平滑肌收縮： 長度縮短長度縮短30%，氣道阻力增加，氣道阻力增加8倍倍反復反復病毒感染病毒感染加重加重氣道重構(gòu)氣道重構(gòu) 病毒對氣道上皮不僅有直接損傷作用，還可致TGF-（轉(zhuǎn)化生長因子）、MMP（金屬蛋白酶）等多種細胞因子和炎癥介質(zhì)釋放，引發(fā)氣道重構(gòu)。氣道重構(gòu)被認氣道重構(gòu)被認為是哮喘反復發(fā)作的主要原因為是哮喘反復發(fā)作的主要原因。Leigh R, et al. Human rhinovirus infection enhances airway epithelial cell producti

17、on of growth factors involved in airway remodeling. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1238-45.TGF-可導致血管平滑肌細胞增生和肥大，促進細胞外基質(zhì)如氨基聚糖及膠原的形成小小 結(jié)結(jié)病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的病理生理機制復雜，病毒誘導的病毒感染造成哮喘急性發(fā)作的病理生理機制復雜，病毒誘導的炎性反應是主要因素炎性反應是主要因素345抵御病毒感染影響的哮喘治療策略抵御病毒感染影響的哮喘治療策略ICS/LABA治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用未解決的問題和未來展望未解決的問題和

18、未來展望提提 綱綱誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的防治策略誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的防治策略無論使用何種藥物，都需要強調(diào)早期治療，在炎性反應惡無論使用何種藥物，都需要強調(diào)早期治療，在炎性反應惡性循環(huán)的起始階段進行遏制，以求達到最好的療效。性循環(huán)的起始階段進行遏制，以求達到最好的療效。1.預防：通過疫苗或單克隆抗體預防鼻病毒、預防：通過疫苗或單克隆抗體預防鼻病毒、RSV等病毒感染等病毒感染2.抗病毒治療：病毒粘附抑制劑抗病毒治療：病毒粘附抑制劑3.抗炎治療：吸入性抗炎治療：吸入性 ICS/LABA4.免疫調(diào)節(jié)：如干擾素免疫調(diào)節(jié)：如干擾素Jackson DJ et al., The role of viruses in

19、 acute exacerbations of asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187預預 防防對于與哮喘最相關(guān)的鼻病毒，目前仍無有效的疫苗進行預防對于與哮喘最相關(guān)的鼻病毒，目前仍無有效的疫苗進行預防原因：鼻病毒有超過原因：鼻病毒有超過100100個血清型，研發(fā)針對鼻病毒的疫苗是非常困個血清型，研發(fā)針對鼻病毒的疫苗是非常困難的工作難的工作鼻病毒的血清型基因樹鼻病毒的血清型基因樹Stephen LiggettsStephen Liggetts機機構(gòu)已經(jīng)分離出構(gòu)已經(jīng)分離出9999種不同種不同 鼻病毒血清型鼻病毒血清型Jackson

20、 DJ et al., The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187預預 防防RSVRSV單抗單抗是人源化呼吸道合胞病毒是人源化呼吸道合胞病毒 (RSV) (RSV) 單克隆抗體單克隆抗體(palivizumab)(palivizumab)美國美國FDAFDA批準的唯一的批準的唯一的RSVRSV單抗單抗上市資料表明，可降低上市資料表明，可降低55%55%因呼吸道合胞體病毒因呼吸道合胞體病毒(RSV)(RSV)感染而住院的高危兒科病人。感染而住

21、院的高危兒科病人。早產(chǎn)兒早產(chǎn)兒合并慢性肺部疾病合并慢性肺部疾病合并先天性心臟病合并先天性心臟病第二代效果更強的第二代效果更強的RSVRSV單抗單抗MotavizumabMotavizumab正在等待正在等待FDAFDA批準批準Jackson DJ et al., The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187抗病毒治療抗病毒治療抗病毒治療藥物的研發(fā)進展緩慢，尤其是針對鼻病毒、抗病毒治療藥物的研發(fā)進展緩慢，尤其是針對鼻病毒、RSVRSV病毒的藥物

22、病毒的藥物鼻病毒主要通過鼻病毒主要通過ICAM-1(細胞間粘附分子）細胞間粘附分子）進入細胞進入細胞Boehringer-Ingelheim公司開發(fā)了鼻腔公司開發(fā)了鼻腔給藥的給藥的ICAM-1受體受體曲馬拉奇曲馬拉奇（tremacamra），在活性測試過程中表），在活性測試過程中表現(xiàn)出了較好的抗現(xiàn)出了較好的抗HRVs活性活性但是每天需要給藥但是每天需要給藥56 次，且只在感染次，且只在感染12小時內(nèi)給藥方才有效，限制了應用小時內(nèi)給藥方才有效，限制了應用時間時間012345601 23456789 10 11 12 13每日癥狀評分每日癥狀評分安慰劑（安慰劑（n=96）曲馬拉奇（曲馬拉奇（n=8

23、1）病毒粘附抑制劑病毒粘附抑制劑Jackson DJ et al., The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2010; 125(6):1178-1187Wark等人觀察到等人觀察到鼻病毒感染后支氣管上皮細胞缺乏分泌干擾素的反應鼻病毒感染后支氣管上皮細胞缺乏分泌干擾素的反應鼻腔吸入干擾素鼻腔吸入干擾素目前正在進行目前正在進行2期臨床試驗期臨床試驗已經(jīng)觀察到的證據(jù)表明，對于激素抵抗的哮喘患者，已經(jīng)觀察到的證據(jù)表明，對于激素抵抗的哮喘患者，使用使用IFN-后，可能改善肺功能，減少糖皮質(zhì)

24、激素的使用后，可能改善肺功能，減少糖皮質(zhì)激素的使用但是干擾素引起的流感樣副作用限制了臨床的應用但是干擾素引起的流感樣副作用限制了臨床的應用免疫調(diào)節(jié)劑免疫調(diào)節(jié)劑Wark PA, et al. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus. J Exp Med 2005;201:937-47.抗炎治療抗炎治療David J. Jackson, The role of viruses in acute exacerbations of

25、asthma J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 125, NUMBER 6 通過對病毒感染通過對病毒感染導致哮喘急性發(fā)作的導致哮喘急性發(fā)作的病理生理機制的研究病理生理機制的研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染只是發(fā)現(xiàn)，病毒感染只是始動環(huán)節(jié)，炎癥因子、始動環(huán)節(jié)，炎癥因子、炎性細胞的參與和相炎性細胞的參與和相互促進才是導致哮喘互促進才是導致哮喘加重的主要因素?？辜又氐闹饕蛩亍？寡字委熓穷A防病毒導炎治療是預防病毒導致的哮喘急性發(fā)作的致的哮喘急性發(fā)作的治療核心。治療核心。45ICS/LABAICS/LABA治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用治療在病毒感染哮喘急性發(fā)作中的作用未解決的問題和未來

26、展望未解決的問題和未來展望提提 綱綱布地奈德和福莫特羅對鼻病毒呼吸道布地奈德和福莫特羅對鼻病毒呼吸道感染炎癥因子的抑制作用感染炎癥因子的抑制作用鼻病毒是造成哮喘急性發(fā)作的主要原因，鼻病毒是造成哮喘急性發(fā)作的主要原因， 誘導產(chǎn)生的炎癥因子是哮喘急性發(fā)作的主要致病因素。誘導產(chǎn)生的炎癥因子是哮喘急性發(fā)作的主要致病因素。ICS/LABAICS/LABA一線藥物布地奈德一線藥物布地奈德/ /福莫特羅能否抑制病毒誘導的炎癥福莫特羅能否抑制病毒誘導的炎癥反應？反應？布地奈德布地奈德/ /福莫特羅能否抑制病毒誘導的氣道重構(gòu)因子？福莫特羅能否抑制病毒誘導的氣道重構(gòu)因子？Skevaki CL, Christodo

27、ulou I, Spyridaki IS, Tiniakou I, Georgiou V, Xepapadaki P, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.鼻病毒感染模型：鼻病毒感染模型：BEAS-2B氣道上皮細胞株和正常人氣道上皮氣道上皮細胞株和正常人氣道上皮觀察指標觀察指標炎癥因子炎癥因子1.CCL5 (

28、募集嗜酸粒細胞募集嗜酸粒細胞)2.CXCL8 (募集中性粒細胞募集中性粒細胞)3.CXCL10 (募集淋巴細胞募集淋巴細胞)4.IL-6 (募集單核巨噬細胞募集單核巨噬細胞)重構(gòu)因子重構(gòu)因子1.VEGF (血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子)2.bFGF (成纖維細胞生長因子成纖維細胞生長因子)觀察指標觀察指標分別觀察布地奈德、福莫特羅和布地奈德分別觀察布地奈德、福莫特羅和布地奈德/福莫特羅的作用福莫特羅的作用25布地奈德可抑制所有觀察的炎性因子布地奈德可抑制所有觀察的炎性因子和氣道重構(gòu)因子，且呈劑量依賴性和氣道重構(gòu)因子，且呈劑量依賴性Skevaki CL, et al. Budesonide

29、and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.CCL5 （pg/mL)CXCL8 (pg/mL)IL-6 (pg/mL)CXCL10 (pg/mL）bFGF (pg/mL)VEGF (pg/mL)0100020003000Medium RVB10 B9 B8 B7 B6*(a)0100030004000Medium RVB9 B8 B7*(b)2000*

30、B10B60100020003000B9 B8 B7*(c)B10B6*0100125Medium RVB9 B8 B7*(f)B10B67550*05060Medium RVB9 B8 B7*(e)B1040301020*B6040005000Medium RVB9 B8 B7*(d)B10300020001000*B6Medium RVCCL5CCL5CXCL8CXCL8IL-6IL-6CXCL10CXCL10bFGFbFGFVEGFVEGF* * P0.05P0.05* * * P0.01P0.01* * * *P0.001P0.001(vs. (vs. 陽性對照陽性對照) )Mediu

31、m (HelaMedium (Hela細胞裂細胞裂解物，陰性對照解物，陰性對照); ); RV (RV (鼻病毒鼻病毒RV1bRV1b，陽，陽性對照性對照) )B (B (布地奈德，布地奈德，B10B6: 10-1010-6M)福莫特羅單藥可抑制福莫特羅單藥可抑制CXCL8CXCL8（募集中性粒細胞）和和bFGFbFGF（ 成纖維細胞生長因子）)CCL5（pg/mL)CXCL8(pg/mL)0100020003000Medium RV F10F9 F8 F7 F6*(a)0100030004000Medium RVF9 F8F7*(b)2000*F10*F6Medium RVF8 F7F10F

32、6IL-6(pg/mL)0100020004000(c)3000*VEGF(pg/mL)0125Medium RVF9 F8 F7*(f)F10F6755025100bFGF(pg/mL)0100Medium RVF9F8F7*(e)F105025*75F6CXCL10(pg/mL）04000Medium RVF9 F8F7*(d)F10300010005000F62000F9CCL5CCL5CXCL8CXCL8IL-6IL-6CXCL10CXCL10bFGFbFGFVEGFVEGF* * * *P0.001P0.001(vs. (vs. 陽性對照陽性對照) )Medium (HelaMedi

33、um (Hela細胞裂細胞裂解物，陰性對照解物，陰性對照); ); RV (RV (鼻病毒鼻病毒RV1bRV1b，陽性對照陽性對照) )F (F (福莫特羅，福莫特羅，F(xiàn) F10F6: 10-1010-6M)Skevaki CL, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.75布地奈德布地奈德/ /福莫特羅聯(lián)合使用

34、具有增加作福莫特羅聯(lián)合使用具有增加作用用布地奈德布地奈德/ /福莫特羅聯(lián)合使用可抑制所有觀察的炎性因子和氣道重構(gòu)因子福莫特羅聯(lián)合使用可抑制所有觀察的炎性因子和氣道重構(gòu)因子布地奈德布地奈德/ /福莫特羅聯(lián)合使用對福莫特羅聯(lián)合使用對CCL5CCL5、CXCL8CXCL8、CXCL10CXCL10和和VEGFVEGF的抑制具有協(xié)同的抑制具有協(xié)同作用，更強地抑制這些炎癥因子的釋放作用，更強地抑制這些炎癥因子的釋放%CXCL8 release%CXCL10release0100125F8F7B9F7B8F7*755025#B8F8B9F8B80100125*755025#*#%CXCL8 release

35、0100125*5025#*#B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9CXCL8CXCL8CXCL10CXCL10VEGFVEGF * P0.05 * * * P0.01P0.01* * * *P0.001P0.001(vs. (vs. 陽性對照陽性對照) ) P0.01 P0.001P0.0001(vs. (vs. 福莫特羅單藥福莫特羅單藥) )#P0.05# P0.01#P0.001#P0.0001(vs. (vs. 布地奈德單藥布地奈德單藥) )B (B (布地奈德，布地奈德，B9B8: 10-910-6M)F (F (福莫特羅

36、，福莫特羅，F(xiàn)8F8F7: 10-810-7M)布地奈德布地奈德/ /福莫特羅福莫特羅Skevaki CL, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infected with rhinovirus. Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.研究結(jié)論研究結(jié)論觀察因子觀察因子布地奈德布地奈德福莫特羅福莫特羅布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅CCL5CXCL8IL-6CXCL10bFGFVEFG布地奈德聯(lián)合

37、福莫特羅可抑制鼻病毒誘導的炎癥因子和氣道重構(gòu)因子，布地奈德聯(lián)合福莫特羅可抑制鼻病毒誘導的炎癥因子和氣道重構(gòu)因子，兩藥聯(lián)合作用呈協(xié)同作用和劑量相關(guān)性，這些數(shù)據(jù)支持聯(lián)合使用布地奈兩藥聯(lián)合作用呈協(xié)同作用和劑量相關(guān)性，這些數(shù)據(jù)支持聯(lián)合使用布地奈德和福莫特羅治療哮喘和德和福莫特羅治療哮喘和COPD，以及其在急性發(fā)作期間的強化作用。，以及其在急性發(fā)作期間的強化作用。Skevaki CL, et al. Budesonide and formoterol inhibit inflammatory mediator production by bronchial epithelial cells infect

38、ed with rhinovirus. Clin Exp Allergy 2009;39:1700-10.From Bench to BedsideFrom Bench to Bedside布地奈德布地奈德/ /福莫特羅的抗炎作用能否轉(zhuǎn)化為臨床獲益？福莫特羅的抗炎作用能否轉(zhuǎn)化為臨床獲益？布地奈德布地奈德/ /福莫特羅對于感冒相關(guān)福莫特羅對于感冒相關(guān)哮喘嚴重發(fā)作風險的預防作用哮喘嚴重發(fā)作風險的預防作用研究對象來自研究對象來自5 5項多中心隨機雙盲對照試驗項多中心隨機雙盲對照試驗(SMART(SMART相關(guān)研究相關(guān)研究) )納入樣本數(shù)為納入樣本數(shù)為12,50712,507例例哮喘嚴重急性發(fā)作的定義

39、為哮喘嚴重急性發(fā)作的定義為：使用口服糖皮質(zhì)激素或入院治療：使用口服糖皮質(zhì)激素或入院治療感冒定義為感冒定義為：試驗不良反應記錄中患者報告的感冒事件：試驗不良反應記錄中患者報告的感冒事件評價布地奈德評價布地奈德/ /福莫特羅維持緩解治療與其它治療方法對感冒相福莫特羅維持緩解治療與其它治療方法對感冒相關(guān)哮喘嚴重發(fā)作的預防作用關(guān)哮喘嚴重發(fā)作的預防作用Reddel HK et al., Effect of different asthma treatments on risk of cold-related exacerbations. Eur Respir J. 2011 Mar 15. Epub a

40、head of print按需使用按需使用2受體激動劑受體激動劑 按需使用按需使用布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅每日用藥每日用藥(維持和緩解治療維持和緩解治療) 有癥狀日數(shù)有癥狀日數(shù)維持維持維持維持時間時間布地奈德布地奈德/福莫特羅維持福莫特羅維持+SABA緩解緩解布地奈德布地奈德/福莫特羅福莫特羅維持維持+緩解緩解布地奈德布地奈德/ /福莫特羅福莫特羅維持緩解治療具有優(yōu)勢維持緩解治療具有優(yōu)勢布地奈德布地奈德/ /福莫特羅維持緩解治療與其他各種固定劑量福莫特羅維持緩解治療與其他各種固定劑量ICS/LABA+ICS/LABA+按需按需SABASABA治療相比：治療相比： 感冒后哮喘嚴重發(fā)作發(fā)生風險下降感冒后哮喘嚴重發(fā)作發(fā)生風險下降36%36%感冒后感冒后未感冒未感冒嚴重急性發(fā)作發(fā)生率嚴重急性發(fā)作發(fā)生率(95%CI)(95%CI)布地奈德布地奈德/ /福莫特羅維持緩解治療福莫特羅維持緩解治療顯著降低感冒后哮喘急性發(fā)作風險顯著降低感冒后哮喘急性發(fā)作風險Reddel HK et al., Effect of different asthma treatments on risk of cold-related exacerbations. Eur Respir