吉兆寧-原發(fā)性肝癌的化療現(xiàn)狀及進(jìn)展

1、Welcome!流行病學(xué)流行病學(xué)近二十年來(lái)，不管是在發(fā)達(dá)國(guó)家（如美近二十年來(lái)，不管是在發(fā)達(dá)國(guó)家（如美國(guó)）還是發(fā)展中國(guó)家或貧窮落后國(guó)家，國(guó)）還是發(fā)展中國(guó)家或貧窮落后國(guó)家，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率均呈上升原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢(shì)。趨勢(shì)。Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9.在我國(guó)，盡管采取了在我國(guó)，盡管采取了“改水、防霉、防改水、防霉、防肝炎肝炎”等一系列預(yù)防措施，但多年來(lái)肝等一系列預(yù)防措施，但多年來(lái)肝癌的發(fā)病率和病死率仍未見明顯

2、回落。癌的發(fā)病率和病死率仍未見明顯回落。全球每年新增肝癌病例約全球每年新增肝癌病例約63萬(wàn)例，其中萬(wàn)例，其中55%發(fā)生在我國(guó)。發(fā)生在我國(guó)。Parkin DM, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005; 55: 74-108.中國(guó)為中國(guó)為原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌高發(fā)地區(qū)高發(fā)地區(qū)Global Cancer Statistics, 2002. Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin CA Cancer J Clin 2005;55;74-1082005;55;74

3、-108Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Need for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9.Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9. 由于中大多數(shù)是肝細(xì)胞癌（），臨床處理由于中大多數(shù)是肝細(xì)胞癌（），臨床處理涉及內(nèi)科、外科、介入、放療、中醫(yī)科和醫(yī)學(xué)影像學(xué)等諸多涉及內(nèi)科、外科、介入、放療、中醫(yī)科和醫(yī)學(xué)影像學(xué)等諸多學(xué)科，因此，對(duì)于的規(guī)范化診斷和治

4、療需要多學(xué)科專學(xué)科，因此，對(duì)于的規(guī)范化診斷和治療需要多學(xué)科專家共同討論制定，以便為患者在確診后選擇最適合的首選治家共同討論制定，以便為患者在確診后選擇最適合的首選治療和綜合治療措施。目前國(guó)際上已有可供借鑒參考的肝癌治療和綜合治療措施。目前國(guó)際上已有可供借鑒參考的肝癌治療指南，主要包括：（）美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（）療指南，主要包括：（）美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（）的肝癌臨床實(shí)踐指南；（）美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（的肝癌臨床實(shí)踐指南；（）美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（）臨床治療指南；（）英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（）臨床治療指南；（）英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（）治療指南；（）美國(guó)外科學(xué)院（）制定的共識(shí)。治療指南；（）美國(guó)外科學(xué)院（）制定的共識(shí)。原

5、發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì) 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作委員會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組 早在世紀(jì)年代起，系統(tǒng)性化療早在世紀(jì)年代起，系統(tǒng)性化療就用于治療。多數(shù)傳統(tǒng)的化療藥物，就用于治療。多數(shù)傳統(tǒng)的化療藥物，包括阿霉素（）、氟尿嘧啶（包括阿霉素（）、氟尿嘧啶（）、順鉑（）和絲裂霉素（）、順鉑（）和絲裂霉素（）等，都曾經(jīng)試用來(lái)治療肝癌，但單藥有效率等，都曾經(jīng)試用來(lái)治療肝癌，但單藥有效率都比較低（一般），可重復(fù)性差，都比較低（一般），可重復(fù)性差，毒副反應(yīng)明顯，且沒有改善生存時(shí)間，因此毒副反應(yīng)明顯，且沒有改善生存時(shí)間，因此多年來(lái)停滯不前，多年來(lái)停滯

6、不前，迄今尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物迄今尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物或方案。或方案。 近年來(lái)，新一代的細(xì)胞毒性藥物（如近年來(lái)，新一代的細(xì)胞毒性藥物（如奧沙利鉑、卡培他濱、吉西他濱及伊立替奧沙利鉑、卡培他濱、吉西他濱及伊立替康等）相繼問(wèn)世，使得胃腸惡性腫瘤的化康等）相繼問(wèn)世，使得胃腸惡性腫瘤的化療有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，預(yù)后顯著改善，也推療有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，預(yù)后顯著改善，也推動(dòng)了對(duì)于系統(tǒng)性化療的研究。目前動(dòng)了對(duì)于系統(tǒng)性化療的研究。目前認(rèn)為，對(duì)于沒有禁忌癥的晚期患者，認(rèn)為，對(duì)于沒有禁忌癥的晚期患者，系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療（），系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療（），仍不失為一種仍不失為一種可供選擇的治療方法可供選擇的治療方法.其

7、其主要適應(yīng)癥主要適應(yīng)癥：（）合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；（）合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；（）雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和肝動(dòng)（）雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和肝動(dòng)脈介入化療栓塞者；脈介入化療栓塞者；（）合并門靜脈主干癌栓者。（）合并門靜脈主干癌栓者。 上述新一代的細(xì)胞毒性藥物的臨床研究和探上述新一代的細(xì)胞毒性藥物的臨床研究和探索應(yīng)用，使不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念正索應(yīng)用，使不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念正在受到挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。已有一些小樣本研究和臨床在受到挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。已有一些小樣本研究和臨床觀察提示客觀有效率有所提高，可以控制病情發(fā)觀察提示客觀有效率有所提高，可以控制病情發(fā)展，減輕癥狀，可能延長(zhǎng)生存，受

8、到重視，但是展，減輕癥狀，可能延長(zhǎng)生存，受到重視，但是迫切需要大宗病例隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究的迫切需要大宗病例隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究的結(jié)果來(lái)進(jìn)一步明確結(jié)果來(lái)進(jìn)一步明確.Gemcitabine 單藥單藥Yang TS,et al. Cancer. 2000,89(4):750-6.Fuchs CS,et al. Cancer. 2002,94(12):3186-91.Kubicka S,et al. Hepatogastroenterology. 2001,48(39):783-9. 劑量和用法：劑量和用法： 1000-1200mg/m2, iv, 30min, qwX3, Q4w or i

9、v,10mg/min, qwX3,Q4w在多項(xiàng)臨床研究中，采用在多項(xiàng)臨床研究中，采用GEM單藥治療中晚期肝癌單藥治療中晚期肝癌A new randomized phase II design for testing investigational drugs in hepatocellular carcinoma (HCC) 該研究使用一種新的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)已發(fā)表的有關(guān)該研究使用一種新的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)已發(fā)表的有關(guān)ADM治療肝癌治療肝癌的的II期臨床研究結(jié)果進(jìn)行重新評(píng)估期臨床研究結(jié)果進(jìn)行重新評(píng)估, 認(rèn)為認(rèn)為ADM單藥治療肝癌的單藥治療肝癌的RR約為約為10%Zee BC,et al. J Clin On

10、col, 2004,22(14S):4205.蒽環(huán)類單藥蒽環(huán)類單藥其他單藥其他單藥Yen Y,et al. Am J Clin Oncol,2008,31(4):317-22.Boige V,et al. J Clin Oncol,2004,22(14s):4180.Mohamed H,et al. Oncology, 2006,70(2):154-8. GemcitabineGemcitabine聯(lián)合蒽環(huán)類方案聯(lián)合蒽環(huán)類方案 GemcitabineGemcitabine聯(lián)合鉑類方案聯(lián)合鉑類方案 其他聯(lián)合方案其他聯(lián)合方案(1). Gemcitabine+蒽環(huán)類蒽環(huán)類方案方案(2).GEM+(2

11、).GEM+鉑類方案鉑類方案(3).(3).其他聯(lián)合方案其他聯(lián)合方案 (1) GEM、OXA、脂質(zhì)體、脂質(zhì)體ADM或或Xeloda等組成等組成 的聯(lián)合方案對(duì)中晚期肝癌有一定的療效的聯(lián)合方案對(duì)中晚期肝癌有一定的療效. (2) GEMOX的療效比較肯定的療效比較肯定 RR20%,DCR65%,TTP6m,mOS10m. 主要毒性反應(yīng)：骨髓抑制主要毒性反應(yīng)：骨髓抑制(Plt 減少減少). . GEMOXGEMOX成為后續(xù)進(jìn)行的化療成為后續(xù)進(jìn)行的化療+ +分子靶向藥物的分子靶向藥物的期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)方案。期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)方案。資料來(lái)源資料來(lái)源: Trial Trove, ClinicalTrials.

12、gov (NCI), Evaluate Pharma, : Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrackIMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack 治療藥物治療藥物 作用作用 研究狀態(tài)研究狀態(tài)Clinical trialClinical trialClinical trial Unresectable or patient

13、declines surgeryHCC無(wú)轉(zhuǎn)移不可切除或患者不愿手術(shù)肝功能不全病變局限病變廣泛不適合肝移植存在腫瘤相關(guān)癥狀無(wú)腫瘤相關(guān)癥狀因健康狀況或共患病無(wú)法手術(shù)存在腫瘤相關(guān)癥狀HCC發(fā)生轉(zhuǎn)移NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyHepatobiliary Cancers 2008 索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（劑，既可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體（）和血小板源性生長(zhǎng)因子受體（）阻斷腫瘤血管生成，又可通過(guò)阻斷）阻斷腫瘤血管生成，又可通

14、過(guò)阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗作用。從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗作用。多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的國(guó)際多中心多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的國(guó)際多中心期臨期臨床研究表明，索拉非尼能夠延緩的進(jìn)展，床研究表明，索拉非尼能夠延緩的進(jìn)展，明顯延長(zhǎng)晚期患者生存期。版明顯延長(zhǎng)晚期患者生存期。版指南已經(jīng)將索拉非尼列為晚期患者的一線指南已經(jīng)將索拉非尼列為晚期患者的一線治療藥物治療藥物.所以所以,索拉非尼可作為晚期患者的索拉非尼可作為晚期患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥。標(biāo)準(zhǔn)用藥。Zhu AX,et al. J Clin Oncol,2006,24(12):1898

15、-903. Phase II study of gemcitabine and oxaplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocelllular carcinoma 結(jié)果：結(jié)果： 30例例,DCR47%(PR20%,SD27%), PFS5.3m, mOS 9.6m. 3/4度：粒細(xì)胞減少，一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高度：粒細(xì)胞減少，一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高 Gemcitabine plus oxaliplatin (GEMOX) combined with cetuximab in patients with

16、progressive advanced stage hepatocellular carcinoma: results of a multicenter phase 2 study.Asnacios A, et al .Cancer,2008, 112(12):2733-9Phase II study of oxaliplatin, capecitabine, and cetuximab in advanced hepatocellular carcinoma ONeil BH, et al.ASCO 2008 Richly H, et al Eur J Cancer 2009Combina

17、tion of sorafenib and doxorubicin in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results from a phase I extension trial.Phase II study of sorafenib plus tegafur/uracil (UFT) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC)Shen Y, et al ASCO 2008Pilot clinical trial of localized concurre

18、nt chemoradiation therapy for locally advanced hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis入組對(duì)象：合并門靜脈癌栓的原發(fā)性肝癌入組對(duì)象：合并門靜脈癌栓的原發(fā)性肝癌治療方法：放療治療方法：放療45Gy,共共5周。周。 W1,5肝動(dòng)脈灌注肝動(dòng)脈灌注5-Fu, W9起，起，5Fu+DDP肝動(dòng)脈灌注，肝動(dòng)脈灌注，Q4w.結(jié)果：結(jié)果： 入組入組40例例 PR45(18/40) , 1y 生存率生存率24.1,OS 13.1m.Han KH,et al. Cancer, 2008;113(5):995-1003. Kim JS,et al.Taehan Kan Hakhoe Chi. 2002,8(1):71-9.Uracil-tegafur as an adjuvant for hepatocellular carcinoma: a randomized trial.入組對(duì)象：根治性切除術(shù)后的肝癌入組對(duì)象：根治性切除術(shù)后的肝癌治療方法：隨機(jī)分成治療方