第三章+單基因病ppt課件

1、Medical Genetics Department, WHU主講：羅大極主講：羅大極 副教授副教授醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 本章節(jié)重點(diǎn)本章節(jié)重點(diǎn)v單基因病的概念單基因病的概念v系譜常用符號系譜常用符號v各種單基因病的系譜特征各種單基因病的系譜特征vAD各種類型的特征各種類型的特征v影響單基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的幾個(gè)要素影響單基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的幾個(gè)要素v單基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)單基因病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 孟德爾遺傳孟德爾遺傳 (Men

2、delian inheritance) (Mendelian inheritance)/omimOMIM： Online Mendelian Inheritance in Man單基因遺傳單基因遺傳Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Autosomal Dominant Inheritance 8,162Autosomal Rece

3、ssive Inheritance 7,714X-linked Dominant InheritanceX-linked Recessive InheritanceY-linked Inheritance 79Mitochondrial Inheritance 31615,8761,37017,641 2019.09.21 /Omim孟德爾遺傳孟德爾遺傳 (Mendelian inheritance)Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 假設(shè)一種遺傳病的發(fā)病僅僅涉及到一對等位基假設(shè)一種遺傳病的發(fā)病僅僅涉及到一對

4、等位基因，這對基因稱為主基因因，這對基因稱為主基因(major gene)，其導(dǎo)致的疾，其導(dǎo)致的疾病稱為單基因病。病稱為單基因病。單基因?。河芍虏≈骰蛞鸬倪z傳病。單基因?。河芍虏≈骰蛞鸬倪z傳病。單基因病單基因病Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 基因座基因座(locus)等位基因等位基因(allele) 基因型基因型(genotype)表型表型(phenotype)純合子純合子(homozygote) & 雜合子雜合子(heterozygote) 顯性顯性(dominant) & 隱性隱性(recessive) 第一

5、節(jié) 單基因遺傳的根本概念Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 單基因遺傳研討方法單基因遺傳研討方法系譜分析系譜分析 (pedigree analysis)：對具有某個(gè)性狀的家系成員：對具有某個(gè)性狀的家系成員的性狀分布進(jìn)展察看分析。經(jīng)過對性狀在家系后代的性狀分布進(jìn)展察看分析。經(jīng)過對性狀在家系后代的分別或傳送方式來推斷基因的性質(zhì)和該性狀向某的分別或傳送方式來推斷基因的性質(zhì)和該性狀向某些家系成員傳送的概率。些家系成員傳送的概率。 進(jìn)展系譜分析時(shí)，首先從家系中前來就診或發(fā)現(xiàn)的第進(jìn)展系譜分析時(shí)，首先從家系中前來就診或發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)患病一個(gè)患病(或具有所研

6、討的性狀或具有所研討的性狀)個(gè)體開場，逐漸追溯調(diào)查其個(gè)體開場，逐漸追溯調(diào)查其他成員的發(fā)病他成員的發(fā)病(或有某性狀的或有某性狀的)情況。該成員稱為先證者情況。該成員稱為先證者(proband)或索引病例或索引病例 (index case)。經(jīng)過對盡能夠多的家系。經(jīng)過對盡能夠多的家系成員，包括不具這一性狀的個(gè)體的調(diào)查結(jié)果，根據(jù)人類系譜成員，包括不具這一性狀的個(gè)體的調(diào)查結(jié)果，根據(jù)人類系譜命名法繪制成系譜圖。命名法繪制成系譜圖。 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 系譜常見符號系譜常見符號Medical Genetics Department, W

7、HUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Autosomal Dominant Inheritance (AD) 常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳Autosomal Recessive Inheritance (AR) 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳X-linked Dominant Inheritance (XD) X連鎖顯性遺傳連鎖顯性遺傳X-linked Recessive Inheritance (XR) X連鎖隱性遺傳連鎖隱性遺傳Y-linked Inheritance Y連鎖遺傳連鎖遺傳單基因遺傳的類型

8、：單基因遺傳的類型：Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳病常染色體顯性常染色體顯性 (autosomal dominance，AD)遺傳?。哼z傳?。?致病基因位于常染色體上，在與正常的等位基因構(gòu)成雜致病基因位于常染色體上，在與正常的等位基因構(gòu)成雜合子時(shí)可導(dǎo)致個(gè)體發(fā)病，即致病基因決議的是顯性性狀。合子時(shí)可導(dǎo)致個(gè)體發(fā)病，即致病基因決議的是顯性性狀。 Aaaa親代親代配子配子1 : 1子代子代Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 常染色體顯性遺傳病的系譜特征常染

9、色體顯性遺傳病的系譜特征1. 患者雙親中有一方發(fā)病，致病基患者雙親中有一方發(fā)病，致病基來由患者親代傳來。假設(shè)雙親未來由患者親代傳來。假設(shè)雙親未發(fā)病，能夠是新發(fā)生的突變所致。發(fā)病，能夠是新發(fā)生的突變所致。2. 患者的子女有患者的子女有1/2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。3. 由于致病基因位于常染色體上，由于致病基因位于常染色體上，其傳送不涉及到性別決議，所以其傳送不涉及到性別決議，所以男女有同樣的發(fā)病能夠。男女有同樣的發(fā)病能夠。 4. 由先證者向上延續(xù)幾代都能看到由先證者向上延續(xù)幾代都能看到患者，即這類遺傳病有延續(xù)遺傳患者，即這類遺傳病有延續(xù)遺傳的景象。的景象。 親代親代配子配子1 : 1子代子代Me

10、dical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 常染色體顯性遺傳病的類型常染色體顯性遺傳病的類型v延遲顯性遺傳延遲顯性遺傳v完全顯性遺傳完全顯性遺傳v半顯性遺傳半顯性遺傳v共顯性遺傳共顯性遺傳v不規(guī)那么顯性遺傳不規(guī)那么顯性遺傳Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji rHuntingtons diseaserMarfan syndrome Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Huntington舞蹈癥舞蹈癥 Huntingtons chorea 30-40

11、歲發(fā)病，也有歲發(fā)病，也有10多歲或多歲或60歲以后發(fā)病歲以后發(fā)病 有進(jìn)展性不自主的舞蹈樣動作，可合并肌強(qiáng)直有進(jìn)展性不自主的舞蹈樣動作，可合并肌強(qiáng)直 可出現(xiàn)神經(jīng)病癥，如抑郁，智能衰退，最終成可出現(xiàn)神經(jīng)病癥，如抑郁，智能衰退，最終成為癡呆為癡呆Huntington舞蹈癥舞蹈癥Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department,

12、WHUDr. Luo Daji Huntington舞蹈癥致病機(jī)理舞蹈癥致病機(jī)理 HD 基因位于基因位于4p16.3，其，其IT15 編碼區(qū)具有編碼區(qū)具有(CAG)n 三核苷酸反復(fù)。正常人三核苷酸反復(fù)。正常人 9-34次，患者反復(fù)次，患者反復(fù)37-100次。且次。且 CAG 反復(fù)的多少與疾病的早晚、嚴(yán)重程反復(fù)的多少與疾病的早晚、嚴(yán)重程度成正比。度成正比。有遺傳印記有遺傳印記genetic imprinting景象景象Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 遺傳印記景象遺傳印記景象也稱基因組印記，指同一基因會隨著也稱基因組印記，指同一基因會隨著它

13、來自父源或母源而有不同的表現(xiàn)。它來自父源或母源而有不同的表現(xiàn)。這與基因在生殖細(xì)胞構(gòu)成的過程中遭這與基因在生殖細(xì)胞構(gòu)成的過程中遭到不同的修飾有關(guān)到不同的修飾有關(guān)CpGCpG甲基化，甲基化，一些遺傳病的表現(xiàn)度與外顯率遭到突一些遺傳病的表現(xiàn)度與外顯率遭到突變基因遺傳印記的影響。變基因遺傳印記的影響。HuntingtonHuntington舞蹈癥父系傳送有遺傳早現(xiàn)且病癥嚴(yán)舞蹈癥父系傳送有遺傳早現(xiàn)且病癥嚴(yán)重，主要是重，主要是CAGCAGn n發(fā)生的動態(tài)突發(fā)生的動態(tài)突變添加。變添加。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 馬凡氏癥候群馬凡氏癥候群Marfa

14、n Sydrome主要罹患器官為皮膚、骨骼、心血管系統(tǒng)和眼睛主要罹患器官為皮膚、骨骼、心血管系統(tǒng)和眼睛患者身體瘦高、肢長，蜘蛛腳樣指患者身體瘦高、肢長，蜘蛛腳樣指患者患者60% -80% 有心血管疾病有心血管疾病眼部典型損害為晶狀體脫位眼部典型損害為晶狀體脫位大多數(shù)馬凡氏綜合癥患者有家族史，但同時(shí)又有大多數(shù)馬凡氏綜合癥患者有家族史，但同時(shí)又有1530%的患者是由于本身突變導(dǎo)致的的患者是由于本身突變導(dǎo)致的這種這種自發(fā)突變率大約是自發(fā)突變率大約是2萬分之一。萬分之一。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Depa

15、rtment, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji r 馬凡氏癥候群致病基因是馬凡氏癥候群致病基因是FBN I，位于，位于15q21.1 ， 是一個(gè)由是一個(gè)由9662個(gè)核苷酸編碼的，由個(gè)核苷酸編碼的，由65個(gè)外顯子組個(gè)外顯子組成的基因；成的基因；r 馬凡氏癥候群致病主要是由于馬凡氏癥候群致病主要是由于FBN I 的可變剪切的可變剪切導(dǎo)致；導(dǎo)致；r 不同個(gè)體間的病癥差別取決于不同個(gè)體間的病癥差別取決于FBN I 外顯子中某

16、外顯子中某些外顯子的特異性缺失。些外顯子的特異性缺失。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳病常染色體隱性常染色體隱性(autosomal recessive，AR)遺傳?。哼z傳?。?致病基因位于常染色體上，只需致病基因的純合子才發(fā)致病基因位于常染色體上，只需致病基因的純合子才發(fā)病。帶有致病基因的雜合子不得病，但可把致病基因向后代病。帶有致病基因的雜合子不得病，但可把致病基因向后代傳送，并能夠呵斥后代發(fā)病。這種個(gè)體叫攜帶者傳送，并能夠呵斥后代發(fā)病。這種個(gè)體叫攜帶者(carrier)。 AaAa親代親代配子配子

17、1 : 1 ： 1 ： 1子代子代Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 常染色體隱性遺傳病的系譜特征常染色體隱性遺傳病的系譜特征親代親代配子配子1 : 1 ： 1 ： 1子代子代1. 病人的雙親普通不患病，但病人的雙親普通不患病，但都是攜帶者。都是攜帶者。 2. 患者的同胞有患者的同胞有1/4的發(fā)病能夠，的發(fā)病能夠，男女發(fā)病時(shí)機(jī)均等。男女發(fā)病時(shí)機(jī)均等。 3. 系譜中普通見不到延續(xù)幾代系譜中普通見不到延續(xù)幾代發(fā)病的延續(xù)遺傳景象，往發(fā)病的延續(xù)遺傳景象，往往出現(xiàn)分發(fā)病例。往出現(xiàn)分發(fā)病例。 4. 近親結(jié)婚可使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯近親結(jié)婚可使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯添加。

18、添加。 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji AR分析時(shí)應(yīng)留意的兩個(gè)問題分析時(shí)應(yīng)留意的兩個(gè)問題v臨床對患者同胞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)計(jì)常比預(yù)期的臨床對患者同胞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)計(jì)常比預(yù)期的1/41/4高高v近親結(jié)婚明顯提高近親結(jié)婚明顯提高AR病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji X連鎖顯性遺傳病連鎖顯性遺傳病半合子半合子 (hemizygote)：是指男性體細(xì)胞內(nèi)：是指男性體細(xì)胞內(nèi)X染色體上的基因不染色體上的基因不是成對存在的。是成對存在的。 X連鎖顯性連鎖顯性 (X-linked

19、 dominant，XD)遺傳?。哼z傳?。?致病基因位于致病基因位于X染色體上，帶有致病基因的雜合子個(gè)體染色體上，帶有致病基因的雜合子個(gè)體發(fā)病。發(fā)病。 交叉遺傳交叉遺傳 (criss-cross inheritance)：男性的：男性的X染色體來源于母染色體來源于母親，又只將親，又只將X染色體傳給本人的女兒，不存在男性染色體傳給本人的女兒，不存在男性與男性后代之間的傳送。與男性后代之間的傳送。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 配子配子1 : 1 ： 1 ： 1子代子代親代親代1 : 1X連鎖顯性遺傳病的系譜特征連鎖顯性遺傳病的系譜特征Me

20、dical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji X連鎖顯性遺傳病的系譜特征連鎖顯性遺傳病的系譜特征1. 群體中女性患者的人數(shù)多于男性，但女性患者的病情較群體中女性患者的人數(shù)多于男性，但女性患者的病情較男性輕。男性輕。 2. 男性患者的母親是患者，父親普通正常；而女性患者的男性患者的母親是患者，父親普通正常；而女性患者的父母之一是患者。父母之一是患者。 3. 男性患者的女兒都是患者，兒子都正常；而女性患者的男性患者的女兒都是患者，兒子都正常；而女性患者的兒子和女兒患病的機(jī)率各為兒子和女兒患病的機(jī)率各為1/2。 4. 系譜中可見延續(xù)遺傳的景象。系譜中可見延續(xù)遺

21、傳的景象。 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 抗維生素抗維生素D佝僂病佝僂病X連鎖顯性遺傳病連鎖顯性遺傳病Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji X連鎖隱性遺傳病連鎖隱性遺傳病X連鎖隱性連鎖隱性 (X-linked recessive, XR)遺傳?。哼z傳?。?假設(shè)帶有假設(shè)帶有X-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只需致連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只需致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病，那么這類疾病為病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病，那么這類疾病為X-連鎖隱性遺傳連鎖隱性遺傳(X-l

22、inked recessive，XR)病。病。 配子配子1 : 1 ：1 ：1子代子代1 : 1親代親代1 : 1 ：1 ：1Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji X連鎖隱性遺傳病的系譜特征連鎖隱性遺傳病的系譜特征2. 雙親無病時(shí)，兒子有雙親無病時(shí)，兒子有1/2 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，女兒無發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。兒發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，女兒無發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。兒子假設(shè)發(fā)病，母親一定是攜帶者，女兒有子假設(shè)發(fā)病，母親一定是攜帶者，女兒有1/2能夠性是攜能夠性是攜帶者。帶者。3. 在系譜中表現(xiàn)出女性傳送，男性發(fā)病的交叉遺傳的特點(diǎn)，在系譜中表現(xiàn)出女性傳送，男性發(fā)病的交叉遺傳的特點(diǎn)，因此在系譜中可出現(xiàn)隔代遺傳的景象。因此在系譜中可出現(xiàn)隔代遺傳的景象。 4. 女性患者的父親一定是患者。女性患者的父親一定是患者。 1. 男性發(fā)病的能夠性大大高于女性，系譜中經(jīng)常只見男性患男性發(fā)病的能夠性大大高于女性，系譜中經(jīng)常只見男性患者。者。 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji DMD患兒從臥位患兒從臥位到站位的到站位的Gower征征Duchenne (DMD) MIM 310200Becker (BMD) MIM 300376Medical Genetics Department,