重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中修改后

1、重組組織型纖溶酶原激活劑重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA)靜靜脈溶栓治療缺血性卒中脈溶栓治療缺血性卒中聊城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科聊城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 徐光軍徐光軍l 深入認(rèn)識(shí)缺血半暗帶深入認(rèn)識(shí)缺血半暗帶l 靜脈溶栓適應(yīng)癥及禁忌癥靜脈溶栓適應(yīng)癥及禁忌癥l 時(shí)間就是大腦時(shí)間就是大腦l 靜脈溶栓實(shí)施靜脈溶栓實(shí)施l 靜脈溶栓后臨床管理靜脈溶栓后臨床管理l 靜脈溶栓的并發(fā)癥及干預(yù)措施靜脈溶栓的并發(fā)癥及干預(yù)措施缺血半暗帶概念l相對(duì)于中心壞死區(qū)而提出的一個(gè)非常重要的相對(duì)于中心壞死區(qū)而提出的一個(gè)非常重要的概念概念l其介于正常腦組織與中心壞死區(qū)之間，由于其介于正常腦組織與中心壞死區(qū)之間，由于腦血流灌注降低，其

2、電活動(dòng)停止、功能喪失，腦血流灌注降低，其電活動(dòng)停止、功能喪失，但膜結(jié)構(gòu)保持完整。但膜結(jié)構(gòu)保持完整。 l缺血半暗帶高度動(dòng)態(tài)變化，在一定時(shí)間內(nèi)恢缺血半暗帶高度動(dòng)態(tài)變化，在一定時(shí)間內(nèi)恢復(fù)血流灌注，則神經(jīng)細(xì)胞可以存活并恢復(fù)功復(fù)血流灌注，則神經(jīng)細(xì)胞可以存活并恢復(fù)功能；否則將進(jìn)展為不可逆的腦損害。能；否則將進(jìn)展為不可逆的腦損害。缺血半暗帶影響因素l缺血半暗帶的存在，主要依賴于兩個(gè)要缺血半暗帶的存在，主要依賴于兩個(gè)要素：素：1、側(cè)枝循環(huán)側(cè)枝循環(huán) 2、缺血持續(xù)時(shí)間缺血持續(xù)時(shí)間。l側(cè)枝循環(huán)是缺血半暗帶存在的側(cè)枝循環(huán)是缺血半暗帶存在的解剖學(xué)基礎(chǔ)解剖學(xué)基礎(chǔ)，其，其決定了缺血半暗帶的決定了缺血半暗帶的大小和范圍大小和

3、范圍。 l由于不同患者，血管基礎(chǔ)病變不同、血管的側(cè)由于不同患者，血管基礎(chǔ)病變不同、血管的側(cè)支循環(huán)不同，缺血半暗帶存在的時(shí)間存在時(shí)間支循環(huán)不同，缺血半暗帶存在的時(shí)間存在時(shí)間有明顯有明顯個(gè)體差異個(gè)體差異 。l缺血半暗帶存在時(shí)間有個(gè)體差異性，應(yīng)用缺血半暗帶存在時(shí)間有個(gè)體差異性，應(yīng)用CT灌注成像灌注成像對(duì)腦梗死缺血半暗帶的動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)：在所研究的對(duì)腦梗死缺血半暗帶的動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)：在所研究的20例患者中，有例患者中，有16例患者缺血半暗帶在腦梗死超急性期例患者缺血半暗帶在腦梗死超急性期（6h）及急性期（）及急性期（26-30h）都存在，）都存在，但隨時(shí)間的延長(zhǎng)但隨時(shí)間的延長(zhǎng)缺血半暗帶在減小，壞死灶在擴(kuò)大

4、。缺血半暗帶在減小，壞死灶在擴(kuò)大。有有4例患者在腦例患者在腦梗死超急性期梗死超急性期不存在缺血半暗帶不存在缺血半暗帶。lIP 存在的時(shí)間窗不是嚴(yán)格的存在的時(shí)間窗不是嚴(yán)格的6 h，有一定的個(gè)體差異，有一定的個(gè)體差異，可延長(zhǎng)至可延長(zhǎng)至24 h，更有國(guó)外學(xué)者甚至認(rèn)為可達(dá)，更有國(guó)外學(xué)者甚至認(rèn)為可達(dá)48 h。缺血半暗帶存在時(shí)間的個(gè)體差異性缺血半暗帶演變模式l驟變型驟變型 缺血事件發(fā)生后缺血事件發(fā)生后,由于患者的腦組織血流儲(chǔ)備能由于患者的腦組織血流儲(chǔ)備能力、側(cè)支循環(huán)代償建立不完善力、側(cè)支循環(huán)代償建立不完善,患者的缺血耐受患者的缺血耐受能力差能力差,在缺血發(fā)生的早期在缺血發(fā)生的早期,神經(jīng)組織快速壞死神經(jīng)組織

5、快速壞死梗死形成梗死形成,由于梗死形成迅速由于梗死形成迅速,盡管在溶栓時(shí)間盡管在溶栓時(shí)間窗內(nèi)窗內(nèi)(3小時(shí)小時(shí)),由于沒(méi)有可挽救的腦組織由于沒(méi)有可挽救的腦組織,患者溶患者溶栓效果通常較差，同時(shí)栓效果通常較差，同時(shí),由于腦組織壞死由于腦組織壞死,溶栓溶栓后出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。后出血的風(fēng)險(xiǎn)較高。 l漸變型漸變型 急性缺血性事件發(fā)生后急性缺血性事件發(fā)生后,缺血組織有一定的血流儲(chǔ)缺血組織有一定的血流儲(chǔ)備能力、周圍側(cè)支循環(huán)在一定程度上代償供血備能力、周圍側(cè)支循環(huán)在一定程度上代償供血,但但這種代償仍然不能滿足組織正常代謝的需求這種代償仍然不能滿足組織正常代謝的需求,隨著隨著缺血時(shí)間的延長(zhǎng)缺血時(shí)間的延長(zhǎng),缺血半暗

6、帶的范圍隨缺血時(shí)間的缺血半暗帶的范圍隨缺血時(shí)間的延長(zhǎng)在逐漸縮小延長(zhǎng)在逐漸縮小,腦組織終將發(fā)生梗死。腦組織終將發(fā)生梗死。l這種類型是臨床上最為常見(jiàn)這種類型是臨床上最為常見(jiàn),對(duì)于這類患者對(duì)于這類患者,缺血半缺血半暗帶存在的范圍隨時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸減小暗帶存在的范圍隨時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸減小,所以臨所以臨床醫(yī)生要爭(zhēng)分奪秒床醫(yī)生要爭(zhēng)分奪秒,積極進(jìn)行干預(yù)積極進(jìn)行干預(yù),最大限度的挽救最大限度的挽救可挽救的腦組織?？赏炀鹊哪X組織。缺血半暗帶演變模式l緩沖型 在缺血事件發(fā)生的開(kāi)始,腦組織血流下降,但是由于腦血流儲(chǔ)備能力的有效啟動(dòng)、側(cè)支循環(huán)代償?shù)募皶r(shí)建立,原先處于缺血狀態(tài)的組織,供血得到及時(shí)補(bǔ)充,其功能得到維持。雖然

7、這種代償是在一定的限度內(nèi)、一定時(shí)間范圍內(nèi)發(fā)揮作用,隨著缺血程度的加重,腦組織供血最終將失代償,發(fā)生梗塞,但由于快速、有效的代償機(jī)制建立,為臨床干預(yù)贏得了寶貴的時(shí)間,延長(zhǎng)患者治療“時(shí)間窗”。l臨床對(duì)于這部分患者,盡管其發(fā)病時(shí)間超過(guò)了現(xiàn)有指南規(guī)定的溶栓治療時(shí)間窗,同樣應(yīng)該積極干預(yù),使閉塞的血管再通,積極挽救可挽救腦組織,避免更嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙發(fā)生。缺血半暗帶演變模式靜脈溶栓適應(yīng)癥及禁忌癥 3h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓適應(yīng)癥：靜脈溶栓適應(yīng)癥：l有缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀l癥狀出現(xiàn) 3hl年齡 18 歲；l患者或家屬簽署知情同意書(shū)。靜脈溶栓適應(yīng)癥及禁忌癥 3h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓禁忌癥：靜脈

8、溶栓禁忌癥：l既往有顱內(nèi)出血史；l近 3 個(gè)月有重大頭顱外傷史或卒中史；l可疑的蛛網(wǎng)膜下腔出血；l近 1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺l顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤；l近期有顱內(nèi)或椎管手術(shù)；血糖180 mmHg 和（或）舒張壓100 mmHg；l活動(dòng)性出血；l急性出血傾向，血小板計(jì)數(shù)低于 100109L或其他情況；l已口服抗凝藥，且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.7；48h 內(nèi)接受過(guò)肝素治療（APTT 超出參考范圍）；目前正在使用凝血酶抑制劑；lCT提示多腦葉梗死（低密度灶1/3大腦半球）靜脈溶栓適應(yīng)癥及禁忌癥 3h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓相對(duì)禁忌癥：靜脈溶栓相對(duì)禁忌癥：l輕型卒中、癥狀快速改善

9、的卒中； l妊娠；l癇性發(fā)作后出現(xiàn)的神經(jīng)功能損害癥狀；l近 2 周內(nèi)曾行大型外科手術(shù)或嚴(yán)重外傷；l近 3 周內(nèi)有消化或泌尿系統(tǒng)出血；l近 3 個(gè)月內(nèi)有心肌梗死；靜脈溶栓適應(yīng)癥及禁忌癥 3-4.5h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓適應(yīng)癥：靜脈溶栓適應(yīng)癥：l有缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀l癥狀持續(xù) 3-4.5hl年齡 18 歲；l患者或家屬簽署知情同意書(shū)。靜脈溶栓適應(yīng)癥及禁忌癥 3-4.5h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓禁忌癥：靜脈溶栓禁忌癥：l同同3h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓禁忌癥靜脈溶栓禁忌癥靜脈溶栓適應(yīng)癥及禁忌癥 3-4.5h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓相對(duì)禁忌癥：靜脈溶栓相對(duì)禁忌癥：l年齡80歲；l嚴(yán)重卒中（N

10、IHSS評(píng)分25分）；l口服抗凝藥（不考慮INR水平）；l有糖尿病或缺血性卒中史；靜脈溶栓禁忌癥向適應(yīng)癥的轉(zhuǎn)換l年齡80歲；l早期rtPA的隨機(jī)對(duì)照研究中將年齡80歲的患者排除在外，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)年齡80歲的急性缺血性卒中患者在時(shí)間窗內(nèi)(多數(shù)為80歲患者rtPA靜脈溶栓后的整體預(yù)后差于80歲患者，但優(yōu)于同齡不溶栓患者，且并不顯著增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。靜脈溶栓禁忌癥向適應(yīng)癥的轉(zhuǎn)換l發(fā)病時(shí)接受抗凝治療l因抗凝本身增加出血風(fēng)險(xiǎn)，以前溶栓隨機(jī)對(duì)照研究均將發(fā)病時(shí)使用口服抗凝劑、發(fā)病前48 h內(nèi)使用肝素且部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)作為明確的排除標(biāo)準(zhǔn)，而使用抗血小板藥物并不是排除標(biāo)準(zhǔn)。l加拿大卒中網(wǎng)和美國(guó)跟

11、著指南走兩個(gè)大樣本登記項(xiàng)目的結(jié)果顯示，對(duì)于發(fā)病時(shí)口服抗凝劑，但國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)17的患者在發(fā)病3 h內(nèi)實(shí)施靜脈rtPA溶栓不增加出血轉(zhuǎn)換風(fēng)險(xiǎn)，而且可減少不良預(yù)后結(jié)局。靜脈溶栓禁忌癥向適應(yīng)癥的轉(zhuǎn)換l輕型卒中、癥狀快速改善的卒中；l美國(guó)跟著指南走的大宗卒中登記資料顯示：輕型卒中或癥狀快速改善卒中患者如果不接受rt-PA治療，有近1/3的患者將出現(xiàn)遠(yuǎn)期不良結(jié)局。l有溶栓登記研究顯示NIHSS20分是癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素。其他幾個(gè)溶栓研究也顯示高NIHSS、基線CT顯示大面積梗死早期征象(如大腦中動(dòng)脈高密度影、腦室受壓、腦溝變淺等)者溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增高。l然而針對(duì)NINDS、ECASS

12、I、和ATLANTIS的匯總分析發(fā)現(xiàn)即使其基線NIHSS20分，其溶栓依然獲益，獲益程度并不劣于4分分)可停止繼續(xù)給藥?？赏Ｖ估^續(xù)給藥。l 藥物達(dá)到最大劑量時(shí)，無(wú)論患者有無(wú)神經(jīng)功能藥物達(dá)到最大劑量時(shí)，無(wú)論患者有無(wú)神經(jīng)功能 改善終止靜脈溶栓劑使用。改善終止靜脈溶栓劑使用。l溶栓過(guò)程中出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、急性血壓溶栓過(guò)程中出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、急性血壓 增高、神經(jīng)功能障礙加重，應(yīng)立即停用溶栓藥增高、神經(jīng)功能障礙加重，應(yīng)立即停用溶栓藥 物。物。判定終止靜脈溶栓藥物使用的指征判定終止靜脈溶栓藥物使用的指征靜脈溶栓后臨床管理靜脈溶栓后臨床管理l頭顱頭顱CT復(fù)查復(fù)查l 溶栓過(guò)程中出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、急

13、性血壓增溶栓過(guò)程中出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、急性血壓增高、神經(jīng)功能障礙加重，應(yīng)立即停用溶栓藥物，高、神經(jīng)功能障礙加重，應(yīng)立即停用溶栓藥物，緊緊急復(fù)查頭顱急復(fù)查頭顱CT。l 溶栓后患者癥狀、體征明顯改善或相對(duì)平穩(wěn)，無(wú)溶栓后患者癥狀、體征明顯改善或相對(duì)平穩(wěn)，無(wú)明顯惡化，可于明顯惡化，可于溶栓后溶栓后24小時(shí)復(fù)查小時(shí)復(fù)查。l鼻飼管、導(dǎo)尿管在病情許可的情況下應(yīng)延遲鼻飼管、導(dǎo)尿管在病情許可的情況下應(yīng)延遲留置。留置。靜脈溶栓后臨床管理靜脈溶栓后臨床管理l 靜脈溶栓后靜脈溶栓后24小時(shí)內(nèi)，一般不使用抗凝、抗血小板小時(shí)內(nèi)，一般不使用抗凝、抗血小板 制劑。制劑。l 24小時(shí)后如無(wú)禁忌可使用阿司匹林小時(shí)后如無(wú)禁忌可使

14、用阿司匹林300mg/日，共日，共 10天，以后改為維持量天，以后改為維持量100mg/日。對(duì)阿司匹林不日。對(duì)阿司匹林不 能耐受者可換用氯吡格雷能耐受者可換用氯吡格雷75mg/日。應(yīng)用抗血小板日。應(yīng)用抗血小板 制劑期間需要監(jiān)測(cè)皮膚、粘膜、臟器出血的癥狀和制劑期間需要監(jiān)測(cè)皮膚、粘膜、臟器出血的癥狀和 體征。體征。l 常規(guī)使用改善腦循環(huán)、清除自由基、腦保護(hù)等藥物。常規(guī)使用改善腦循環(huán)、清除自由基、腦保護(hù)等藥物。 靜脈溶栓的并發(fā)癥及干預(yù)措施l 顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血l 再灌注損傷。再灌注損傷。l 血管再閉塞。血管再閉塞。顱內(nèi)出血l顱內(nèi)出血是溶栓治療最主要也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，它直接影響治療效果及疾病的轉(zhuǎn)歸，也

15、是臨床開(kāi)展溶栓治療的主要限制因素之一。l癥狀性腦出血：指CT檢查高密度出血體積超過(guò)梗死體積的30%，有明顯占位效應(yīng)，有時(shí)是遲發(fā)型再灌注，出血量大，常伴相應(yīng)的癥狀和臨床體征，增加腦梗死面積，影響預(yù)后。l非癥狀性腦出血：阻塞血管再通后腦組織的自然狀態(tài)，出血常里單獨(dú)或融合的斑點(diǎn)狀，是再灌注的標(biāo)志之一，可能改善臨床預(yù)后。l NINDS實(shí)驗(yàn)報(bào)告rt-PA靜脈溶栓癥狀性腦出血發(fā)生率為6.4%(安慰劑組為0.6%) 顱內(nèi)出血l引起靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的因素：l溶栓前神經(jīng)功能缺損癥狀嚴(yán)重；l溶栓前頭部CT存在腦梗死早期征象如腦水 腫等；l治療時(shí)間窗長(zhǎng)于 6 小時(shí)；l伴發(fā)房顫、糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病l抗凝及血小

16、板制劑的使用等均與繼發(fā)顱內(nèi)出 血有關(guān)。顱內(nèi)出血l引起靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的機(jī)制：l目前多認(rèn)為與梗死造成的血管壁損傷有關(guān)，血管內(nèi)皮破損甚至發(fā)生缺血壞死，當(dāng)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放或血管再通時(shí)，便會(huì)引起血液的外滲；l溶栓藥物的應(yīng)用容易繼發(fā)纖溶系統(tǒng)的亢進(jìn)，干擾機(jī)體自身凝血功能；l血流再通后灌注壓的異常增高；顱內(nèi)出血l靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的處理：l 靜脈溶栓時(shí)，當(dāng)患者突然表現(xiàn)意識(shí)障礙、頭痛、惡靜脈溶栓時(shí)，當(dāng)患者突然表現(xiàn)意識(shí)障礙、頭痛、惡心、嘔吐、急性血壓增高、肢體障礙加重等應(yīng)考慮到心、嘔吐、急性血壓增高、肢體障礙加重等應(yīng)考慮到腦出血的可能，即刻停止靜脈溶栓藥物的使用。腦出血的可能，即刻停止靜脈溶栓藥物的使用。l 盡快

17、復(fù)查頭顱盡快復(fù)查頭顱CT、血常規(guī)、凝血四項(xiàng)等檢查明確、血常規(guī)、凝血四項(xiàng)等檢查明確診斷。診斷。l 積極控制血壓，避免腦出血持續(xù)增多，必要時(shí)可輸積極控制血壓，避免腦出血持續(xù)增多，必要時(shí)可輸注新鮮冰凍血漿和血小板。注新鮮冰凍血漿和血小板。再灌注損傷l腦梗死后再灌注損傷是指：在腦梗死發(fā)生后的一段時(shí)間，缺血腦組織血供重建，但其功能未得到恢復(fù)，反而出現(xiàn)了更加嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損。l是臨床溶栓治療所必須重視的問(wèn)題。再灌注損傷l引起腦梗死再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制主要包括：l自由基大量生成，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化瀑布效應(yīng)，促使蛋白質(zhì)變性，影響細(xì)胞膜屏障功能和離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能；l興奮性氨基酸使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常活化，通過(guò)增加致

18、炎基因的表達(dá)而起到細(xì)胞毒性作用；l線粒體功能的障礙引起細(xì)胞內(nèi) Ca2+超載，造成能量生成障礙及細(xì)胞不可逆損傷，活化相關(guān)酶類，使前列腺素、游離脂肪酸等物質(zhì)加劇對(duì)損傷細(xì)胞的毒害；l梗死造成血腦屏障破壞導(dǎo)致白細(xì)胞的滲出、聚集，發(fā)揮吞噬、免疫作用的同時(shí)，還可釋放炎性物質(zhì)進(jìn)一步引起內(nèi)皮細(xì)胞和組織損傷。再灌注損傷l減輕再灌注損傷的方法：l嚴(yán)格的血壓管理l脫水藥物的合理應(yīng)用l溶栓術(shù)后的腦保護(hù)治療血管再閉塞血管再閉塞 l靜脈溶栓后血管的再閉塞發(fā)生率為 10%-20%。l目前對(duì)于其發(fā)生率、機(jī)制及處理方法的研究均較少。l導(dǎo)致血管發(fā)生再閉塞的機(jī)制可能涉及溶栓后血管內(nèi)凝血及纖溶系統(tǒng)的酶學(xué)平衡變化以及原血栓部位凝血過(guò)程的再次激活。l被溶解的血栓脫落、移位可能導(dǎo)致遠(yuǎn)端分支血管的栓塞。血管再閉塞血管再閉塞 l目前有研究者提出，溶栓治療后可適當(dāng)應(yīng)用抗血小