第九章 核苷酸代謝

1、第九章 核苷酸代謝Chapter 9 Metabolism of nucleotides第十章核苷酸的代謝第十章核苷酸的代謝第一節(jié)第一節(jié) 核苷酸的功能核苷酸的功能第二節(jié)第二節(jié) 核苷酸的合成與分解核苷酸的合成與分解一、嘌呤核苷酸的代謝一、嘌呤核苷酸的代謝二、嘧啶核苷酸的代謝二、嘧啶核苷酸的代謝三、脫氧核苷酸的合成三、脫氧核苷酸的合成四、核苷二、三磷酸的合成四、核苷二、三磷酸的合成第三節(jié)核苷酸的代謝障礙和抗代謝物第三節(jié)核苷酸的代謝障礙和抗代謝物一、核苷酸的代謝障礙一、核苷酸的代謝障礙二、抗代謝物二、抗代謝物嘧啶嘧啶嘌呤嘌呤（一）堿基（一）堿基 (base)(base) (A) (G) (T) (U

2、) (C)胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶鳥嘌呤鳥嘌呤腺嘌呤腺嘌呤胸腺嘧啶胸腺嘧啶H H N NN NO OH H5,6-Dihyro-5,6-Dihyro-uraciluracilH H N NN NN NN NO OH HHypo-Hypo-xanthinexanthineN NN NN NN NN NH HN N6 6-Dimethyl-Dimethyl-adenineadenineC C H H3 3H H3 3C CN NN NN N H H2 2O OH H5-Methyl-5-Methyl-cytosinecytosineC C H H3 3O OH核糖核糖 (Ribose)(Ribos

3、e) 構(gòu)成構(gòu)成 RNARNA脫氧核糖脫氧核糖 (Deoxyribose)(Deoxyribose) 構(gòu)成構(gòu)成 DNADNA-D-D-核糖核糖-D-2-D-2-脫氧核糖脫氧核糖（二）戊糖（二）戊糖 dAMP dGMP dTMP dCMP AMP GMP UMP CMP 核苷酸核苷酸(nucleotide)(nucleotide)是構(gòu)成核酸是構(gòu)成核酸(nucleic (nucleic acid)acid)的基本單位，人體所需的核苷酸都是由的基本單位，人體所需的核苷酸都是由機(jī)體機(jī)體自身合成自身合成的。的。 食物中的核酸或核苷酸類物質(zhì)基本上不能被人食物中的核酸或核苷酸類物質(zhì)基本上不能被人體所利用。在核

4、酸類物質(zhì)的水解產(chǎn)物中，只有體所利用。在核酸類物質(zhì)的水解產(chǎn)物中，只有磷酸磷酸和和戊糖戊糖可被吸收利用?？杀晃绽?。小腸小腸單核苷酸單核苷酸胰核酸酶胰核酸酶食物中核酸的消化食物中核酸的消化核苷酶核苷酶小腸小腸戊糖戊糖含氮堿含氮堿核苷酸酶核苷酸酶磷酸磷酸核苷核苷小腸小腸核蛋白核蛋白胃胃HCl蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸核酸第一節(jié)第一節(jié)核苷酸的功能核苷酸的功能Functions of NucleotidesFunctions of Nucleotides1. 1. 核酸的構(gòu)成單位：核酸的構(gòu)成單位：如如ATPATP，GTPGTP，CTPCTP，UTPUTP用于合成用于合成RNARNA，dATPdATP，dGTPd

5、GTP，dCTPdCTP，dTTPdTTP用于用于合成合成DNADNA。2. 2. 能量貯存和供應(yīng)的載體能量貯存和供應(yīng)的載體：除除ATPATP之外，還之外，還有有GTPGTP，UTPUTP，CTPCTP等。等。3.3.生理調(diào)節(jié)介質(zhì)生理調(diào)節(jié)介質(zhì)：如環(huán)核苷酸如環(huán)核苷酸cAMPcAMP和和cGMPcGMP作為作為激素的第二信使。激素的第二信使。 4.4. 輔酶的組成成分輔酶的組成成分：如在如在NADNAD+ +，NADPNADP+ +，F(xiàn)ADFAD， FMNFMN，CoACoA中均含有核苷酸的成分。中均含有核苷酸的成分。5.5.某些化合物合成的前體物：某些化合物合成的前體物：CTPCTP時(shí)輔因子四時(shí)

6、輔因子四氫葉酸蝶呤合成的前體物，也為氫葉酸蝶呤合成的前體物，也為mRNAmRNA的帽子結(jié)構(gòu)的帽子結(jié)構(gòu)提供合成原料。提供合成原料。6.6.酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和為酶的共價(jià)修飾提供磷酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和為酶的共價(jià)修飾提供磷酸基酸基: :許多酶通過磷酸化和去磷酸化進(jìn)行共價(jià)修許多酶通過磷酸化和去磷酸化進(jìn)行共價(jià)修飾，飾，ATPATP為其提供磷酸基；為其提供磷酸基；7.7.作為代謝中間物的載體：作為代謝中間物的載體：如用如用UDPUDP攜帶糖基，攜帶糖基，用用CDPCDP攜帶膽堿，乙醇胺或甘油二酯，用攜帶膽堿，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷腺苷攜帶攜帶蛋氨酸（形成蛋氨酸（形成SAMSAM）等。）等。8.8.核苷或核苷酸及

7、其代謝中間體的類似物可核苷或核苷酸及其代謝中間體的類似物可作為抗代謝物：作為抗代謝物：第二節(jié)第二節(jié)核苷酸的合成與分解核苷酸的合成與分解(Metabolism of Nucleotides)一、嘌呤核苷酸的合成代謝一、嘌呤核苷酸的合成代謝 通過利用一些簡(jiǎn)單的前體物，如通過利用一些簡(jiǎn)單的前體物，如5-5-磷酸核糖，氨基酸，磷酸核糖，氨基酸，一碳單位及一碳單位及COCO2 2等，逐步合成嘌呤核苷酸的過程稱為等，逐步合成嘌呤核苷酸的過程稱為從頭從頭合成途徑合成途徑( (de novode novo synthesis) synthesis)。 這一途徑主要見于這一途徑主要見于肝肝，其次為，其次為小腸小

8、腸和和胸腺胸腺。 所有合成所有合成反應(yīng)在反應(yīng)在胞液胞液中進(jìn)行。中進(jìn)行。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成：（一）嘌呤核苷酸的從頭合成：嘌呤堿合成的元素來源嘌呤堿合成的元素來源CO2甲?；柞；∟5,N10-CH=FH4）甲?；柞；∟10-CHO FH4）天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）甘氨酸甘氨酸嘌呤核苷酸從頭合成的特點(diǎn)：嘌呤核苷酸從頭合成的特點(diǎn)： 胞液胞液 5 5- -磷酸核糖（磷酸核糖（5 5-PR-PR）為原料，經(jīng)）為原料，經(jīng)1111步反步反應(yīng)生成應(yīng)生成IMPIMP。 由氨基酸，由氨基酸，COCO2 2，一碳單位提供元素或基，一碳單位提供元素或基團(tuán)在團(tuán)在5 5-PR -

9、PR 分子上完成合成堿基合成。分子上完成合成堿基合成。 從從IMPIMP出發(fā)再合成出發(fā)再合成AMPAMP和和GMPGMP。（1）（2）（次黃嘌呤）（次黃嘌呤）1 1從頭合成途徑：從頭合成途徑： 次黃嘌呤苷酸（次黃嘌呤苷酸（IMPIMP）的合成：）的合成： 首先在首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗的催化下，消耗ATPATP，由，由5-5-磷酸核糖磷酸核糖合成合成PRPPPRPP(1-(1-焦磷酸焦磷酸-5-5-磷酸磷酸核糖核糖) )。 PRPPPRPP再經(jīng)過大約再經(jīng)過大約1010步反應(yīng)，合成第一個(gè)嘌呤核步反應(yīng)，合成第一個(gè)嘌呤核苷酸苷酸次黃嘌呤苷酸（次黃嘌呤苷酸（IMPI

10、MP）。在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的參與下，及天冬氨酸的參與下，逐步合成逐步合成IMPR-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PRPP（5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸）焦磷酸）次黃嘌呤苷酸（次黃嘌呤苷酸（IMP）的合成）的合成 腺苷酸及鳥苷酸的合成：腺苷酸及鳥苷酸的合成： IMPIMP在在腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由的催化下，由天冬氨酸天冬氨酸提提供氨基合成供氨基合成腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸（AMP-SAMP-S），然后裂解產(chǎn)生），然后裂解產(chǎn)生腺苷酸（腺苷酸（AMPAMP）。

11、IMPIMP也可在也可在IMPIMP脫氫酶脫氫酶的催化下，以的催化下，以NADNAD+ +為受氫體，脫氫為受氫體，脫氫氧化為氧化為黃苷酸黃苷酸（XMPXMP），后者再在），后者再在鳥苷酸合成酶鳥苷酸合成酶催化下，催化下，由由谷氨酰胺谷氨酰胺提供氨基合成提供氨基合成鳥苷酸（鳥苷酸（GMPGMP）。腺苷酸（腺苷酸（AMP）與鳥苷酸（）與鳥苷酸（GMP）的合成）的合成H2O + NAD+XMPIMP脫氫酶脫氫酶NADH + H+Asp + GTPIMPAMP-S腺苷酸代琥腺苷酸代琥琥珀酸合成酶琥珀酸合成酶GDP + PiGln + ATPGMP鳥苷酸合成酶鳥苷酸合成酶Glu + AMP + PPiA

12、MP腺苷酸代琥腺苷酸代琥琥珀酸裂解酶琥珀酸裂解酶延胡索酸延胡索酸嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)嘌呤核苷酸合成的底物和產(chǎn)物的嘌呤核苷酸合成的底物和產(chǎn)物的激活作用激活作用嘌呤核苷酸合成產(chǎn)物的嘌呤核苷酸合成產(chǎn)物的反饋抑制作用反饋抑制作用+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATP_+GTPR-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPPPRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶2. 嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成 在酶的催化下，由在酶的催化下，由PRPPPRPP的磷酸核糖

13、部分與嘌呤堿的磷酸核糖部分與嘌呤堿基結(jié)合形成核苷酸或由核苷經(jīng)激酶催化形成核苷酸的基結(jié)合形成核苷酸或由核苷經(jīng)激酶催化形成核苷酸的一步合成反應(yīng)。一步合成反應(yīng)。酶酶： 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 （adenine phosphoribosyl transferase, APRTadenine phosphoribosyl transferase, APRT） 次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 （hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRThypoxanthine-guanine phospho

14、ribosyl transferase, HGPRT） 腺苷激酶腺苷激酶（adenosine kinaseadenosine kinase） HGPRTHGPRT缺乏缺乏-自毀容貌癥自毀容貌癥 （Lesh-NyhanLesh-Nyhan綜合癥）綜合癥）3. 嘌呤核苷酸的分解代謝嘌呤核苷酸的分解代謝黃嘌呤黃嘌呤氧化酶氧化酶尿酸尿酸核苷酸酶核苷酸酶AMP腺苷腺苷H2OPi核苷酸酶核苷酸酶GMP鳥苷鳥苷H2OPi脫氨酶脫氨酶次黃苷次黃苷H2ONH3鳥嘌呤酶鳥嘌呤酶黃嘌呤黃嘌呤H2ONH3核苷酶核苷酶次黃嘌呤次黃嘌呤PiR-1-P核苷酶核苷酶鳥嘌呤鳥嘌呤PiR-1-P 尿酸尿酸是嘌呤核苷酸在人體內(nèi)分解

15、代謝的是嘌呤核苷酸在人體內(nèi)分解代謝的終產(chǎn)物終產(chǎn)物。 正常人血漿中尿酸含量約為正常人血漿中尿酸含量約為0.12-0.36mmol/L0.12-0.36mmol/L (2-6mg%)(2-6mg%)。 尿酸水溶性較差，當(dāng)血漿中尿酸含量超過尿酸水溶性較差，當(dāng)血漿中尿酸含量超過8mg%8mg%時(shí)，即可形成尿酸鹽晶體。時(shí)，即可形成尿酸鹽晶體。 痛風(fēng)癥痛風(fēng)癥患者由于體內(nèi)患者由于體內(nèi)嘌呤核苷酸分解代謝異常嘌呤核苷酸分解代謝異常，可致血中可致血中尿酸水平升高尿酸水平升高，以，以尿酸鈉尿酸鈉晶體沉積于晶體沉積于軟骨、關(guān)節(jié)、軟組織及腎，臨床上表現(xiàn)為皮下軟骨、關(guān)節(jié)、軟組織及腎，臨床上表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)疼痛等。結(jié)節(jié)

16、，關(guān)節(jié)疼痛等。 臨床上常用臨床上常用別嘌呤醇別嘌呤醇（allopurinolallopurinol）治療痛）治療痛風(fēng)癥。風(fēng)癥。鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇痛風(fēng)癥的治療機(jī)制痛風(fēng)癥的治療機(jī)制 別嘌呤醇別嘌呤醇的分子結(jié)構(gòu)與的分子結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤次黃嘌呤類似，可競(jìng)爭(zhēng)類似，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制性抑制黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶的活性，從而減少體內(nèi)的活性，從而減少體內(nèi)尿尿酸酸的生成。的生成。 同時(shí)，同時(shí)，別嘌呤別嘌呤與與PRPPPRPP反應(yīng)生成的反應(yīng)生成的別嘌呤核苷酸別嘌呤核苷酸，可反饋抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關(guān)鍵酶?？煞答佉种凄堰?/p>

17、核苷酸從頭合成途徑的關(guān)鍵酶。（二）嘧啶核苷酸的代謝（二）嘧啶核苷酸的代謝嘧啶核苷酸的合成代謝嘧啶核苷酸的合成代謝嘧啶合成的元素來源嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸GlnCO2AspC5C4N3C2C6N1| 嘧啶核苷酸從頭合成的特點(diǎn)嘧啶核苷酸從頭合成的特點(diǎn) 酶大多在胞液內(nèi)，但個(gè)別酶如二氫乳清酸脫酶大多在胞液內(nèi)，但個(gè)別酶如二氫乳清酸脫氫酶則位于線粒體內(nèi)。氫酶則位于線粒體內(nèi)。 合成從合成從COCO2 2和谷氨酰胺開始，經(jīng)和谷氨酰胺開始，經(jīng)6 6步反應(yīng)先合步反應(yīng)先合成嘧啶環(huán)，再與成嘧啶環(huán)，再與PRPPPRPP反應(yīng)生成尿嘧啶核苷酸（反應(yīng)生成尿嘧啶核苷酸（UMPUMP。 由由UMPUMP合成其

18、它嘧啶核苷酸。合成其它嘧啶核苷酸。 尿苷酸（尿苷酸（UMPUMP）的合成：）的合成： 在在氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶的催化下，以的催化下，以GlnGln，COCO2 2，ATPATP為原料合成為原料合成氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸。Gln + COGln + CO2 2 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 + Glu+ Glu氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶2ATP2ATP2ADP + Pi2ADP + Pi兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較 氨基甲酰磷酸在氨基甲酰磷酸在天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶的催化下，的催化下，轉(zhuǎn)移一分子轉(zhuǎn)移一分子天冬氨酸天冬氨酸，從而合成

19、，從而合成氨甲酰天冬氨氨甲酰天冬氨酸酸，然后再經(jīng)脫氫、脫羧、環(huán)化等反應(yīng)，合成，然后再經(jīng)脫氫、脫羧、環(huán)化等反應(yīng)，合成第一個(gè)嘧啶核苷酸，即第一個(gè)嘧啶核苷酸，即UMPUMP。 UMP的合成過程的合成過程 胞苷酸的合成：胞苷酸的合成： CTPGln+ATPGlu+ADP+PiCTP合成酶合成酶UMPUDPATPADP核苷單磷核苷單磷酸激酶酸激酶UTPATPADP核苷二磷核苷二磷酸激酶酸激酶合成合成RNA- - -ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸- -嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧

20、啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)2. 嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成UMP尿尿嘧啶尿嘧啶+ 1-磷酸核糖磷酸核糖 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+Pi尿苷磷酸化酶尿苷磷酸化酶d脫氧脫氧（1）一步合成方式）一步合成方式 尿嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 尿嘧啶尿嘧啶+PRPP UMP+PPi（2）二步合成方式）二步合成方式 尿苷磷酸化酶尿苷磷酸化酶 尿嘧啶尿嘧啶 + 1-磷酸核糖磷酸核糖尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + Pi 核苷激酶，核苷激酶，Mg2+ 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + ATP UMP + ADP2. 嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶核苷酸的分解代謝

21、嘧啶核苷酸的分解代謝圖圖10-11 嘧啶堿的分解代謝嘧啶堿的分解代謝（三（三) 脫氧核苷酸的合成脫氧核苷酸的合成A、G、U、T 、C圖圖10-12 脫氧核苷酸的合成脫氧核苷酸的合成脫氧嘧啶核苷酸的合成：脫氧嘧啶核苷酸的合成： 磷酸酶磷酸酶CTPCDPH2O Pi核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶dCDPNADPH+H+ NADP+H2ON5,N10-CH2-FH4FH2dTMP胸苷酸合酶胸苷酸合酶dUMPH2ONH3脫氨酶脫氨酶dCMPH2OPi磷酸酶磷酸酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶dCTPATP ADPUDPdUDP磷酸酶磷酸酶核糖核苷核糖核苷酸還原酶酸還原酶核苷單磷酸激酶核苷單磷酸激酶dT

22、DPdTTP核苷二磷核苷二磷酸激酶酸激酶合成合成DNA(四四) 核苷二磷酸、核苷三磷酸的合成核苷二磷酸、核苷三磷酸的合成其他核苷二磷酸、核苷三磷酸的合成與此相同其他核苷二磷酸、核苷三磷酸的合成與此相同嘌呤、嘧啶核苷酸合成與分解的區(qū)別嘌呤、嘧啶核苷酸合成與分解的區(qū)別 嘌嘌 呤呤 嘧嘧 啶啶合成原料合成原料 Asp、Gln、Gly、CO2、 Asp、氨基甲酰磷酸（、氨基甲酰磷酸（CO2、Gln） 一碳單位一碳單位合成堿基合成堿基 A、G C、T、U從頭合成從頭合成 在磷酸核糖分子上逐步合成在磷酸核糖分子上逐步合成 先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連合成部位合成部位 肝、小

23、腸、胸腺（胞液）肝、小腸、胸腺（胞液） 肝（胞液）肝（胞液） 關(guān)鍵酶關(guān)鍵酶 PRPPK、GPAT CPS-II、ACT最初產(chǎn)物最初產(chǎn)物 IMP UMP合成部位合成部位 腦、骨髓、脾臟腦、骨髓、脾臟 腦、骨髓、脾臟腦、骨髓、脾臟 合成原料合成原料 游離嘌呤堿、嘌呤核苷游離嘌呤堿、嘌呤核苷 游離嘧啶堿、嘧啶核苷游離嘧啶堿、嘧啶核苷分解產(chǎn)物分解產(chǎn)物 尿酸尿酸 NH3、CO2、-Ala( C, U )-Ala( C, U )、 - -氨基異丁酸氨基異丁酸( T )( T )從頭合成從頭合成補(bǔ)救合成補(bǔ)救合成第三節(jié)第三節(jié)核苷酸的代謝障礙和核苷酸的代謝障礙和抗代謝物抗代謝物The Disorders of

24、The Disorders of Nucleotides Metabolism and Nucleotides Metabolism and Antimetabolic SubstancesAntimetabolic Substances 參與核苷酸代謝的某些酶的缺失或調(diào)節(jié)參與核苷酸代謝的某些酶的缺失或調(diào)節(jié)失常會(huì)引起核苷酸代謝障礙。失常會(huì)引起核苷酸代謝障礙。 核苷酸代謝障礙能引起多種疾病。核苷酸代謝障礙能引起多種疾病。一、核苷酸的代謝障礙一、核苷酸的代謝障礙 核苷酸代謝障礙引起的疾病核苷酸代謝障礙引起的疾病 臨床疾病臨床疾病 缺陷的酶缺陷的酶 原原 因因 臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn) 遺傳類型遺傳類型嘌呤

25、核苷酸代謝障礙嘌呤核苷酸代謝障礙 痛風(fēng)痛風(fēng) PRPPPRPP合成酶合成酶 調(diào)節(jié)失常調(diào)節(jié)失常 嘌呤產(chǎn)生和嘌呤產(chǎn)生和 x-x-染色體連染色體連 HGPRTHGPRT酶酶 排泄過多排泄過多 鎖，隱性遺傳鎖，隱性遺傳 Lesch-Nyhan 綜合征綜合征 HGPRTHGPRT酶酶 遺傳缺陷遺傳缺陷 嘌呤產(chǎn)生排泄嘌呤產(chǎn)生排泄 x-x-染色體連染色體連 （自毀容貌癥）（自毀容貌癥） 多多, ,腦性癱瘓腦性癱瘓, , 鎖，隱性遺傳鎖，隱性遺傳 免疫缺陷癥免疫缺陷癥 腺苷脫氨酶腺苷脫氨酶 遺傳缺陷遺傳缺陷 B B細(xì)胞免疫缺陷細(xì)胞免疫缺陷, , 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 (ADA)(ADA)缺乏缺乏 脫

26、氧腺苷尿癥脫氧腺苷尿癥 嘌呤核苷磷嘌呤核苷磷 酸化酶酸化酶(PNP)(PNP) 腎結(jié)石腎結(jié)石 APRTAPRT酶酶 遺傳缺陷遺傳缺陷 2 2，8-8-二羥基腺二羥基腺 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 嘌呤腎結(jié)石嘌呤腎結(jié)石黃嘌呤尿黃嘌呤尿 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 遺傳缺陷遺傳缺陷 黃嘌呤腎結(jié)石，黃嘌呤腎結(jié)石， 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 低尿酸血癥低尿酸血癥 嘧啶核苷酸代謝障礙嘧啶核苷酸代謝障礙先天性乳清先天性乳清 乳清酸磷酸乳清酸磷酸 遺傳缺陷遺傳缺陷 乳清酸排泄多乳清酸排泄多 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳酸尿癥酸尿癥 核糖轉(zhuǎn)移酶核糖轉(zhuǎn)移酶 紅細(xì)胞性貧血紅細(xì)胞性貧血 乳清酸核苷酸

27、乳清酸核苷酸 遺傳缺陷遺傳缺陷 乳清酸排泄較多乳清酸排泄較多 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 脫羧酶脫羧酶 1990 1990年年1111月，美國(guó)月，美國(guó)NIHNIH的的BleaseBlease和和culverculver進(jìn)行了進(jìn)行了首例人體基因治療臨床試驗(yàn)?；际桌梭w基因治療臨床試驗(yàn)?；枷忍煨灾匕Y先天性重癥聯(lián)合免聯(lián)合免疫缺陷綜合癥疫缺陷綜合癥ADAADA缺乏癥缺乏癥的的4 4歲小女孩，利用反轉(zhuǎn)歲小女孩，利用反轉(zhuǎn)錄病毒將錄病毒將ADAADA基因轉(zhuǎn)移到基因轉(zhuǎn)移到T T淋巴細(xì)胞中，再回輸?；剂馨图?xì)胞中，再回輸?；颊呙庖吡φ呙庖吡γ黠@提高，取得了巨大成功。治療使她可明顯提高，取得了巨大成功。治療使

28、她可以走出隔離間，避免因免疫機(jī)能低下而死于各種感以走出隔離間，避免因免疫機(jī)能低下而死于各種感染和疾病。染和疾病。聯(lián)合免疫缺陷綜合癥聯(lián)合免疫缺陷綜合癥ADA缺乏癥缺乏癥人類第一次進(jìn)行基因治療人類第一次進(jìn)行基因治療（1990年）年）腺苷脫氨酶腺苷脫氨酶(ADA)缺乏癥缺乏癥二、抗代謝物二、抗代謝物與核苷酸代謝過程中的代謝中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核苷酸代謝過程中的代謝中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，能夠與酶結(jié)合，從而抑制核苷酸的合成相似，能夠與酶結(jié)合，從而抑制核苷酸的合成和分解，稱作核苷酸抗代謝物。和分解，稱作核苷酸抗代謝物。人工合成的核苷酸代謝類似物主要有6類。（1）嘌呤核苷酸代謝類物）嘌呤核苷酸代謝類物 6-6

29、-巰基鳥嘌呤（巰基鳥嘌呤（6-MG6-MG），），6-6-巰基嘌呤（巰基嘌呤（6-MP6-MP），），8-8-氮雜氮雜鳥嘌呤（鳥嘌呤（8-AG8-AG），氮雜硫嘌呤（），氮雜硫嘌呤（AZTPAZTP），別嘌呤醇（），別嘌呤醇（APOAPO）等。）等。 （2）嘧啶核苷酸代謝類似物）嘧啶核苷酸代謝類似物 5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU），），5-5-碘碘-2-2-脫氧尿嘧啶（脫氧尿嘧啶（5-IDU5-IDU），），6-6-氮雜尿嘧啶（氮雜尿嘧啶（6-AU6-AU）等。）等。 （3）氨基酸類似物氨基酸類似物 氮雜絲氨酸（氮雜絲氨酸（ASAS），），6-6-重氮重氮-5-5-氧正亮氨酸（氧正亮氨酸（DALDAL），磷），磷乙天冬氨酸（乙天冬氨酸（PALAPALA）等。）等。（4）葉酸類似物葉酸類似物 氨蝶呤氨蝶呤(AP(AP），甲氨蝶呤（），甲氨蝶呤（MTXMTX）等。）等。（5）核苷類似物核苷類似物 阿糖胞苷（阿糖胞苷（ara-c）、環(huán)胞苷（）、環(huán)胞苷（cyclo-c）等。）等。（6）作用于核糖核苷酸還原酶的代謝類似物作用于核糖核苷酸還原酶的代謝類似物 羥基脲（羥基脲（HUHU）