緩、控釋制劑

1、第十五講 緩、控釋制劑本講教學(xué)要求1. 了解緩控釋制劑的試驗(yàn)方法。2. 掌握各類緩/控釋制劑的含義、特點(diǎn)。3. 重點(diǎn)掌握緩/控釋制劑含義、差異及其特點(diǎn)及緩/控釋的原理和方法。 一、緩、控釋制劑的含義與特點(diǎn)（一）緩釋制劑l 用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物達(dá)到延長(zhǎng)藥效的一類制劑稱為緩釋制劑。l 中國(guó)藥典的定義：l 緩釋制劑(sustained release preparations) ：指口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放，且每24小時(shí)用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較從3-4次減少至1-2次的制劑。l 緩釋制劑的特點(diǎn)1、減少服藥次數(shù)，減少用藥總劑量 l 每日一次或

2、數(shù)日一次,特別適用于慢性疾病需要長(zhǎng)期服藥的患者。制成緩釋制劑可以用最小的劑量達(dá)到最大的藥效，減少了總劑量。 2、保持平穩(wěn)的血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象l 為了延緩藥物在胃腸的吸收，較早開發(fā)的是緩釋制劑。l 緩釋制劑雖然減少了服藥次數(shù)，但是不能達(dá)到在服藥間隔保持平穩(wěn)的血藥濃度，并且其藥代動(dòng)力學(xué)易受胃腸道環(huán)境(如胃腸道動(dòng)力與排空速度，胃腸道pH，與食物共同服用，患者年齡)的影響，血藥濃度的可預(yù)計(jì)性較差，胃腸道環(huán)境對(duì)緩釋制劑的血藥濃度有非常大的影響。l 例如：食物可通過與藥物直接的化學(xué)作用或通過影響胃腸道動(dòng)力及PH間接地影響緩釋藥物的吸收。l 緩釋制劑與食物同服時(shí)有可能造成“藥物傾瀉”現(xiàn)象，即大幅度增加藥

3、物吸收的速率，造成血藥濃度的陡升，從而增加藥物的副作用。因此，患者服用緩釋制劑時(shí)常會(huì)受到限制，如必須空腹服藥等。l 理想的緩釋制劑應(yīng)既有普通制劑奏效快的優(yōu)點(diǎn)，又應(yīng)有普通制劑不具備的藥效持久的特點(diǎn)，因此緩釋制劑應(yīng)包括速釋和緩釋兩個(gè)組成部分。為克服緩釋劑的這些缺點(diǎn)，控釋制劑應(yīng)運(yùn)而生。（二）控釋制劑l 是指藥物在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持有效濃度范圍的制劑。l 中國(guó)藥典的定義：l 控釋制劑(controlled release preparation) ：指口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，且每24小時(shí)用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較從3-4次減少到

4、1-2次的制劑?？蒯屩苿┲饕攸c(diǎn)1、恒速釋藥，減少了服藥次數(shù)l 接近零級(jí)速度過程，通常可恒速釋藥810小時(shí)。2、保持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象l 血藥濃度平穩(wěn)，能克服普通制劑多劑量給藥產(chǎn)生的峰谷現(xiàn)象。l 控釋制劑l 控釋制劑在藥物制劑的發(fā)展過程中屬第三代，是目前控釋藥物系統(tǒng)的領(lǐng)先主導(dǎo)劑型。l 先進(jìn)的控釋給藥系統(tǒng)完全可以替代靜脈滴注給藥，并以療效高、副作用小，安全方便很受醫(yī)患者的歡迎。l 控釋制劑盡可能使藥物釋放接近 “0” 級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)，即單位時(shí)間釋放固定量的藥物，同時(shí)使藥物的釋放更加具有可預(yù)見性，不受胃腸道動(dòng)力，pH值，患者年齡以及是否與食物同服等因素的影響。l 普通劑型與緩釋控釋制劑的比較

5、l 普通制劑緩釋制劑控釋制劑l 緩釋制劑是普通劑型與控釋劑型之間的過渡形式，盡管緩釋制劑在普通制劑基礎(chǔ)上，藥物釋放相對(duì)延緩，藥釋時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，但是這種劑型藥物延緩釋放不穩(wěn)定，藥釋時(shí)間無嚴(yán)格控制，故與控釋制劑有本質(zhì)的區(qū)別，二者的有效生物利用度的高低，藥效的長(zhǎng)短強(qiáng)弱，副作用的多少、大小皆不相同。1、控釋制劑與普通制劑比較2、控釋制劑與緩釋制劑的比較1)二種制劑體內(nèi)吸收、 分布、 代謝、排泄平衡及影響因素的假設(shè)條件不同。l 控釋劑型更嚴(yán)格，更全面地針對(duì)體內(nèi)諸多影響因素，所以更符合藥物充分利用規(guī)律。2)緩釋制劑(ERP或SRP)控釋制劑(CRDDS)藥釋規(guī)律不同 l 緩釋制劑 釋藥速率不穩(wěn)定

6、，釋藥過程服從一級(jí)速率方程式Higuchi方程。 l 控釋制劑 釋藥速率恒定，符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程或Ficks定律。3)主要目標(biāo)不同l 緩釋制劑 主要是延緩釋放，而不包括使難溶藥物釋放加快。l 控制制劑 控制釋放速率，包括使難溶藥物釋放加快。4）藥釋精度不同l 緩釋制劑 對(duì)血藥濃度和有效持續(xù)時(shí)間要求不嚴(yán)，比普通制劑稍好，為控釋制劑的過渡產(chǎn)物。l 控釋制劑 嚴(yán)格控制血藥濃度和有效持續(xù)時(shí)間，屬精密給藥系統(tǒng)，血藥受給藥系統(tǒng)控制，而不受吸收過程控制。5）藥釋類型不同：l 緩釋制劑 包括藥劑廣，多為不溶解骨架制劑和混雜基質(zhì)溶解或蝕解型制劑。  l 控釋制劑 對(duì)藥劑要求嚴(yán)格，主要為均勻基

7、質(zhì)全分散控制溶解型制劑和膜控釋，滲透壓控釋。6）臨床效果不同：l 緩釋制劑 臨床療效低且不穩(wěn)定，有效持續(xù)時(shí)間較控釋制劑短，且不穩(wěn)定，不良反應(yīng)較大。l 控釋制劑 臨床療效高，有效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且穩(wěn)定，不良反應(yīng)較小。二、緩釋制劑與控釋制劑的分類（一）緩釋制劑的類型1、按給藥途徑分類1）經(jīng)胃腸道給藥：l 片劑（包衣片、骨架片、多層片）、丸劑、膠囊劑（腸溶膠囊、藥樹脂膠囊、涂膜膠囊）等2）不經(jīng)胃腸道給藥：l 注射劑、栓劑、膜劑、植入劑等。2、按制備工藝分類1）骨架緩釋制劑l 水溶性骨架片、脂溶性骨架片、不溶性骨架片。2）薄膜包衣緩釋制劑l 片心或小丸的表面包一層適宜的衣層，使其在一定條件下溶解或部分溶解而

8、釋放藥物，達(dá)到緩釋目的。3）緩釋乳劑l 水溶性藥物可制成W/O型乳劑，由于油相對(duì)藥物分子的擴(kuò)散具有一定的屏障作用，而起到緩釋的作用。4）緩釋微囊l 藥物經(jīng)微囊化后，可起到緩釋作用?？蛇M(jìn)步制成其它劑型。5）注射用緩釋制劑l 油溶液型和混懸液型注射劑，通過減小藥物的溶出速度或減少擴(kuò)散而達(dá)到緩釋目的。6）緩釋膜劑l 將藥物包裹在多聚物薄膜隔室內(nèi)，或溶解分散在多聚物膜片中而制成的緩釋制劑。（二）控釋制劑的類型1、按給藥途徑分類l 口服控釋制劑，透皮控釋制劑，眼內(nèi)控釋制劑，直腸控釋制劑，子宮內(nèi)和皮下植入控釋制劑等。2、按劑型分類l 控釋片劑，控釋膠囊劑，控釋微丸，控釋栓劑，控釋透皮貼劑，控釋膜劑，控釋混

9、懸液，控釋液體制劑，控釋微囊，控釋微球，控釋植入劑等。三、緩控釋制劑的制備一）緩(控)釋制劑的釋藥原理與處方設(shè)計(jì)1、釋藥原理l 緩(控)釋制劑主要有骨架型和貯庫(kù)型兩種。l 藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑。l 藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫(kù)型緩、控釋制劑。l 釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換。1） 溶出原理l 假設(shè)固體表面藥物濃度為飽和濃度Cs，溶液主體中藥物濃度為C，藥物從固體表面通過邊界層擴(kuò)散進(jìn)入溶液主體，藥物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whitney方程描述: dC/dt=KS(Cs-C), 式中，K溶出常數(shù)(

10、K=D/Vd)，D藥物擴(kuò)散系數(shù)， d擴(kuò)散層邊界厚度，V溶出介質(zhì)的量，S溶出界面的面積。l 在漏槽條件下，C0：dC/dt=KSCsl 根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式，通過減少藥物的溶解度，增大藥物粒徑，以降低藥物的溶出速度達(dá)到長(zhǎng)效作用，具體方法有：a、制成溶解度小的鹽或酯，如青霉素普魯卡因鹽、睪丸素丙酯。b、與高分子化合物生成難溶性鹽，如鞣酸與生物堿類藥物可形成難溶性鹽。c、控制粒子大小，藥物的表面積減小，溶出速度減慢。2)擴(kuò)散原理l 以擴(kuò)散為主的緩、控制劑，藥物首先溶解成溶液后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率控制。l 藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種：a、水不溶性

11、包衣膜 l 如EC包制的微囊和小丸，其釋放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKC/L 式中， dM/dt 釋放速度， A面積，D藥物擴(kuò)散系數(shù)，K藥物在膜和囊芯之間的分配系數(shù)， C膜內(nèi)外濃度差，L包衣層厚度。l 釋放過程可接近零級(jí)過程(若A、D、K、C、L恒定)或是非零級(jí)過程(若A、D、K、C、L中有一個(gè)或多個(gè)變化) 。b、含水性孔道的包衣膜 l 如MC與EC混合組成的膜材，其釋放速度： dM/dt=ADC/Ll 釋放過程可接近零級(jí)過程(若A、D、C、L恒定)。c、骨架型的藥物擴(kuò)散l 骨架型緩、控釋制劑中藥物的釋放符合Higuchi方程： Q=DS(p l(2A-Sp)t1/2 式中，

12、Q單位面積在t時(shí)間的釋放量，D擴(kuò)散系數(shù)，p骨架中的孔隙率，S藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度， l骨架中的彎曲因素，A單位體積骨架中藥物含量。l Higuchi方程是基于：藥物釋放時(shí)保持偽穩(wěn)態(tài)(pseudo steady state)；AS，即存在過量的溶質(zhì)；理想的漏槽狀態(tài)(sink condition)；藥物顆粒比骨架小得多；D保持恒定，藥物與骨架材料沒有相互作用。l 若D、S、 p、 l、A保持恒定，l 則Q=kHt1/2 式中，kH常數(shù)，即藥物的釋放量與t1/2成正比。l 骨架型結(jié)構(gòu)中藥物的釋藥特點(diǎn)是不呈零級(jí)釋放。l 利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法有：(1)包衣；(2)制成微囊；(3)制成不

13、溶性骨架片劑；(4)增加粘度以減少擴(kuò)散速度；(5)制成植入劑；(6)制成乳劑。3)溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合4)滲透壓原理l 利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越。l 滲透泵型片劑結(jié)構(gòu)：片芯為水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料制成，外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯醋酸乙烯共聚物等的包衣，成為半滲透膜殼，水可滲進(jìn)此膜，但藥物不能。一端殼頂用適當(dāng)方法(如激光)開一細(xì)孔。l 滲透泵型片劑片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓。l 水滲透進(jìn)入膜內(nèi)的流速: dV/dt=KA(-p)/L 式中，K膜的滲透系數(shù)，A膜的面積，L膜的厚度，滲透壓差，

14、p流體靜壓差。l 若K、A、L、p保持不變，則dV/dt=Kl 藥物通過細(xì)孔的釋放速率： dm/dt=CsdV/dt= KCs 式中，K常數(shù)，Cs膜內(nèi)藥物飽和溶液濃度。l 只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級(jí)速率釋放藥物。5)離子交換作用l 藥物游離釋放：l 樹脂藥物-X-樹脂X-藥物-l 樹脂-藥物+Y+樹脂-Y+藥物+l X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離的藥物從樹脂中擴(kuò)散出來。2、緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)1)影響口服緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素a、理化因素(1) 劑量大小；(2) pKa、解離度和水溶性；(3) 分配系數(shù)；(4) 穩(wěn)定性。b 、生物因素(1) 生物半衰期(t1/2

15、>24h，不需制成緩釋劑型；t1/2<1h，不宜制成緩釋劑型)；(2) 吸收速度(釋放速度必須比吸收速度慢)；(3) 代謝(大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對(duì)藥物的代謝作用具有飽和性)。2)緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)a、藥物的選擇緩、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物(t1/2為28h)； t1/2<1或 t1/2>12h的藥物，一般不宜制成緩、控釋制劑；個(gè)別例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的緩釋片，而地西泮半衰期長(zhǎng)達(dá)32h，USP收載有其緩釋制劑產(chǎn)品。其他如劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩、控釋制劑?？股仡愃幬?，由于其抗菌效果

16、依賴于峰濃度，故一般不宜制成緩、控釋制劑。b、設(shè)計(jì)要求(1)生物利用度(bioavailability)l 緩、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普遍制劑的80%120%的范圍內(nèi)。(2)峰濃度與谷濃度之比l 緩、控釋制劑的峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動(dòng)百分?jǐn)?shù)表示。(3)緩、控釋制劑的劑量計(jì)算l 關(guān)于緩、控釋制劑的劑量，一般根據(jù)普通制劑的用法用量，也可采用藥物動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算。(4)緩釋、控釋制劑的輔料l 輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速度的重要物質(zhì)。l 緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑 (retardants)控制藥物的釋放速度。l 阻滯方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。l 骨架型

17、阻滯材料有：溶蝕性骨架材料l 常用的有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油等，可延滯水溶性藥物的溶解、釋放過程。親水性凝膠骨架材料l 有甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、卡波普(carbopol)、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖(殼聚糖，chitosan)等。不溶性骨架材料l 有乙基纖維素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS，Eu RL)、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。l 包衣膜阻滯材料：不溶性高分子材料，如EC等。腸溶性高分子材料l 如醋酸纖維素酞酸酯 (CAP)、L和S型丙烯酸樹脂、羥丙

18、甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)等。l 主要利用其在腸液中的溶解特性，在適當(dāng)部位溶解。增稠劑：l 增稠劑是一類水溶性高分子材料，根據(jù)藥物被動(dòng)擴(kuò)散吸收規(guī)律，增加粘度可以減慢擴(kuò)散速度，延緩其吸收，主要用于液體藥劑。l 常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。二）緩、控釋制劑的制備1、骨架型片劑l 是藥物與一種或多種骨架材料及其他輔料制成的片狀固體制劑。l 多孔型骨架片：l 藥物溶液通過微孔擴(kuò)散而釋放。l 影響釋藥的主要因素是藥物的溶解度、骨架的孔隙率、孔徑等。l 難溶性藥物不宜制成此類骨架片。l 無孔型骨架片：l 釋藥是外層表面的磨蝕-分散-溶出過程

19、。1）不溶性骨架片l 常用的材料：EC、PVC、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯l 制備方法：將材料的粉末與藥物混勻直接壓片，或用乙醇溶解后按濕法制粒壓片。2）溶蝕性骨架片l 常用的材料：不溶解但可溶蝕的蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯類。l 制備方法：將藥物、輔料或者是它們的溶液加入熔融的蠟質(zhì)中，經(jīng)處理后制成顆粒再壓片。3）親水凝膠骨架片l 常用材料：HPMC、海藻酸鈉、瓊脂、殼多糖、聚乙烯醇l 制備方法：藥物與骨架材料混勻后直接壓片或濕法制粒壓片。2、胃滯留型片劑l 是一類能滯留于胃液中，延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，改善藥物的吸收，有利于提高生物利用度的片劑。由藥物與親水膠體及其他輔料一起制成，亦稱胃漂浮片。實(shí)際是一種不

20、崩解的親水性骨架片。l 常用輔料：親水膠體有HPMC、羥丙纖維素、羥乙基纖維素等。還添加疏水性、相對(duì)密度小的脂類、脂肪醇類、蠟類。l 制備方法：盡量采用直接壓片法或干顆粒壓片法，若用濕法制粒壓片，不利于片劑水化滯留。3、滲透泵型片劑l 利用滲透壓原理制成能均勻恒速地釋放藥物的片劑。l 由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)、推動(dòng)劑等組成。l 半透膜材料：醋酸纖維素l 滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、甘露醇、葡萄糖等l 推動(dòng)劑：分子量為3萬至500萬的聚羥甲基丙烯烷基酯，分子量為1萬至36萬的PVP等。l 制備方法：?jiǎn)问覞B透泵片為藥物與滲透促進(jìn)劑、輔料壓制成一固體片心，外面包半透膜，然后在膜上打孔。l

21、雙室泵型片劑中間以一柔性聚合物膜隔成2個(gè)室，一室內(nèi)含藥物，另一室內(nèi)含膨脹劑，片外再包半透膜，在含藥室片面上打一小孔。4、包衣緩釋制劑l 利用包衣制成固體緩釋制劑，調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。l 片劑、膠囊劑、顆粒劑、小丸、粉末均可采用包衣方法，將藥物包裹在一定厚度的衣膜內(nèi)，達(dá)到緩釋或控釋的目的。l 常用包衣材料：醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物。l 常用附加劑：附包衣材料外，常需加入增塑劑、致孔劑、抗黏劑。l 制備方法：采用薄膜包衣的常用方法進(jìn)行。三）緩(控)釋制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)1、釋放度試驗(yàn)(1) 釋放度方法l 儀器：CP.2005. 轉(zhuǎn)籃法,攪拌槳法,小杯法l 釋放介質(zhì)：water、dilute HCl (pH1.2) 、Buffer (pH 4.5, 6.8, 7.4.etc.,) and special media, 150-1000mll 轉(zhuǎn)速：50150rpm(2)取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)l 釋藥的全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥時(shí)間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上。l 釋藥速率曲線圖中至少選取3個(gè)取樣點(diǎn):l 第一點(diǎn)為開始0.52h的取樣時(shí)間點(diǎn)，累積釋放率約30%