非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的診治現(xiàn)狀及進(jìn)展_第1頁
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文檔簡(jiǎn)介

1、-非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的診治現(xiàn)狀及進(jìn)展在剛剛完畢的2021年美國(guó)泌尿外科年會(huì)上,對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的診治策略進(jìn)展了較為詳細(xì)的闡述,總結(jié)了近年來較權(quán)威的一些觀點(diǎn),現(xiàn)介紹給大家,以供參考。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)家預(yù)測(cè)1,美國(guó)2021年將新發(fā)膀胱癌病例74690例,死亡15580例,約89%的患者年齡在55歲以上,是男性中在前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌之后占第4位的腫瘤。在女性常見腫瘤中占第10位。也是從確診到死亡花費(fèi)最多的腫瘤之一。準(zhǔn)確的進(jìn)展膀胱癌臨床分期和病理分級(jí)依賴于經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)TURBT以及膀胱鏡活檢的質(zhì)量。對(duì)于T1G3的患者強(qiáng)烈推薦進(jìn)展二次TUR再次評(píng)估其分級(jí)、分期。需要關(guān)注的特點(diǎn)包括腫瘤單發(fā)還是

2、多發(fā)、有無合并原位癌CIS、腫瘤的大小以及術(shù)后3個(gè)月隨訪時(shí)的情況等。膀胱癌的治療采取多階段干預(yù)策略。對(duì)于肉眼可見的腫瘤,主要行TURBT治療,化療及免疫治療所起的作用有限;圍手術(shù)期的治療比方術(shù)后即刻灌注化療則主要是防止腫瘤的種植;對(duì)于亞臨床的殘留腫瘤,化療和免疫治療占據(jù)重要的地位;化學(xué)預(yù)防則是針對(duì)新生的原發(fā)腫瘤。一、膀胱腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)分層與治療策略的選擇根據(jù)EAU 2021年的指南,非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌分為以下3種情況:低風(fēng)險(xiǎn):TaG1,單發(fā),初發(fā),腫瘤直徑在3cm以。在所有膀胱癌中約占50%。中風(fēng)險(xiǎn):多發(fā)腫瘤,復(fù)發(fā)的Ta腫瘤,低級(jí)別,最大徑在3cm以。約占35%。高風(fēng)險(xiǎn):CIS,TaG3或者T1G

3、3;復(fù)發(fā)的多發(fā)Ta低級(jí)別腫瘤且直徑在3cm以上。約占15%。不同風(fēng)險(xiǎn)的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療策略也隨之不同。低風(fēng)險(xiǎn):只需圍手術(shù)期化療術(shù)后即刻灌注化療。中風(fēng)險(xiǎn):圍手術(shù)期化療+誘導(dǎo)化療+/-維持化療。高風(fēng)險(xiǎn):圍手術(shù)期化療+誘導(dǎo)卡介苗BCG治療+維持BCG治療,通過膀胱鏡、尿脫落細(xì)胞學(xué)以及活檢來評(píng)估療效。這里有必要指出,臨床上高風(fēng)險(xiǎn)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的分期經(jīng)常會(huì)偏低,以下情況往往提示可能會(huì)出現(xiàn)低估分期的可能;不完全的TUR;TUR標(biāo)本組織中未見肌層;多發(fā)或較大的腫瘤;合并CIS;淋巴管和血管受累;雙合診可觸及膀胱區(qū)腫塊;腎積水;前列腺尿道受累。這里涉及到一個(gè)定向活檢的問題,其目的是發(fā)現(xiàn)肉眼不可見的

4、CIS。一般來說定向活檢的指征包括無法解釋的尿脫落細(xì)胞陽性、疑心或者曾有CIS病史、高級(jí)別膀胱腫瘤。對(duì)于高級(jí)別的復(fù)發(fā)性膀胱癌還要評(píng)估上尿路和前列腺尿道的情況,前列腺尿道活檢需在精阜附近5、7點(diǎn)處取材,判斷有無CIS。手術(shù)的質(zhì)量和病理重現(xiàn)的水平直接影響對(duì)腫瘤分級(jí)、分期的準(zhǔn)確判定,從而直接影響腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而決定治療的方案。一些病理變異如微乳頭、是否合并CIS、有無血管浸潤(rùn)、腫瘤的數(shù)目及大小以及患者的年齡都會(huì)影響治療的效果。二、膀胱腫瘤標(biāo)志物及新的檢查方法傳統(tǒng)的尿脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果判定不一,敏感性較低。因此人們開展了各種尿液腫瘤標(biāo)志物用于輔助膀胱鏡檢查,甄別不典型病變的性質(zhì),同時(shí)作為膀胱治療

5、后的監(jiān)測(cè)。新近有研究將腫瘤標(biāo)志物用于膀胱腫瘤的篩選、檢測(cè)其他類型的腫瘤以及判斷腫瘤的分級(jí)。常用標(biāo)志物檢測(cè)包括BTA、NMP22、FISH、ImmunoCyt等,BTA+NMP22比FISH用的更普遍。根據(jù)不同文獻(xiàn)報(bào)道綜合來看,NMP22敏感性為67%,特異性為75%;BTA敏感性為68%,特異性為74%;FISHUrovysion敏感性為79%,特異性為88%;ImmunoCyt敏感性為77%,特異性為76%。目前對(duì)于將腫瘤標(biāo)志物用于篩選是否能夠使患者獲益仍存在爭(zhēng)論。如NMP22的一項(xiàng)篩選研究中,其敏感性為97%,但特異性僅為28%,陽性預(yù)測(cè)值為12%,不能作為篩選指標(biāo)。對(duì)于術(shù)后的監(jiān)測(cè)隨訪來說

6、,要防止膀胱鏡檢需要高陰性預(yù)測(cè)值NPV的檢測(cè)手段。多數(shù)研究證實(shí),F(xiàn)ISHUrovysion的NPV在80%以上。同時(shí)脫落細(xì)胞+ImmunoCyt以及脫落細(xì)胞+NMP22也有高的敏感性和NPV。因此認(rèn)為這些手段能夠幫助決定是否進(jìn)展膀胱鏡檢。在判定不典型的脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果方面,研究顯示對(duì)于脫落細(xì)胞學(xué)可疑的患者,如果ImmimoCyt或者FISH陰性,則高度提示膀胱鏡結(jié)果陰性。另外,根據(jù)不同的研究,如果BCG治療后FISH陽性,則復(fù)發(fā)率為52%100%,如果FISH陰性則復(fù)發(fā)率為25%52%。因此認(rèn)為BCG治療后FISH檢測(cè)結(jié)果可以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)率和預(yù)后,而且FISH檢測(cè)對(duì)于BCG治療后可疑的脫落細(xì)胞結(jié)果也

7、有價(jià)值。目前國(guó)際上比較一致的看法是2,尿液腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)可以但并不推薦用于低級(jí)別非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者在標(biāo)志物指導(dǎo)下的隨訪,也不建議用于高級(jí)別非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的監(jiān)測(cè)。因此臨床上往往將其用于鑒別可疑的尿脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果、BCG治療后的預(yù)后判斷,在*些病例中還可以和膀胱鏡一起作為隨訪手段。而并不是用于常規(guī)血尿的篩查、常規(guī)的隨訪或者作為膀胱切除術(shù)后上尿路的常規(guī)監(jiān)測(cè)。新近開展的膀胱腫瘤檢查方法包括熒光膀胱鏡、NBI窄譜成像、OCT光學(xué)相干斷層掃描等。這些檢查手段的目的都是為了增強(qiáng)腫瘤的肉眼辨識(shí)度,以評(píng)估TUR是否完全、提高診斷的特異性,進(jìn)而可能進(jìn)展腫瘤的實(shí)時(shí)分級(jí)、分期。綜合不同的研究結(jié)果顯示,對(duì)于CI

8、S的檢出率,白光膀胱鏡的敏感性為60%,熒光膀胱鏡的敏感性為90%。研究發(fā)現(xiàn)白光膀胱鏡電切后再行二次TUR的腫瘤檢出率為25%41%,而熒光膀胱鏡電切后二次TUR的腫瘤檢出率為4.5%16%,顯示熒光膀胱鏡TUR的完全切除率更高3。因此指南推薦熒光膀胱鏡可用于腫瘤的初始檢測(cè),對(duì)于之前沒有應(yīng)用熒光膀胱鏡的復(fù)發(fā)腫瘤、脫落細(xì)胞學(xué)陽性而白光膀胱鏡陰性的患者,都推薦進(jìn)展熒光膀胱鏡檢查。NBI技術(shù)可以增強(qiáng)膀胱黏膜外表和上皮下血管的可視度,增強(qiáng)區(qū)分黏膜和腫瘤的能力,而同時(shí)假陽性率無顯著增加。有證據(jù)顯示NBI可以多檢出13%的膀胱腫瘤4,更準(zhǔn)確的鑒別BCG治療后復(fù)發(fā)的腫瘤,而且?guī)缀醪恍枰厥庥?xùn)練。隨機(jī)對(duì)照研究

9、顯示NBI與白光TUR相比具有較高的無復(fù)發(fā)生存率5。三、膀胱灌注化療常用的膀胱灌注化療藥物包括噻替哌烷化劑,抑制DNA活性、絲裂霉素CMMC,抗生素,可抑制DNA的合成、阿霉素和表阿霉素或戊柔比星均為抗腫瘤抗生素,抑制DNA合成以及吉西他濱脫氧胞苷類似物,抑制DNA合成。膀胱灌注化療為局部治療,低滲透性,幾乎不吸收進(jìn)入血液循環(huán)。其作用受膀胱環(huán)境如pH值、稀釋程度、代等的影響,因此不一定能發(fā)揮正常的藥理作用。目前不同藥物之間進(jìn)展直接比較的研究很少。對(duì)于7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析顯示6,單次TUR術(shù)后即刻灌注化療可以使腫瘤復(fù)發(fā)率下降11%。值得注意的是,主要是低風(fēng)險(xiǎn)患者獲益,高風(fēng)險(xiǎn)或者聯(lián)合BC

10、G治療的患者是否獲益尚不清楚7。因此TURBT術(shù)后單次灌注化療適用于初發(fā)、單發(fā)、低級(jí)別的膀胱腫瘤,還可以考慮應(yīng)用于大多數(shù)乳頭狀瘤患者。MMC屢次灌注每周1次,共5次較單次術(shù)后灌注可以減少?gòu)?fù)發(fā)率,但是對(duì)腫瘤進(jìn)展無影響。隨機(jī)對(duì)照研究顯示,MMC維持灌注化療每周1次×6+每月1次×3年可以減少中度風(fēng)險(xiǎn)膀胱腫瘤患者的復(fù)發(fā)率8。近期的撫慰劑對(duì)照研究說明,吉西他濱和ApaziquoneMMC的變構(gòu)體灌注化療并無獲益,但還需等待進(jìn)一步研究的結(jié)果。常用膀胱灌注化療方案:MMC3040mg溶于2050ml鹽水,或阿霉素4050mg溶于50ml鹽水,或表阿霉素80mg溶于50ml鹽水,保存12

11、h,術(shù)中或術(shù)后進(jìn)展,最好在TUR術(shù)后24h灌注。膀胱灌注化療6周療程誘導(dǎo)化療的常見不良反響包括化學(xué)性膀胱炎約15%30%,阿霉素最容易出現(xiàn)和膀胱攣縮2%3%。全身的不良反響罕見,所有膀胱灌注化療藥物的全身不良反響都比BCG要小。在可能出現(xiàn)膀胱穿孔時(shí)不要進(jìn)展即刻灌注,BCG絕對(duì)不可用于術(shù)后即刻灌注。要提高膀胱灌注化療的療效,其要點(diǎn)在于:增加藥物的濃度或者劑量,尋找更好的藥物,增加藥物黏膜的滲透性,增加藥物的停留時(shí)間。一般認(rèn)為MMC灌注化療的最正確方案9:40mg溶于20ml鹽水以增加藥物濃度;灌注前晚和灌注當(dāng)日凌晨服用1.3g碳酸氫鈉以堿化尿液;適度脫水;灌注前排空膀胱。有研究顯示MMC合并熱療

12、利用微波系統(tǒng)經(jīng)尿道導(dǎo)入熱能,持續(xù)60min,可增加膀胱壁細(xì)胞對(duì)MMC的滲透性,可使無疾病生存期顯著延長(zhǎng),其主要不良反響是膀胱刺激病癥10。另外,還有研究認(rèn)為通過腹壁電極和導(dǎo)流管導(dǎo)入電流也可以增加MMC的吸收,從而到達(dá)和BCG類似的治療效果11。在增加藥物滯留時(shí)間方面,有研究顯示納米顆粒包裹的多西他賽可增加藥物停留在黏膜上的時(shí)間12。另外還有學(xué)者進(jìn)展了膀胱灌注基因治療的研究,灌注后46d可以誘導(dǎo)尿液中干擾素IFN的產(chǎn)生。膀胱灌注化療可以減少?gòu)?fù)發(fā)率,盡管對(duì)于高?;颊叩男Ч蝗鏐CG,但是比BCG不良反響要小。TUR術(shù)后即刻灌注有效,特別是對(duì)于低?;颊?;對(duì)于中?;颊?,屢次灌注比單次灌注效果好,但維持

13、灌注的地位尚不清楚,另外對(duì)于中危患者來說,膀胱灌注化療是BCG治療的合理替代方案。所有的膀胱灌注化療對(duì)腫瘤的進(jìn)展不產(chǎn)生影響。四、膀胱灌注免疫治療免疫治療藥物主要是BCG和IFN。BCG的作用機(jī)制是刺激宿主的炎性反響,釋放細(xì)胞因子,可以和IFN聯(lián)合使用;IFN的作用機(jī)制是激活淋巴細(xì)胞,釋放細(xì)胞因子,激活巨噬細(xì)胞,具有抗腫瘤細(xì)胞增生作用和抗血管生成作用。目前國(guó)際上應(yīng)用較多的是BCG灌注治療。BCG膀胱灌注治療的適應(yīng)證:所有高危的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者高級(jí)別Ta,T1,Tis;多發(fā)、復(fù)發(fā)、3cm以上的Ta低級(jí)別腫瘤;是初發(fā)上述腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案;對(duì)于復(fù)發(fā)的上述腫瘤,未進(jìn)展過BCG治療的患者、BCG治

14、療失敗但無膀胱切除指征或不適合進(jìn)展膀胱切除者也可以進(jìn)展BCG膀胱灌注治療。BCG膀胱灌注治療的禁忌證:由于BCG是減毒的活分枝桿菌,因此在有明顯肉眼血尿、損傷性留置尿管以及尿路感染時(shí)不適于BCG膀胱灌注;RemicaidInfli*imab,英夫利昔單抗是腫瘤壞死因子拮抗劑,可以阻斷T細(xì)胞免疫,這種情況下有活力的結(jié)核桿菌具有很高毒性,因此Remicaid治療的患者也是BCG治療的禁忌人群。老年或免疫抑制的患者不適于進(jìn)展BCG治療,因?yàn)檫@些人群沒有足夠的免疫應(yīng)答。目前的研究顯示,對(duì)于Ta,T1和CIS患者,TURBT后進(jìn)展6周BCG誘導(dǎo)治療優(yōu)于單用TURBT,初始完全緩解率達(dá)50%70%1A級(jí)證

15、據(jù)。第2個(gè)6周療程作為挽救治療有10%22%的有效率。BCG維持治療可以提高無復(fù)發(fā)生存率和無進(jìn)展生存率1B級(jí)證據(jù)。BCG只有在進(jìn)展維持灌注治療時(shí)才優(yōu)于MMC1A級(jí)證據(jù)和表柔比星1B級(jí)證據(jù)。全量BCG進(jìn)展3年的維持灌注治療對(duì)于高?;颊邅碚f是最正確治療方案1B級(jí)證據(jù),但有研究說明,僅有16%的患者能夠完成36個(gè)月的BCG治療。對(duì)于合并CIS的膀胱腫瘤患者,BCG2個(gè)誘導(dǎo)療程治療失敗后不應(yīng)該再進(jìn)展第3個(gè)療程的治療2B類證據(jù)。1年以后復(fù)發(fā)的患者能夠用BCG再次到達(dá)完全緩解。鑒于BCG膀胱灌注的不良反響,BCG的劑量調(diào)整是一個(gè)值得探討的課題。有證據(jù)顯示,有時(shí)候僅需標(biāo)準(zhǔn)劑量的1/100即可到達(dá)適宜水平的細(xì)

16、胞因子反響;出現(xiàn)不良反響時(shí)應(yīng)逐漸減量1/2,1/3,1/10,1/30,1/100而不是放棄BCG治療,以免讓那些可能通過BCG灌注獲益的人群?jiǎn)适Я说玫街委煹臅r(shí)機(jī)。有研究顯示標(biāo)準(zhǔn)劑量和1/3劑量的誘導(dǎo)治療療效類似,但另外一些研究有不同的結(jié)論。EORTC30962研究說明13:BCG進(jìn)展3年維持治療的毒性和1年維持治療相比并無顯著增加;BCG進(jìn)展3年和1年維持治療組的復(fù)發(fā)率有差異;BCG全量3年維持治療組的5年無疾病生存率最高,而BCG1/3劑量1年維持治療組的5年無疾病生存率最低;BCG聯(lián)合IFN治療以前未使用過BCG的患者并未顯示獲益。其結(jié)論認(rèn)為:?jiǎn)蝹€(gè)療程6周的BCG誘導(dǎo)治療并缺乏夠;所有患

17、者都應(yīng)承受BCG維持治療;有時(shí)較小劑量的BCG也可能到達(dá)同樣效果;INF只有在BCG誘導(dǎo)治療失敗時(shí)才使用。BCG第1個(gè)療程完畢后治療方案的選擇:多發(fā)/復(fù)發(fā)的低級(jí)別Ta可考慮換成膀胱灌注化療,并酌情加用電灼/電切治療。CIS或高級(jí)別TaBCG治療至少68周后,再次評(píng)估患者;試行36周的第2個(gè)療程,20%30%的患者會(huì)顯效。高級(jí)別T1腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較高,需重復(fù)療程;一旦出現(xiàn)治療失敗的征象即應(yīng)考慮膀胱切除術(shù)。BCG治療失敗的幾種情況:無法耐受:不能耐受不良反響。抵抗:第1個(gè)療程后評(píng)估時(shí)病灶持續(xù)存在但在第2個(gè)療程時(shí)顯效。難治:在2個(gè)療程后病灶仍持續(xù)存在。復(fù)發(fā):一開場(chǎng)有效,但出現(xiàn)早期1年以或晚期1年以上

18、復(fù)發(fā)。BCG治療失敗后需要選擇挽救治療方案。目前的研究認(rèn)為,BCG失敗后再選擇“標(biāo)準(zhǔn)的膀胱灌注化療,或者在第2個(gè)療程后繼續(xù)BCG治療都是無效的除非1年以后再進(jìn)展BCG治療。目前可選的挽救治療方案有BCG+INF、最正確MMC膀胱灌注治療、戊柔比星、吉西他濱、多西他賽、聯(lián)合化療以及放療等。正在進(jìn)展研究但尚未批準(zhǔn)的方案有新抗癌藥ApaziquoneEoQuin、電化學(xué)灌注MMCElectromotiveMMC,EMDA、MMC結(jié)合微波熱療SynergomicrowaveMMC、新的免疫治療、新的導(dǎo)入系統(tǒng)如基因治療和多西他賽納米顆粒等。對(duì)于BCG治療失敗的患者,目前指南推薦膀胱切除術(shù)是適合手術(shù)的高危

19、患者最平安的治療手段。BCG失敗后放療的地位尚未明確,最正確的挽救性膀胱灌注治療方案也尚不清楚,聯(lián)合化療可能是最有希望的手段。迄今所有BCG失敗后的治療最高的顯效率也只有20%40%,顯效的患者似乎可以受益,但是很難準(zhǔn)確預(yù)測(cè)哪些患者可以顯效。高危患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)很高。Meta分析顯示14,BCG膀胱灌注治療導(dǎo)致的膀胱炎較MMC組顯著為多53.8%vs39.2%。而BCG的并發(fā)癥除了尿頻、尿急、血尿等膀胱刺激病癥外,還可出現(xiàn)發(fā)熱、前列腺炎/附睪炎、BCG血癥/炎、關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎、皮疹、膀胱攣縮、腎膿腫、敗血癥。其他少見并發(fā)癥包括膿腫、感染性動(dòng)脈瘤、眼球后肉芽腫、粟粒性肺結(jié)核、肝炎、動(dòng)靜脈瘺

20、、遲發(fā)性膀胱潰瘍、細(xì)菌性動(dòng)脈瘤。BCG毒性的管理包括局部刺激病癥、全身毒性以及BCG敗血癥的處理。下面分別對(duì)3種情況進(jìn)展闡述:1.持續(xù)刺激病癥持續(xù)48h以上同時(shí)伴或不伴有發(fā)熱/不適:異煙肼INH300mg/d+維生素B650mg/d;可考慮氟喹諾酮類藥物以防止INH耐藥;暫停BCG治療直到病癥緩解;下次BCG治療前1d開場(chǎng)予以INH直至治療后再持續(xù)3d。也有研究進(jìn)展膀胱灌注治療膀胱刺激病癥:將呋喃妥因200mg、鹽酸丁卡因1g、甲基強(qiáng)的松龍165mg用蒸餾水配置成1L溶液后進(jìn)展膀胱灌注,每次約50ml,盡可能保存,持續(xù)5d以上,發(fā)現(xiàn)有94%的患者夜尿和疼痛病癥緩解15。2.全身毒性發(fā)熱超過約3

21、9.5,約3%的患者出現(xiàn):住院治療;INH300mg/d+利福平600mg/d;加用氟喹諾酮類藥物。3.BCG敗血癥0.4%的患者出現(xiàn),和BCG經(jīng)血途徑吸收有關(guān):每日INH+利福平+乙胺丁醇1200mg,或環(huán)絲氨酸500mg;加用氟唆諾酮和氨基甙類抗生素以廣譜覆蓋;如果病癥未緩解,加用強(qiáng)的松40mg/d治療過敏反響;繼續(xù)三聯(lián)抗結(jié)核方案36個(gè)月;患者以后禁用BCG。關(guān)于特殊人群BCG的應(yīng)用也進(jìn)展了相關(guān)研究。有人工植入物的患者可以應(yīng)用BCG灌注治療;進(jìn)展過器官移植的患者或許也可以進(jìn)展BCG治療,但效果可能不理想;對(duì)類固醇治療的患者也可以進(jìn)展BCG治療16-18。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療策略與其風(fēng)險(xiǎn)

22、分層有密切關(guān)系,因此對(duì)腫瘤進(jìn)展準(zhǔn)確的評(píng)估是治療的根底,重復(fù)TUR有助于防止出現(xiàn)低估分期的風(fēng)險(xiǎn)。如果進(jìn)展無效的膀胱灌注治療,那治療時(shí)間越長(zhǎng)腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率越大。高風(fēng)險(xiǎn)膀胱腫瘤的10年復(fù)發(fā)率在70%以上,因此有必要進(jìn)展終身隨訪。參考文獻(xiàn)1Siegel R, Ma J, Zou Z, et a1.Cancer statistics, 2021J, CACancer J Clin, 2021, 64(1):9-29.2 Kamat AM, Hegarty PK, Gee JR, et a1.ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 202

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28、): 1123-1129.9Au JL, Badalament RA, Wientjes MG, et a1. Methods toimprove efficacy of intravesical mitomycin C:results of a randomized phase trialJ.J Natl Cancer Inst, 2001, 93(8): 597-604. 10Colombo R, Salonia A, LeibZ, et a1.Long-term outesof a randomized controlled trialparing thermochemotherapy

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30、tiverandomized studyJ. J Urol, 2003, 170(3): 777-782. 12 Lu Z, Yeh TK, Wang J, et a1. Paclita*el gelatin nanoparticles for intravesical bladder cancer therapyJ. J Urol, 2021, 185(4): 1478 1483. 13 Oddens J, Brausi M, Sylvester R,et a1. Final results of anEORTC-GU cancersgroup randomized study of maintenancebacillus Calmette-Guérin in intermediate-andhigh-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder:one-third doseversus f

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