頭孢呋辛鈉工藝規(guī)程

1、TSDGY00100 編號：TSDGY001-00頭孢呋辛鈉工藝規(guī)程 常德南方制藥有限公司目 錄一、產品概述二、化學反應過程及工藝流程三、生產過程四、原輔料、粗品、成品的質量標準五、技術安全與防火六、綜合利用與“三廢”治理七、操作步驟八、勞動組織與崗位定員九、設備一覽表十、原材料消耗定額和經濟指標十一、物料平衡一、產品概述:1 產品名稱：名 稱：頭孢呋辛鈉英 文 名：Cefuroxime Sodium漢語拼音：Toubaofuxinna化學名稱：(6R,7R)-7-2-呋喃基（甲氧亞氨基）乙酰氨基-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代 -5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽2 批準文號： 國

2、藥準字H199911683 化學結構：分子式：C16H15N4NaO8S分子量：446.374 理化性狀：本品為白色、類白色或微黃色粉末或結晶性粉末；無臭，味苦；有引濕性。本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或氯仿中不溶。5 臨床用途：頭孢呋辛鈉為頭孢呋辛的鈉鹽，是第二代頭孢菌素，為抗生素類藥。它抗菌譜廣，對大多數革蘭氏陰性菌有效，包括流感嗜血桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬以及某些吲哚陽性變性桿菌等。對革蘭氏陽性菌的抗菌譜類似頭孢氨芐，主要包括葡萄球菌和鏈球菌。6 包裝規(guī)格、要求及貯藏：6.1 包裝： 鋁桶包裝,每桶5Kg，

3、每箱2×510kg。6.2 貯藏： 遮光，密封，在陰涼干燥處保存。6.3 有效期： 暫定1年。二、化學反應過程及工藝流程1. 化學反應過程：2工藝流程圖7-ACACH2CL2、降溫至5，混合物 順式-2- 2-呋喃基-2-甲氧亞氨基邊攪拌邊加入三乙胺過濾體晶濾液加入NaOH溶液加入乙醇，降溫至- 104%NaOH、水依次提取合并水相，活性炭脫色過濾，晶體真空干燥溶解液析晶反應液HCL調Ph值2.0離心、過濾、干燥THF滴加氯磺酸異氰酸酯加入NaHCO3溶液3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸真空干燥降溫至5料液溶解液活性炭脫色，過濾濾液HCL析晶頭孢呋辛酸加入丙酮-水（95：5）活性炭脫色濾液

4、加入10%異辛酸鈉丙酮溶液析晶丙酮洗滌頭孢呋辛鈉粗品反應液加入丙酮-水（95：5）溶解 除菌過濾活性炭脫色， 滴加丙酮析晶 成品 離心，洗滌，甩干真空干燥，過篩，包裝三、生產過程：21、3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸的制備 于無水反應罐中加入二甲基乙酰胺25.4kg,干燥二氯甲烷5.8kg，二甲基甲酰胺5.0kg,【順式】2【2呋喃基】2【甲氧亞氨基】乙酰銨14.0kg，降溫至40，保持該溫度加入三氯氧磷11.8kg，再將溫度控制在20下繼續(xù)攪拌50小時分鐘，再將溫度降至30保存，備用。于反應罐中加入62.6kg甲醇和78.2kg水，7ACA19.6kg，降溫至50，加入15氫氧化鈉溶液39.2L

5、，再于40攪拌1小時，然后用4mol/L的鹽酸10.0L調節(jié)PH值7.08.0；向該反應液中加飽和碳酸氫鈉溶液154.6L，溫度升至02，在此溫度下加第一步的反應液，攪拌25分鐘，用15.6L 4mol/L稀鹽酸調節(jié)PH值2.0，析晶，離心，濾餅先后用37.0kg水和37.0kg二氯甲烷洗滌，40下真空干燥得DCCF22.8kg,收率為85左右。2、頭孢呋辛酸的制備于反應罐中加入DCCF22.8kg 和THF92.0kg ，于0攪拌溶解，降溫至- 50左右，再向該冷溶液中滴加59的氯磺酸異氰酸酯四氫呋喃溶液28.8kg（氯磺酸異氰酸酯17.0kg,四氫呋喃11.8kg） 然后控溫- 50左右攪

6、拌反應1小時, 然后，將10水87.0kg迅速加入上述反應液中，溫度迅速升至10，并維持該溫度攪拌1小時；反應液中加乙酸乙酯洗2次，每次19.6kg，保留水相，水相加0.4kg活性炭，攪拌20分鐘，過濾，濾液用12L 4mol/L稀鹽酸調至pH2.0 2.5，控制溫度在5以下，析晶，離心，濾餅分別用冰水洗滌兩次,每次10.0kg 室溫風干后再40下真空干燥至恒重得頭孢呋辛酸23.0kg左右，收率90%左右。 3、頭孢呋辛鈉的制備于反應罐中加入頭孢呋辛酸23.0kg,丙酮-水（90：10）149.6kg, 攪拌，溫度25，待完全溶解后，加4.4kg活性炭脫色15分鐘鈦棒過濾,用丙酮-水（90：1

7、0）10.0kg洗炭渣, 合并濾洗液, 在約1h內緩慢加入10%異辛酸鈉丙酮溶液99.4kg(異辛酸鈉9.0kg，丙酮90.4kg), 滴加完畢繼續(xù)攪拌15min, 降溫至5左右, 析晶，過濾，濾餅用17.4kg丙酮洗滌后， 40下真空干燥, 得頭孢呋辛鈉21.8kg左右, 收率91%左右。4、頭孢呋辛鈉的精制于反應罐中加入頭孢呋辛鈉粗品21.8kg，加丙酮-水（95：5）105.8kg，攪拌待完全溶解后，然后加入活性炭1.4kg，脫色20分鐘，濾除活性炭，用丙酮-水（95：5）5.6kg洗炭渣，合并濾洗液，過0.22um的微孔濾膜，加丙酮11.6kg，滴加完畢繼續(xù)攪拌15分鐘，濾液于5下養(yǎng)晶

8、1小時，析晶，離心，用26.0kg丙酮洗滌一次，40真空干燥，得頭孢呋辛鈉20kg左右，收率91%左右。四、中間體、成品的質量標準：序號品名質量標準1乙酰頭孢呋辛（生成液）MW：423.4純度（HPLC）：7-ACA2.0%2脫乙酰頭孢呋辛酸（生成液）MW：381.36純度（HPLC）：乙酰頭孢呋辛2.0%3脫乙酰頭孢呋辛酸（晶體）MW：381.36純度（HPLC）：97.0%含量（HPLC）：95.0101.0%（折干計）水分（KF）：1.0%含量（氫氧化鈉）：95.0101.0%4頭孢呋辛氯磺酰異氰酸酯復合物（生成液）MW：521.89純度（HPLC）：脫乙酰頭孢呋辛0.5%5頭孢呋辛酸（

9、生成液） MW：424.39純度（HPLC）：脫乙酰頭孢呋辛復合物0.5%6頭孢呋辛鈉粗品（晶體）MW：446.4純度（HPLC）：98.0%脫乙酰頭孢呋辛：1.0%其它雜質：1.0%7頭孢呋辛酸脫色液（丙酮溶液）MW：424.39吸收系數（410nm）：0.0508頭孢呋辛酸（晶體）MW：424.39水分（KF）：2.0%純度（HPLC）：98.0%脫乙酰頭孢呋辛：1.0%任一雜質：1.0%吸收度（450nm）：0.350（10%頭孢呋辛酸的碳酸氫鈉%W/V的水溶液）9頭孢呋辛鈉 MW：446.4符合中國藥典2000版質量標準五、技術安全與防火：序號名稱性狀危險性，滅火劑毒性及救護安全措施1

10、二氯甲烷無色透明液體，微溶于水，能與醇、醚、氯仿等混溶，相對密度1.326，熔點-95.1，沸點39.8不易燃燒，受熱分解放出劇毒光氯，遇高熱有爆炸的危險。毒性很小，但有麻醉作用，可引起呼吸和循環(huán)中樞麻痹等。發(fā)覺中毒時到空氣新鮮處休息，嚴重者就醫(yī)，眼睛及皮膚接觸，用大量水沖洗。存陰涼通風處，遠離火種熱源，與氧化劑、酸類分開存放，操作時穿戴上防護眼鏡、手套及工作服。2五氯化磷白色或淡黃色正方晶系晶體。162升華，并有部分分解。氣態(tài)密度4.65g/l（296）。300時全部分解成氯氣和三氯化磷。溶于二硫化碳、四氯化碳。在水中分解，在潮濕空氣中水解成磷酸和氯化氫，發(fā)生白煙和特殊的刺激性臭味，強烈刺激

11、眼睛。與有機物接觸有燃燒危險，可用干黃沙、干粉滅火器或二氧化碳滅火器撲救滅火，但不可用水，屬一級無機酸性腐蝕品。刺激眼睛和呼吸道，食入引起惡心嘔吐。眼睛和皮膚接觸，應立即用大量水沖洗，吸入應立即到空氣新鮮處休息，食入給飲大量水，但勿催吐，嚴重者就醫(yī)存放在陰涼通風干燥處，密封，防潮，不可與易燃品、有機物品、氧化劑、堿性物品、潮解性物品共貯混運，運輸時防雨淋和日曬，不可久存，以免變質。裝卸時小心輕放，防止包裝破損。3甲醇又名木醇、木精。無色透明易燃易揮發(fā)的極性液體。相對密度d420 0.7914,蒸汽相對密度1.11。熔點-97.8，閃點16，自燃點473。能與水、乙醇、乙醚、苯、酮類和大多數其它

12、有機溶劑混溶。易燃、易爆、蒸汽與空氣形成爆炸性混合物，爆炸極限6.0%36.5%（體積），使用干粉、二氧化碳、泡沫滅火劑。噴火：冷卻火種容器、以免爆炸。食入及吸入：引致失明及刺激呼吸系統(tǒng)、損傷肝、腎、心臟，神經甚至致死眼睛接觸：對眼有刺激性皮膚接觸：致使皮膚干裂中毒時應立即移到空氣新鮮處，眼睛及皮膚接觸，應立即用大量水沖洗，嚴重者就醫(yī)存放于陰涼通風干燥密封處，生產設備應密閉，嚴防入口、入眼或接觸傷口，操作時穿戴上防護眼鏡、口罩、手套及工作服。4四氫呋喃無色透明液體，有乙醚氣味，與水、醇、酮、苯、酯、醚、烴類混溶，相對密度d420 0.985，沸點67，閃點-17（開杯），自然點610易燃，在空

13、氣中能生成爆炸性過氧化物，爆炸極限：2-11.8%,用干粉、二氧化碳或泡沫滅火劑滅火對眼睛、皮膚及呼吸系統(tǒng)具有刺激性，眼睛及皮膚接觸應用大量水沖洗，吸入中毒應立即到空氣新鮮處實行人工呼吸，食入，飲用大量水催吐，嚴重者就醫(yī)貯存在陰涼、通風、干燥處，嚴禁火種。裝卸運輸時應按易燃危險品規(guī)定執(zhí)行，操作時穿戴上防護眼鏡、手套、口罩及工作服5乙酸乙酯無色，具有水果香味的易燃液體，相對密度d420 0.9003，沸點77.1，閃點（開杯）4。與醚、醇、鹵代烴、芳烴等多種有機溶劑混溶，微溶于水。易燃易爆，爆炸極限2.13-11.4%（體積），使用干粉、二氧化碳、抗醇泡沫滅火劑，用水冷卻水中容器，以免爆炸毒性輕

14、微，接觸高濃度時刺激眼睛及呼吸系統(tǒng)，嚴重時出現麻醉作用貯存于陰涼通風處，遠離火源，防止日光嚗曬，按易燃危險品規(guī)定貯運，生產車間應加強通風，防止設備泄漏，操作人員穿戴上防護眼鏡、口罩、手套及工作服。6丙酮無色透明易流動液體，具甜味，相對密度d4200.78 ，沸點56.1，閃點（開杯）-16。能與水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿和吡啶等混溶，能溶解油、脂肪、樹脂和橡膠易燃易爆，蒸汽與空氣形成爆炸性混合物，爆炸極限2.15-13.0%（體積），自然點538，使用干粉、二氧化碳、泡沫或四氯化碳滅火劑，噴水冷卻水中容器，以免爆炸毒性中等，刺激眼、鼻、咽喉，出現頭痛、頭暈和皮炎。眼睛及皮膚接觸后，立即用大量水

15、沖洗，沾染后，立即更換衣服，吸入中毒立即移到空氣新鮮處，誤服后，飲用大量水催吐，嚴重者就醫(yī)貯存于陰涼、通風、干燥處，溫度保持在35以下，裝卸、運輸時防止猛烈撞擊，并防止日曬雨淋，按易燃易爆化學品規(guī)定貯運，操作現場保持良好的通風，操作人員穿戴上防護眼鏡、口罩、手套及工作服。7碳酸氫鈉又名小蘇打，重碳酸鈉，焙堿，白色粉末或不透明單斜晶系細微結晶，相對密度2.159，無臭，味咸?？扇苡谒?，微溶于乙醇，受熱易分解放出二氧化碳。在干燥空氣中無變化，在潮濕空氣中緩慢分解呈微堿性，不然、不易爆，失火時可用水、各種滅火器撲救貯存于通風、干燥的庫房內。運輸過程中應防止袋破散包。應注意防潮，要與酸類商品隔離貯存。

16、運輸時要防雨淋和日光暴曬8鹽酸又名氫氯酸。純氯化氫為無色有刺激性臭味的氣體。其水溶液即鹽酸，純鹽酸無色，工業(yè)品因含有鐵、氯等雜質，略帶微黃色。相對密度1.187，沸點-84.9，易溶于水，有強烈的腐蝕性，能腐蝕金屬，對動植物纖維和人體肌膚均有腐蝕作用。濃鹽酸在空氣中發(fā)煙，觸及氨蒸汽會生成白色云霧。屬二級無機酸性腐蝕品，失火時可用水、砂土和二氧化碳滅火器撲救。氯化氫氣體對動物有害。刺激眼睛、鼻粘膜及皮膚接觸應用大量的水沖洗，燒傷表面涂上蘇打漿。吸入中毒，移至空氣新鮮處輸氧。嚴重者就醫(yī)。不宜堆放在室內，可儲存在石棉瓦或玻璃鋼瓦棚下，不要堆放在水泥地坪上，不可與硫酸、硝酸混放，勿與堿類、金屬粉末、氧

17、化劑、氰化物、遇水易燃品等共貯混運。發(fā)現容器滲漏，必須立即改裝，并清洗場地。裝卸時要輕拿輕放，防止撞擊，操作人員要穿戴上防護眼鏡、口罩、手套及工作服。9氫氧化鈉無色透明粘稠狀液體，強堿性，有強腐蝕性。屬一級無機堿性腐蝕物品。失火時可用水、砂土和各種滅火器撲救，但消防人員應注意水中溶入氫氧化鈉后的腐蝕性極強腐蝕性，灼傷眼、皮膚，濺到眼睛或皮膚上，應立即用大量水沖洗，然后再點入2%奴佛卡因。嚴重者就醫(yī)。應貯存在通風、干燥的庫房或貨棚內，包裝容器要完整，密封。不得與易燃物和酸類共貯混運。運輸過程中要注意防潮、防曬。六、綜合利用與“三廢”治理：1綜合利用生產頭孢呋辛鈉所使用的有機溶劑丙酮、二氯甲烷、乙

18、酸乙酯、乙醇、四氫呋喃等打到回收車間裝桶，分別進行回收處理。2“三廢”處理廢水：生產過程中不產生廢水，主要是清洗設備所使用的水，約每天排44.44份，排至廢水處理總站，與廢液合并處理。廢液：每批產生的廢液約22.49份，收集生化處理。廢氣：包括生產廢氣和燃油廢氣，生產廢氣較少，通過排風管排至酸霧凈化吸收塔加堿水處理后排放，燃油鍋爐的廢氣已達到國家一級排放標準。廢渣：每批約0.12份，和蒸餾釜殘液一起送至合作單位進行焚燒。七、操作工時與生產周期：項目序號操作工時（小時）合成1制備脫乙酰頭孢呋辛約162制備頭孢呋辛酸約183頭孢呋辛鈉粗品約13精制1頭孢呋辛鈉溶解、脫色約32結晶約43抽濾、洗滌約

19、34干燥、過篩約75包裝約1.5合計65.5小時八、勞動組織與崗位定員1勞動組織 生產部長 車間主任 車間副主任 車間副主任 （兼跟班調度） （兼跟班調度） 合成組長 精制組長 班組 班組2崗位定員 合成與精制工段分別采用兩班兩運轉進行倒班生產人員定額崗 位班次人數/班小計合計備注合 成23人/班620每班12小時，七天一輪精 制27人/班14九、設備一覽表：序號設備名稱材 質型 號臺數備 注1反應罐不銹鋼1000L1防爆2縮合罐不銹鋼1500L1防爆3分相罐搪玻璃2000L1防爆4脫色罐（配液罐）搪玻璃500L1防爆5結晶罐搪玻璃3000L1防爆6離心機不銹鋼1205#1防爆7離心機不銹鋼1

20、250#1防爆8真空干燥箱不銹鋼1000L1防爆9結晶罐不銹鋼2000L2防爆10雙錐干燥機不銹鋼1000L2防爆11震動篩不銹鋼SZG-10001防爆12熱風循環(huán)烘箱（鋁桶）不銹鋼CT-C-1防爆13熱風循環(huán)烘箱（膠圈）不銹鋼CT-C-1防爆 十、原材料消耗定額和經濟指標：1.收率機算： DCCF實得量DCCF收率 × 100 85±5 7-ACA投料量 頭孢呋辛酸實得量頭孢呋辛酸收率 × 100 90±5 DCCF投料量 頭孢呋辛鈉粗品實得量頭孢呋辛鈉粗品收率 × 100 91±5 頭孢呋辛酸投料量 頭孢呋辛鈉成品實得量頭孢呋辛鈉成品收率 × 100 91±5 頭孢呋辛鈉粗品投料量2.原料單耗：序 號名 稱消耗定額單位17-ACA0.98±0.0