尿崩癥的診治與頸髓損傷所致尿崩低鈉血癥的研究進展

1、1尿崩癥的診治與頸髓損傷所致尿崩、低鈉血癥的研究進展2尿崩癥尿崩癥 下丘腦-神經(jīng)垂體分泌AVP不足:中樞性 腎臟對AVP反應(yīng)缺陷:腎性 臨床綜合征 主要表現(xiàn):多尿、煩渴、多飲、低比重 尿、低滲透壓尿French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76. 精氨酸血管加壓素（AVP）：9肽, 分子量1084,下丘腦SON及PVN神經(jīng)細胞合成、分泌。AVP-NPII:信號肽、AVP序列、神經(jīng)垂體素 轉(zhuǎn)運蛋白II序列、殘基多肽(39a)AVP的結(jié)構(gòu)與合成4AVP的結(jié)構(gòu)與合成 下丘腦視上核,室旁核 AVP-NPII分泌顆粒 纖維束通路 垂體后葉貯存 血漿容

2、量, 血滲透壓感受器 釋放入血下丘腦神經(jīng)垂體腎n G蛋白偶聯(lián)受體, 加壓素/催產(chǎn)素受體家族成員 V1aR:血管和肝臟 參與調(diào)節(jié)器節(jié)血管活性和肝糖原代謝 V1bR:垂體ACTH細胞、腎臟、腎上腺、子宮肌層 V2R:腎小管調(diào)節(jié)體內(nèi)水代謝 基因突變致腎性尿崩癥AVP的受體NaHCO3NaClNaClK+K+Mg2+H2O2Cl-Ca2+Ca2+Na+GscAMPPKAK+H2O(+ADH)H+K+2Cl-Na+皮質(zhì)部皮質(zhì)部髓質(zhì)部髓質(zhì)部近曲小管近曲小管髓袢髓袢遠曲小管遠曲小管集集合合管管AVP作用部位作用部位H2ONa+濃縮濃縮稀釋稀釋濃縮濃縮V2AQP-27AVP的作用機制的作用機制n 調(diào)節(jié)體內(nèi)水代

3、謝,維持水平衡 AVP遠曲小管和集合管AVPR結(jié)合 激活蛋白激酶，膜蛋白磷酸化AQP2表達水份重吸收n 促進平滑肌收縮：周圍及內(nèi)臟小動脈（失血和失水時）n 催產(chǎn)、排乳作用（微弱）n 直接促進ACTH釋放n 其它：增加記憶功能、促進肝糖原分解AVP的生物效應(yīng)AVP的釋放調(diào)節(jié)作用的釋放調(diào)節(jié)作用滲透壓調(diào)節(jié)（最主要）：280284mmol/L時，AVP分泌血容量及血壓調(diào)節(jié):血容量感受器：左、右心房腔V、肺 V 壓力感受器：頸A竇和主A弓； 臥位到立位，AVP上升2倍神經(jīng)調(diào)節(jié)：組織胺、激肽酶、ACh刺激，AngII, ANP(-)糖皮質(zhì)激素：提高AVP釋放的滲透閾值藥物影響:卡馬西平，氫氯噻嗪，氯磺丙脲

4、10AVP的釋放調(diào)節(jié)作用的釋放調(diào)節(jié)作用French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.AVP的生理變化的生理變化 晝夜節(jié)律:深夜及清晨最高，午后最低 隨著年齡增大，AVP隨血漿滲透壓增高的反應(yīng)性增強，血漿AVP濃度進行性升高 在正常給水時，健康人24小時從腦垂體釋放AVP231400pmol(4001500ng)，從尿中排出AVP2380pmol(2590ng)；AVP的生理變化的生理變化 禁水2448小時后，AVP的釋放增加35倍，血及尿中水平持續(xù)增加； AVP主要在肝臟和腎臟滅活，近7%10%的AVP以活性形式從尿中排出。 尿AQP2濃

5、度與血AVP濃度呈正相關(guān)，中樞性尿崩患者由于AVP缺乏，尿AQP濃度極低，可用于尿崩癥的診斷。正常人血、尿滲透壓及尿量的變化正常人血、尿滲透壓及尿量的變化血滲壓：280310mOsm/L(平均300)尿滲壓：6001000mOsm/L（平均800） 禁飲12h后 應(yīng)該850mOsm/L尿滲量血漿滲量:34.5：124h尿量：10002000ml；晝尿：夜尿=34:1； 12h夜尿750mlSG:1.020以上或SG最高最低0.009血漿AVP: 2.37.4pmol/L，禁水后明顯上升血漿滲透壓與血漿滲透壓與AVP以及尿滲透壓、尿容量的生理關(guān)系以及尿滲透壓、尿容量的生理關(guān)系血滲壓在血滲壓在28

6、0284mOsm/kgH2O時，時，AVP分泌分泌病因及發(fā)病機制病因及發(fā)病機制 中樞性尿崩n血漿滲透壓感受器敏感性受損n下丘腦視上核、室旁核合成AVP-NP或異常n軸突通路或垂體后葉受損原發(fā)性：占1/21/3：神經(jīng)元數(shù)目減少，AVP合成酶 缺陷,抗分泌AVP細胞抗體繼發(fā)性：顱內(nèi)腫瘤（顱咽管瘤、松果體瘤）、感染、 浸潤性疾病、自身免疫性疾病、外傷(10%)遺傳性：可能為滲透壓感受器缺陷 20號染色體上編碼AVP-NP基因突變 Wolfram綜合征垂體手術(shù)后:半數(shù)出現(xiàn)尿崩, 多一過性, 3-7天恢復(fù) 腎性尿崩癥n腎臟對AVP反應(yīng)的各環(huán)節(jié)損害 AVP受體缺陷(基因突變) 酶或細胞膜鈉泵的抑制 腺苷環(huán)

7、化酶活性降低 靶細胞數(shù)目減少 鈣在腎沉積遺傳性：X 連鎖隱性遺傳:編碼腎AVP受體基因突變(90%) 常染色體隱性遺傳:編碼水孔蛋白2基因突變(10%)繼發(fā)性：腎小管功能損害，慢性腎盂腎炎，藥物，電解質(zhì) 紊亂病因及發(fā)病機制病因及發(fā)病機制 妊娠期尿崩癥n 妊娠中期開始,分娩后終止n 可能原因 腎小管對AVP敏感性下降 腎臟產(chǎn)生PG增加, 拮抗AVP 胎盤產(chǎn)生AVP酶, AVP代謝廓清增加 未妊娠前已有輕的中樞性尿崩癥病因及發(fā)病機制病因及發(fā)病機制臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)任何年齡，青少年多，男女(2:1)；多尿、煩渴、多飲，急起，起病日期明確；24h尿量 5-10L/d ,最多不超過18L/d，偶有40L/

8、dSG在1.005以下，尿滲透壓常為50-200 mOsm/L，尿色淡如清水部分患者癥狀輕，24h尿量在2.5-5L，限制飲水，SG可達1.010，尿滲透壓可超過血滲透壓，在290-600mOsm/L，稱為部分性尿崩癥。繼發(fā)性尿崩癥尚有原發(fā)病的癥狀和體征。實驗室檢查實驗室檢查n尿比重： 多1.005， 部份達1.010n血滲透壓正?；蛟龈遪尿滲透壓降低:300 mOsm/kgH2On高滲鹽水試驗: 3% NS 0.1ml/kg/min滴注n禁水加壓素試驗nDDAVP治療試驗：2-4ug,IH,Q12h, 共2d禁水加壓素試驗禁水加壓素試驗 原理:n正常人:禁水血容量AVP分泌尿量減少,尿滲透壓

9、,血滲透壓無改變n中樞性尿崩:禁水血容量AVP分泌不足尿量不明顯減少,尿滲透壓不,血滲透壓可升高對加壓素有反應(yīng)n腎性尿崩癥:禁水血容量對AVP反應(yīng)不足尿量不明顯減少,尿滲透壓不,血滲透壓可升高對加壓素?zé)o反應(yīng) 結(jié)果分析:正常人:禁水后尿量漸少,尿滲透壓漸高, 血滲 透壓不變, 可耐受18h, 注射加壓素后 尿滲透壓不變 長期精神性煩渴患者可呈現(xiàn)不正常反應(yīng)完全性中樞性尿崩癥: 血滲透壓300mOsm/kgH2o 尿滲透壓血滲透壓 注射加壓素后尿滲透壓50% 結(jié)果分析部份性中樞性尿崩癥: 血滲透壓300mOsm/kgH2o 尿滲透壓/血滲透壓1,1.5 注射加壓素后尿滲透壓950%腎性尿崩癥: 禁水

10、反應(yīng)與中樞性相同 注射加壓素后尿滲透壓9%禁水加壓試驗鑒別不同原因的尿崩癥禁水加壓試驗鑒別不同原因的尿崩癥尿崩癥的實驗室特點血血滲滲壓壓尿尿滲滲壓壓尿尿滲滲/血血滲滲加加壓壓素素后后尿尿量量尿尿比比重重mOsm/kg mOsm/kg 尿尿滲滲上上升升正正常常29010 800 尿尿血血1.020 (為為血血滲滲2.5倍倍) 精精神神正正常常小小幅幅上上升升尿尿血血5% 減減少少295 不不變變尿尿50% 不不變變1.010(完完全全性性) 尿尿崩崩癥癥血血10% 減減少少1.015輔助檢查輔助檢查血AVP檢測： 正常人血漿AVP（隨意飲水）為2.3-7.4pmol/L，禁水 后可明顯增高，本病

11、患者不能達到正常水平，禁水后也不增加或增加不多。影像學(xué)檢查 蝶鞍X光檢查 垂體CT或MRI(診斷價值更高) 垂體后葉高信號消失:中樞性尿崩特征改變其它檢查:電解質(zhì)、腎功能、激素、眼底檢查診斷標準診斷標準1) 尿量 410L/d2) SG: 1.0051.0033) 尿滲透壓血滲透壓 (尿滲壓: 150mmol/L)5) 血漿AVP下降6) 禁水試驗?zāi)驖B壓尿比重不能增加7) ADH可明顯改善癥狀治療治療(一) 激素替代治療1.去氨加壓素去氨加壓素DDAVP：為人工合成的加壓素類似物，其抗利尿作用強，無加壓作用，不良反應(yīng)少，為目前治療尿崩癥的首選藥物。鼻腔噴霧劑、口服片劑、肌注劑；用藥需個體化.(

12、 10-20g bid inhal;0.1-0.4mg bid-tid po;1-4g qd-bid im )2.鞣酸加壓素注射液鞣酸加壓素注射液：5U/ml, 首0.1-0.2ml,一般注射0.2-0.5ml，效果可維持3-4天。3.垂體后葉素水劑垂體后葉素水劑: 5-10U/次作用僅能維持3-6小時，需多次注射, inhal或IVpump （二）其他抗利尿藥物（1）氫氯噻嗪：25 mg tid，可使尿量減半， 尿中排鈉增加，體內(nèi)缺鈉，腎近曲小管重吸收增加，到達遠曲小管原尿減少。副作用有低鉀、高尿酸血癥。 （2）卡馬西平：刺激AVP分泌，0.2 tid。副作用有粒細胞減少、肝損害、疲乏、眩暈

13、。（3）氯磺丙脲：刺激AVP分泌和增加腎小管分泌cAMP的生成 ，0.2 qd。副作用有低血糖、水中毒。 （三） 病因治療治療治療頸脊髓損傷頸脊髓損傷 脊髓損傷是一種臨床重癥，對患者的生命安全造成嚴重威脅，其對患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴重的創(chuàng)傷。 在所有脊髓損傷的類型當(dāng)中，以頸脊髓損傷的發(fā)病率最高，高達75%以上。頸脊髓損傷頸脊髓損傷當(dāng)患者的脊髓受損后，支配膀胱的神經(jīng)受到影響，造成患者的正常排尿功能受損，極易發(fā)生一系列臨床表現(xiàn)，如尿崩、低鈉血癥等，當(dāng)病情嚴重時，可發(fā)展為腎功能衰竭。研究表明：頸髓損傷患者出現(xiàn)尿崩癥的時間為傷后3-7d, 尿量每日平均4200mL( 3500-9700 mL), 所

14、有患者均出現(xiàn)低鈉血漿, 血鈉平均120 mmol/L黃祖珍.頸脊髓損傷致尿崩癥22例臨床分析J.重慶醫(yī)學(xué),2011,40(4):375-376. 創(chuàng)傷性尿崩癥的臨床特點創(chuàng)傷性尿崩癥的臨床特點病因: 腦部創(chuàng)傷、手術(shù)損傷垂體和下丘腦 1. 暫時性尿崩癥：術(shù)后第一天發(fā)生，數(shù)天內(nèi)恢復(fù) 2. 持續(xù)性尿崩癥：持續(xù)數(shù)周者可形成永久性尿崩癥 3. 三相性尿崩癥(垂體損傷)： 急性期：尿量增加，尿滲壓下降，持續(xù)45天。原因 為神經(jīng)原性休克(AVP不釋放) 中間期：尿量減少，尿滲壓上升，約57天。此時 AVP溢出損傷神經(jīng)元 持續(xù)期(永久性尿崩癥)：神經(jīng)元損傷垂體柄損傷時三相性變化垂體柄損傷時三相性變化外傷后立即出

15、現(xiàn)尿崩癥持續(xù)710天,顯著多尿, 加壓素不適當(dāng)增加, 低鈉以及需要禁水。10天后, 尿崩癥消失。可能機制可能機制n1.頸髓嚴重損傷后，全身血管因失去交感神經(jīng)支配，血管舒張，循環(huán)血量減少，加之骨骼肌癱瘓后，小動脈后毛細血管、小靜脈和靜脈因失去肌肉支持而舒張，靜脈回流減少，心室充盈減少，動脈血壓降低，均可引起抗利尿激素(ADH)分泌減少，最終出現(xiàn)多尿。井永敏等.外傷性頸髓損傷患者早期并發(fā)癥與損傷程度的相關(guān)性J. 中國脊柱脊髓雜志,2012,22(10):999-1003. n2.低血壓和低氧血癥可導(dǎo)致垂體或下丘腦缺血缺氧暫時性功能障礙，使精氨酸加壓素(AVP)產(chǎn)生、運輸、分泌受阻，產(chǎn)生尿崩癥。 可

16、能機制黃祖珍.頸脊髓損傷致尿崩癥22例臨床分析J.重慶醫(yī)學(xué),2011,40(4):375-376. n3.頸髓損傷后BNP和ANP水平升高導(dǎo)致低鈉血癥，血滲透壓減低，抑制ADH的分泌。同時，BNP和ANP水平升高，也可直接抑制ADH的分泌，導(dǎo)致尿崩。n4.其他：脊髓損傷多為高墜傷，間接導(dǎo)致顱腦的損傷，特別是垂體柄的損傷。可能機制頸脊髓損傷所致低鈉血癥頸脊髓損傷所致低鈉血癥n急性頸髓損傷尤其是高位頸髓損傷的早期在出現(xiàn)尿崩癥的同時，往往會出現(xiàn)以血鈉降低為主要表現(xiàn)的低鈉血癥，而且通常為頑固性，較難糾正。n低鈉血癥與尿崩相互影響。n關(guān)于低鈉血癥發(fā)生的時間文獻報道不一。 一般認為（國外報道）：n從頸髓損

17、傷到出現(xiàn)低鈉血癥的時間: 6.4d-8.9 d;n頸髓損傷至血鈉降低至最低水平的時間: 8.7d-17.3d;n血鈉降至最低到血鈉開始回升的時間: 21.8d10.2d;n患者出現(xiàn)低鈉血癥至低鈉血癥消失的時間: 30.4d6.0d.Peruzzi WT et.al. Hyponatremia in acute apinal cord injury. Crit Care Med.1994,22(2):252-258.Gowishankar M ,et.al.Profound natriuresis, extracellular fluid volume contraction,and hyper

18、natremia with hypertonic losses following trauma.Geriatr Nephrol Urol,1997,7(2):95-100. 國內(nèi)報道：n平均出現(xiàn)低鈉血癥時間為傷后：(5.31.6)d，n出現(xiàn)低鈉高峰時間為傷后：(7.92.1)dn低鈉持續(xù)時間：(18.75.1)d，n最低血清鈉濃度為：(112.73.8)mmol/L。 發(fā)病機制存在爭議。n目前對于其發(fā)病機制有兩種學(xué)說：即抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH) 和腦耗鹽綜合征(CSWS)。n其他觀點：頸髓損傷后BNP和ANP水平升高是低鈉血癥的主要原因之一。消化系統(tǒng)功能紊亂，胃腸對鈉的吸收能力

19、下降，以及使用速尿等利尿劑都可能引起低鈉血癥。 脊髓損傷所致低鈉血癥發(fā)病機制脊髓損傷所致低鈉血癥發(fā)病機制nSIADH:是由于ADH分泌增多,導(dǎo)致體內(nèi)水分增加,出現(xiàn)低鈉血癥,尿滲透壓高于血滲透壓,低鈉而無脫水,中心靜脈壓增高的一種綜合征。(水潴留、尿排鈉增多以及稀釋性低鈉血癥)nCSWS:是由于尿鈉丟失,導(dǎo)致低鈉血癥和細胞外液量減少,滲透壓增高,中心靜脈壓降低伴隨體重減輕的一種綜合征。(低鈉血癥和脫水)SIADH and CSWSnSIADH 引起的是低滲性低鈉血癥和高容量性低鈉血癥, 尿滲透壓高于血漿滲透壓。并非真正缺鈉。治療原則：限制入量而不是補鈉。nCSWS 是指繼發(fā)于急、慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)

20、損傷, 腎保鈉功能下降, 尿鈉增多, 血容量減少而引起的低鈉血癥。治療原則：補鈉、補液。SIADH and CSWS1.尿崩癥指AVP嚴重缺乏或部分缺乏（中樞性尿崩癥），或腎臟對AVP不敏感（腎性尿崩癥），致腎小管吸收水障礙，引起多尿、煩渴、多飲、低比重尿和低滲尿為特征的一組綜合征。2.神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，其主要機制是受AVP-V2R-AQP2信號通路調(diào)節(jié)，維持滲透壓及血容量平衡。結(jié)結(jié) 論論結(jié)結(jié) 論論3.頸髓損傷臨床上常常是尿崩癥與低鈉血癥同時存在，相互影響。4.頸髓損傷所致尿崩不是經(jīng)典的尿崩癥，多可為短暫性、部分性中樞性尿崩癥，也可為腎性尿崩癥、完全性、永久性尿崩癥。機制不清，可能與植物神經(jīng)紊

21、亂、低血壓、低血氧、ANP、BNP密切相關(guān)。5.脊髓損傷所致低鈉血癥通常為頑固性的，較難糾正。機制不清：兩種學(xué)說：即抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH) 和腦耗鹽綜合征(CSWS)。兩種學(xué)說的治療原則完全不同。另外，同樣可能與BNP、ANP相關(guān)。結(jié)結(jié) 論論結(jié)結(jié) 論論4.治療上：激素替代治療有效，可先使用短效的垂體后葉素，再改為長效的去氨加壓素DDAVP。輔以其他抗利尿藥物：氫氯噻氫、卡馬西平、氯磺丙脲，輔助藥副作用大。5.維持水鹽電解質(zhì)平衡，保護腎功能。6.積極治療原發(fā)病。 精氨酸血管加壓素（AVP）：9肽, 分子量1084,下丘腦SON及PVN神經(jīng)細胞合成、分泌。AVP-NPII:信號肽、

22、AVP序列、神經(jīng)垂體素 轉(zhuǎn)運蛋白II序列、殘基多肽(39a)AVP的結(jié)構(gòu)與合成48AVP的作用機制的作用機制AVP的釋放調(diào)節(jié)作用的釋放調(diào)節(jié)作用滲透壓調(diào)節(jié)（最主要）：280284mmol/L時，AVP分泌血容量及血壓調(diào)節(jié):血容量感受器：左、右心房腔V、肺 V 壓力感受器：頸A竇和主A弓； 臥位到立位，AVP上升2倍神經(jīng)調(diào)節(jié)：組織胺、激肽酶、ACh刺激，AngII, ANP(-)糖皮質(zhì)激素：提高AVP釋放的滲透閾值藥物影響:卡馬西平，氫氯噻嗪，氯磺丙脲正常人血、尿滲透壓及尿量的變化正常人血、尿滲透壓及尿量的變化血滲壓：280310mOsm/L(平均300)尿滲壓：6001000mOsm/L（平均800） 禁飲12h后 應(yīng)該850mOsm/L尿滲量血漿滲量:34.5：124h尿量：10002000m