沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床應(yīng)用

1、沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床應(yīng)用【關(guān)鍵詞】沙利度胺；多發(fā)性骨髓瘤；治療結(jié)果20世紀(jì)50年代沙利度胺（反應(yīng)停）最先在德國(guó)上市，作為鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥，其主要用于治療妊娠惡心、嘔吐，由于其嚴(yán)重的致畸作用而停用。但隨著深入研究，發(fā)現(xiàn)其在免疫、抗炎、抗血管生成的藥理和一些疑難病癥上的臨床治療研究中取得了令人欣喜的結(jié)果，尤其在治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的研究更是其中熱點(diǎn)。本文以國(guó)內(nèi)外發(fā)表的文獻(xiàn)為依據(jù)，就沙利度胺的藥理、治療MM作用機(jī)制、臨床療效、不良反應(yīng)等綜述如下。1概述乂混一種起源于骨髓單克隆漿細(xì)胞的惡性腫瘤性疾病，約占全部惡性腫瘤的1%血液惡性腫瘤的10%大多數(shù)患者發(fā)病年齡超過(guò)60歲，且呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。乂滋病

2、率為（34）/10萬(wàn)，每年新增病例數(shù)呈逐年增多趨勢(shì)1oMM起病緩慢，可有數(shù)月至十余年無(wú)癥狀期，早期易被誤診。MM勺臨床表現(xiàn)繁多，持續(xù)性的無(wú)法解釋的骨骼疼痛（特別是在背部或胸廓）,腎衰竭，反復(fù)發(fā)生細(xì)菌性感染（特別是肺炎球菌性肺炎）是最常由現(xiàn)的癥狀，病理性骨折和椎骨壓縮常見，有些患者以貧血，伴乏力和疲勞為主，少數(shù)患者有高黏滯綜合征，淋巴結(jié)和肝脾腫大不常見，MMW因不明，在骨髓瘤患者培養(yǎng)的樹突狀細(xì)胞中,發(fā)現(xiàn)了與卡波西肉瘤相關(guān)的皰疹病毒，提示兩者存在一定的聯(lián)系。該病毒編碼白介素6(IL6)的同系物，而人類IL6可促進(jìn)骨髓瘤生長(zhǎng)，同時(shí)刺激骨的重吸收，此種特殊的細(xì)胞來(lái)源不明。通過(guò)免疫球蛋白的基因序列和細(xì)胞

3、表面標(biāo)志分析，提示為后生發(fā)中心細(xì)胞惡性變而來(lái)。MMe準(zhǔn)治療為間斷化療，在老年患者中多應(yīng)用馬法蘭和潑尼松。MM是難治性疾病，其有效藥物是烷化劑和皮質(zhì)激素。傳統(tǒng)化療可緩解，但完全緩解率低于10%自體干細(xì)胞移植聯(lián)合大劑量化療治療可明顯延長(zhǎng)無(wú)病生存期及總生存期。但在治療過(guò)程中有可能發(fā)生耐藥現(xiàn)象而致病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者治療效果較差。沙利度胺是20世紀(jì)90年代末最先引進(jìn)MM治療的，并有一定療效，被視為多發(fā)性骨髓瘤患者的新希望。2沙利度胺的藥理作用(1)免疫調(diào)節(jié)作用：沙利度胺抑制腫瘤壞死因子a(TNFa)的合成，能夠誘發(fā)并增強(qiáng)IL4和IL5的合成，抑制植物凝集素刺激人外周血單核細(xì)胞合成干抗素丫

4、(IFN丫)，降低TNFa、IL6和IL10mRAN的水平，沙利度胺還可以激活T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL2,促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖。(2)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)作用：沙利度胺能夠抑制堿性成纖維細(xì)胞產(chǎn)生因子的表達(dá)，進(jìn)而減少血管的生成。此外，沙利度胺還可以通過(guò)其代謝產(chǎn)物抑制腫瘤細(xì)胞與ConA覆蓋的聚乙烯微粒的附著，且這種抑制腫瘤細(xì)胞與底物附著能力對(duì)細(xì)胞并無(wú)毒性作用；（3）對(duì)炎癥的作用：沙利度胺對(duì)鼠關(guān)節(jié)炎模型（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）可減輕其關(guān)節(jié)炎癥狀，呈劑量依賴性，這種作用與降低TNFa和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)的水平有關(guān)，它對(duì)多種疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多種類型紅斑、皮膚紅斑狼瘡和結(jié)節(jié)性癢病有明顯的抗炎性反應(yīng)作用。3沙利度胺治療MM

5、乍用機(jī)制沙利度胺可能通過(guò)以下5種機(jī)制對(duì)MMa胞直接或間接起作用：（1）沙利度胺有抗血管新生的作用，降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的血濃度，減少瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)和增殖MM患者隨著病程的推進(jìn)，骨髓內(nèi)新生成血管會(huì)增多?；|(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）及堿性成纖維細(xì)胞生成因子（bEGF2）,隨著多發(fā)性骨髓瘤病程進(jìn)展而增加，且活動(dòng)期患者的骨髓微血管密度明顯高于非活動(dòng)期和單克隆丙種免疫球蛋白血癥（MGUS）,表明血管新生可促進(jìn)MGU的非活動(dòng)期進(jìn)而向活動(dòng)期MM發(fā)展。因此抑制血管生成的藥物沙利度胺是治療本病的一個(gè)適宜藥物。MM1者的骨髓微環(huán)境內(nèi)血管生成增加是與血管上皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子有關(guān)。沙利度胺正

6、是通過(guò)抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞VEGF的分泌，達(dá)到抑制骨髓微環(huán)境內(nèi)血管形成。（2）可直接作用于骨髓瘤細(xì)胞和（或）基質(zhì)細(xì)胞，抑制其生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。IL6是骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、生存的必需因子，而VEGFB了與血管生成有關(guān)外，亦與骨髓瘤細(xì)胞的增殖及遷徙有關(guān)。這表明沙利度胺能夠抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。(3)調(diào)節(jié)細(xì)胞表面黏附因子及影響其相互作用而改變瘤細(xì)胞的生存，體外研究表明，沙利度胺能夠上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞上1CAM1(CD54)、VCAM1(CD106)、Eselectin及黏附分子的表達(dá)，沙利度胺對(duì)這些黏附分子表達(dá)的影響至少部分最終起到了抗血管生成的作用。(4)能影響瘤細(xì)胞的分泌，并改變其生物活性。(5

7、)作用于T淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，沙利度胺能夠通過(guò)刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞而增加細(xì)胞免疫。總之，沙利度胺治療MM的作用機(jī)制是多方面的，既可直接作用于骨髓瘤細(xì)胞本身，又可間接影響骨髓造血微環(huán)境及誘導(dǎo)免疫介導(dǎo)的殺瘤活性，還可克服經(jīng)典的多藥耐藥。4沙利度胺治療MM勺臨床療效國(guó)內(nèi)關(guān)于沙利度胺治療MM的研究報(bào)道頗多。曾淑華等3報(bào)道關(guān)于沙利度胺治療MM勺臨床觀察8例中部分緩解4例(50%),進(jìn)步2例(25%),無(wú)效2例(25%),總有效率75%不良反應(yīng)可耐受，便秘最常見(75%)。袁紅等4報(bào)道使用沙利度胺(反應(yīng)停)治療MM19例，取得滿意療效，高霞等5在沙利度胺治療難治性MM中得由結(jié)論：沙立度胺單用或聯(lián)合化療

8、方案可作為治療難治性MM勺新選擇。田炳如等6觀察低劑量反應(yīng)停聯(lián)合地塞米松治療難治性MM的臨床療效。10例難治性復(fù)發(fā)性MM1者，部分緩解(PR)5例，進(jìn)步2例，無(wú)效3例；不良反應(yīng)可耐受，輕度便秘多見。國(guó)外此方面報(bào)道肯定了沙利度胺在治療MW的有效性。Blade等7報(bào)道，應(yīng)用200800mg/d(中位劑量為400mg/d)的沙利度胺治療23例處于難治性、復(fù)發(fā)性階段的MM患者，其中完全緩解12例(52%);部分緩解3例(13%),血清中異常蛋白水平較治療前下降了50%;其余患者獲得了一定程度的緩解，血清中異常蛋白水平下降了25%Barlogie等8應(yīng)用200800mg/d劑量的沙利度胺治療169例難治

9、性MM患者，37%勺患者異常蛋白水平較治療前下降了25%同時(shí)14%的患者獲得了完全緩解或接近完全緩解，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)由于藥物不良反應(yīng)致死的病例，2年無(wú)病生存率及2年生存率分別為15%60%研究表明，高風(fēng)險(xiǎn)的MM患者對(duì)沙利度胺存在劑量依賴性反應(yīng)及沙利度胺與地塞米松、長(zhǎng)春新堿等藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)收到更好的臨床效果8oSinghal等9應(yīng)用沙利度胺治療84例MM患者，其中76例是接受高劑量化療后的復(fù)發(fā)患者?；颊叩闹形唤o藥80d,劑量起始為200mg/d,每2周后增加200mg/d,最高劑量為800mg/d。結(jié)果顯示，8例患者血清或尿中異常蛋白水平較應(yīng)用沙利度胺治療前下降了90%;其中2例獲得了安全緩解；另有

10、6例、7例、6例血清或尿中異常蛋白水平較應(yīng)用沙利度胺前分別下降了75%50%25%;32%勺患者血清或尿中異常蛋白減低維持在6周或6周以上；78%的患者在給藥后2個(gè)月內(nèi)就由現(xiàn)了明顯的異常蛋白減低同時(shí)還伴有骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少及血液中血色素升高。Wechalekar等10在一個(gè)回顧性試驗(yàn)中報(bào)道復(fù)發(fā)的MMB者使用沙利度胺200mg/d與高劑量使用有效率無(wú)差異，而毒副作用明顯減少。Zemanova等11報(bào)道小劑量沙利度胺治療復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤，得到8流全緩解率，50噴B分緩解率。VonLilienfeldToal等12報(bào)道沙利度胺/地塞米松聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤的二期臨床試驗(yàn)中的反應(yīng)率為30

11、%而針對(duì)初治的多發(fā)性骨髓瘤，Weber13用該藥治療68例初治的MM其中28例為無(wú)癥狀MM單用沙利度胺，總有效率36%另外40例為有癥狀MM沙利度胺聯(lián)合地塞米松，總反應(yīng)率72%其中完全緩解16%Kastritis等14報(bào)道沙利度胺單獨(dú)或聯(lián)合地塞米松或化療治療復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤療效明顯，尤其治療初發(fā)患者時(shí)，作為誘導(dǎo)方案可明顯延長(zhǎng)無(wú)病生存期。從國(guó)內(nèi)外報(bào)道可以總結(jié)由：沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤總有效率高，臨床癥狀如貧血、骨痛、乏力等改善較明顯，不反反應(yīng)可耐受，尤其是沙利度胺單用或聯(lián)合化療治療方案可作為治療難治性多發(fā)性骨髓瘤的新選擇。5沙利度胺的不良反應(yīng)其常見不良反應(yīng)為便秘、嗜睡、口干、皮疹、疲憊、周圍

12、神經(jīng)炎、腹脹，部分患者可發(fā)生紅疹、水腫、甲狀腺功能不足和中性白細(xì)胞減少。少數(shù)可由現(xiàn)深靜脈血栓、繼發(fā)性停經(jīng)?；颊吲c劑量有關(guān)，就目前研究而言，絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為沙利度胺治療MMt適宜的用法為口服，開始2周200mg/d,然后每2周增加200mg/d,直到最大劑量800mg/d,然后維持5o當(dāng)劑量遞增給藥，在患者僅用到200mg/d時(shí)，通常就可觀察到療效。由于其不良反應(yīng)大，最大劑量需根據(jù)患者的耐受情況而定，但都不能超過(guò)800mg/d。國(guó)內(nèi)患者300400mg/d晚服用較為合適，可避免該藥引起的嗜睡不良反應(yīng)。綜上所述，沙利度胺作為一種生物學(xué)制劑，而不是一種常規(guī)的細(xì)胞毒藥物而發(fā)揮作用，沒(méi)有常規(guī)細(xì)胞毒藥物的

13、不良反應(yīng)，不會(huì)誘導(dǎo)腫瘤組織產(chǎn)生耐藥性，不會(huì)由現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象，與其他藥物不良反應(yīng)無(wú)重疊，可聯(lián)合應(yīng)用，患者更易接受。作為一種安全、有效、廉價(jià)的治療方法，既可用于初治MM也可用于難治性、復(fù)發(fā)性MM為今后的臨床治療提供了一種新方法，有待于近一步研究及推廣。【參考文獻(xiàn)】1 HarousseauJL.Thalidomideinmyeloma:past,presentandfuture.FutureOncol,2006,19:577589.2SidraG,WillamsCD,RusellNH,etal.Combinationchemotherapywithcyclophosphamide,thalidomi

14、deorreplasedmyeloma.Haematologica,2006,91:862863.3曾淑華，洪曉華，張星星.沙立度胺（反應(yīng)停）治療多發(fā)性骨髓瘤臨床觀察.中華綜合臨床醫(yī)學(xué)雜志，2012,6:8182.4袁紅，張曉梅，劉凱鳳，等.沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2010,10:94.5高霞，王鳳秀.沙立度胺治療難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011,25:799800.6田炳如，陳幼芬，黃曉烽.低劑量反應(yīng)停聯(lián)合地塞米松治療難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察.浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)，2009,9: 9899.7 BladeJ,EsteveJ,Rosinol,etal.

15、Thalidomideinrefractoryandrelapsingmultiptemyeloma.SeminLOncol,2001,28:588592.8 BarlogieB,DesikamR,EddlemmP,etal.Extendedsurvivalinadvamcedandrefroctoymultiplomyeloma.NEngJMed,2010,341:15651571.9 SinghalS,MehtaJ,DesikamR,etal.Antitumoractivityof,thalidomideinrefrctongmuttiplemyeloma.NEngJMed,1999,34

16、1:15611571.dose10 WechalekarAO,ChenCI,SuttmD.Intermediatedosethalidomide.(200mg,dailg)hasamparbleefficacyamdlesstoxicivgthanhigherdosesin.relapsedminultiple,Myeloma,2012,44:11471149.11 ZemanovaM,ScudlaV,AdamZ,etal.Lowthalidomideregimensintherapyofrelapsedorrefractorymultiplemyeloma.Neoplasma,2010,55:345349.12 VonLilienfeld-ToalM,Hahn-AstC.AsystematicreviewofphaseIItrialsofthalidomide/dexamethasonecombinationtherapyinpatientswithre