中藥注射液提取生產(chǎn)工藝驗(yàn)證-

1、*中藥注射液提取生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案及報(bào)告文件編號(hào)： 文件類別：驗(yàn) 證*藥業(yè)目 錄驗(yàn)證立項(xiàng)申請(qǐng)表驗(yàn)證方案批準(zhǔn)驗(yàn)證小組人員名單1.目的2.職責(zé)3.適用范圍4.驗(yàn)證背景5.驗(yàn)證所需文件6.工藝風(fēng)險(xiǎn)分析7.驗(yàn)證程序7.1*中藥注射液提取處方 7.2 工藝流程7.3生產(chǎn)操作8. 工藝過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估9.工藝驗(yàn)證過(guò)程9.1提取效果的確認(rèn)9.2 65%含醇量冷沉?xí)r間的確認(rèn)9.3 75%含醇量冷沉?xí)r間的確認(rèn)9.4收膏質(zhì)量和數(shù)量的確認(rèn)10.再驗(yàn)證周期11.驗(yàn)證中偏差/變更處理12.培訓(xùn)*藥業(yè)驗(yàn)證立項(xiàng)申請(qǐng)表驗(yàn)證立項(xiàng)題目*中藥注射液提取工藝驗(yàn)證立項(xiàng)編號(hào)06VP12001-0驗(yàn) 證 原 因工藝首次驗(yàn)證驗(yàn)證形式驗(yàn) 證立 項(xiàng)

2、部 門生產(chǎn)部申請(qǐng)日期2012年 05月02日驗(yàn)證對(duì)象*中藥注射液提取工藝規(guī)程驗(yàn) 證目 的及驗(yàn)證內(nèi)容通過(guò)*中藥注射液提取生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，確立生產(chǎn)工藝規(guī)程；證明該工藝規(guī)程的穩(wěn)定性和各項(xiàng)工藝參數(shù)的可行性，證明現(xiàn)行的工藝的可控性、重現(xiàn)性，確保生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。主管部門審核意見(jiàn)同意對(duì)*中藥注射液提取工藝進(jìn)行驗(yàn)證。簽字： 年 月 日驗(yàn)證方案的編制及實(shí)施要求驗(yàn)證方案編制通過(guò)工藝關(guān)鍵性分析，識(shí)別出驗(yàn)證過(guò)程中需要注意的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。經(jīng)科學(xué)，合理、切實(shí)可行的編制，實(shí)施必須按照方案進(jìn)行。驗(yàn) 證 負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)經(jīng)審核同意對(duì)*中藥注射液提取工藝進(jìn)行驗(yàn)證。 簽字： 年 月 日驗(yàn)證方案批準(zhǔn)方 案 起 草簽 名日

3、 期生產(chǎn)部方 案 審 核簽 名日 期質(zhì)量部 方 案 批 準(zhǔn)簽 名日 期驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)人 驗(yàn)證小組人員名單組 長(zhǎng)姓 名職務(wù)/職稱簽字人簽字日期副組長(zhǎng)姓 名職務(wù)/職稱簽字人簽字日期成 員姓 名職務(wù)/職稱簽字人簽字日期*中藥注射液提取工藝驗(yàn)證方案1.目的：通過(guò)*中藥注射液提取生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，確立生產(chǎn)工藝規(guī)程，證明該工藝規(guī)程的穩(wěn)定性和各項(xiàng)工藝參數(shù)的可行性，證明現(xiàn)行工藝的可控性、重現(xiàn)性，確保生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。2.職責(zé)：生產(chǎn)部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的起草，驗(yàn)證工作小組、生產(chǎn)部、質(zhì)量部、設(shè)備部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的執(zhí)行，驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組與質(zhì)量部負(fù)責(zé)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)估。車間操作人員負(fù)責(zé)按照工藝驗(yàn)證方案的要求執(zhí)行驗(yàn)證

4、，驗(yàn)證中觀察到的實(shí)際工藝參數(shù)和變量記錄在批記錄中。QC負(fù)責(zé)完成驗(yàn)證中規(guī)定的檢驗(yàn)項(xiàng)，同時(shí)將檢驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果記錄在相應(yīng)的檢驗(yàn)記錄和工藝驗(yàn)證報(bào)告的記錄表中。QA負(fù)責(zé)驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)執(zhí)行的監(jiān)控。3.適用范圍：適用于*中藥注射液提取生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證。4.驗(yàn)證背景：4.1廠房設(shè)施、空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水、壓縮空氣、設(shè)備等系統(tǒng)、檢驗(yàn)儀器的驗(yàn)證、計(jì)量器具的校驗(yàn)已完成了全面的驗(yàn)證，操作人員已得到培訓(xùn)，并培訓(xùn)考核合格。4.2本次工藝驗(yàn)證采用與設(shè)備性能確認(rèn)同步驗(yàn)證方法；4.3利用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具失效模式與影響分析，采用前瞻方式，對(duì)*中藥注射液工藝過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)評(píng)估出的風(fēng)險(xiǎn)大小，決定是否進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)驗(yàn)證證明，風(fēng)險(xiǎn)是否

5、達(dá)到可接受水平。5.驗(yàn)證所需文件：序號(hào)文件名稱存放地點(diǎn)是否有效備注01*中藥注射液提取工藝規(guī)程生產(chǎn)部是 否 02生產(chǎn)管理文件生產(chǎn)部是 否 03提取車間崗位操作規(guī)程生產(chǎn)部是 否 04驗(yàn)證管理文件生產(chǎn)部是 否 05質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)部是 否 06提取車間設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作、維護(hù)保養(yǎng)、清潔操作規(guī)程生產(chǎn)部是 否 6.工藝風(fēng)險(xiǎn)分析：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生地風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別驗(yàn)證活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)分析SPD起始RPN風(fēng)險(xiǎn)水平風(fēng)險(xiǎn)控制/降低的措施可接受水平可能的后果評(píng)估可能性的程度前處理揀選無(wú)雜質(zhì)未揀凈檢查不合格?？赡苄暂^小1212低嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程、QA現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控可接受清洗無(wú)清洗不徹底可能性較小1111低加大水量、適量投料可接受切制無(wú)片形不規(guī)整可能

6、性較小1212低調(diào)整刀距烘干無(wú)水分超出標(biāo)準(zhǔn)限度可能性較小1212低嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程、QA現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控可接受稱量配料計(jì)量器具未校正無(wú)計(jì)量不準(zhǔn)確可能性較小2112低加強(qiáng)獨(dú)立復(fù)核工作可接受無(wú)人復(fù)核無(wú)稱量容易出錯(cuò)可能性較小2112低加強(qiáng)人員培訓(xùn)實(shí)行雙人獨(dú)立復(fù)核可接受提取、濃縮加水量、溫度、時(shí)間提取效果確認(rèn)影響有效成分的提取可能性較大32212中嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程各參數(shù)加強(qiáng)QA現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控可接受真 空 度無(wú)影響濃縮時(shí)間可能性較小1212低嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程加強(qiáng)QA現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控可接受蒸汽壓力無(wú)影響濃縮時(shí)間可能性較小1212低嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程加強(qiáng)QA現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控可接受6.1注射劑提取工藝過(guò)程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估匯總表質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生地風(fēng)險(xiǎn)

7、識(shí)別驗(yàn)證活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)分析SPD起始RPN 風(fēng)險(xiǎn)水平風(fēng)險(xiǎn)控制/降低的措施可接受水平可能的后果評(píng)估可能性的程度65%醇沉乙醇濃度、用量、靜置時(shí)間、溫度醇沉效果的確認(rèn)影響藥液澄明度可能性較大32212中嚴(yán)格執(zhí)行醇沉工藝可接受攪拌速度無(wú)影響沉淀效果可能性較小2124低加強(qiáng)設(shè)備巡查可接受收醇、減壓濃縮蒸汽壓力無(wú)影響收醇量可能性較小2124低嚴(yán)格控制工藝參數(shù)可接受真空度無(wú)影響濃縮時(shí)間可能性較小1122低嚴(yán)格控制工藝參數(shù)可接受75%醇沉乙醇濃度、用量、靜置時(shí)間、溫度醇沉效果的確認(rèn)影響藥液澄明度可能性較大32212中嚴(yán)格執(zhí)行醇沉工藝可接受收醇、收膏蒸汽壓力無(wú)影響收醇量可能性較小1122低嚴(yán)格控制工藝參數(shù)可接受出膏

8、環(huán)境微生物數(shù)量、質(zhì)量浸膏的質(zhì)量與數(shù)量的確認(rèn)影響藥品質(zhì)量可能性較大32212中加強(qiáng)潔凈區(qū)的管理加強(qiáng)生產(chǎn)過(guò)程控制可接受7.驗(yàn)證程序7.1*中藥注射液提取處方： 批量：相當(dāng)于制劑40萬(wàn)支品名物料代碼質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)每批用量當(dāng) 歸00-008-1中國(guó)藥典（2021）一部40.0kg槲寄生01-001-1中國(guó)藥典（2021）一部40.0kg按生產(chǎn)指令領(lǐng)料7.2 工藝流程： D級(jí)區(qū) 藥材凈料一般生產(chǎn)區(qū) 水提 濾 渣 濾 液 水提 濾 液 濾 渣 濾液合并濃 縮 液醇 沉膏65%（收醇） 濃縮液 醇 沉（收醇）濃縮液 收 膏 冷 庫(kù) 75%7.3生產(chǎn)操作：提取濃縮：在QA監(jiān)控下，將藥材凈料加入多能提取罐中，分別加1

9、0倍量、8倍量純化水，提取2次，每次開(kāi)啟蒸汽加熱，沸騰后計(jì)時(shí)提取,第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)。整個(gè)過(guò)程保持微沸狀態(tài)，將提取液經(jīng)濾過(guò)放入濃縮器中，將兩次提取液合并濃縮；打開(kāi)濃縮器的循環(huán)冷卻水，開(kāi)啟真空泵，開(kāi)啟蒸汽，減壓濃縮。使真空控制在0.06MPa，蒸汽壓力在0.1MPa以內(nèi)，溫度在80左右，將藥液濃縮至相對(duì)密度1.081.12（80。C測(cè)）,放料、稱重。醇沉：開(kāi)啟氣動(dòng)隔膜泵，將料液打入已通乙二醇冷卻劑的醇沉罐內(nèi)，在攪拌狀態(tài)下加入85的乙醇，使含醇量為65，冷沉48小時(shí)；真空抽料過(guò)濾，將濾液抽入單效濃縮器。收醇、濃縮：將濾液抽入單效濃縮器，開(kāi)啟蒸發(fā)器冷卻水系統(tǒng)，打開(kāi)蒸汽加熱閥，控制蒸汽壓力

10、在0.09MPa以內(nèi)，回收乙醇至盡。開(kāi)啟真空系統(tǒng)，并繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度1.10±0.02（80。C測(cè)）；二次醇沉：濃縮液打入已開(kāi)啟乙二醇冷卻劑的醇沉罐中，在攪拌狀態(tài)下加入95的乙醇，使含醇量為75，冷沉48小時(shí)；真空抽料過(guò)濾，將濾液抽入單效濃縮器；收醇：將醇液抽入單效濃縮器，開(kāi)啟蒸發(fā)器冷卻水系統(tǒng)，打開(kāi)蒸汽加熱閥，控制蒸汽壓力在0.09MPa以內(nèi)，回收乙醇至盡。7.3.6三次醇沉：濃縮液打入已開(kāi)啟乙二醇冷卻劑的醇沉罐中，在攪拌狀態(tài)下加入95的乙醇，使含醇量為80，冷沉48小時(shí)；真空抽料過(guò)濾，將濾液抽入單效濃縮器；7.3.7收醇：將醇液抽入單效濃縮器，開(kāi)啟蒸發(fā)器冷卻水系統(tǒng)，打開(kāi)蒸汽加熱閥

11、，控制蒸汽壓力在0.09MPa以內(nèi)，回收乙醇至盡。7.3.8收膏：開(kāi)啟真空系統(tǒng)，繼續(xù)收膏至相對(duì)密度在1.061.08（80。C測(cè)），料液用不銹鋼快開(kāi)式密封桶儲(chǔ)存，稱重，應(yīng)在72±5kg范圍內(nèi)。 8. 工藝過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估： 9.工藝驗(yàn)證過(guò)程：9.1提取效果的確認(rèn)：工藝步驟主要設(shè)備批記錄對(duì)應(yīng)步驟提取濃縮DNJ多能提取濃縮機(jī)組提取濃縮工序目的和關(guān)鍵參數(shù)目的：根據(jù)工藝確定的加水量、提取溫度、提取時(shí)間、提取次數(shù)不發(fā)生變化，提取濃縮完畢后，檢測(cè)其對(duì)藥材的提取效果、藥液質(zhì)量的確認(rèn)。關(guān)鍵參數(shù)： 加水量8倍、6倍； 提取時(shí)間1.5小時(shí)、1小時(shí)；提取次數(shù)2次取樣計(jì)劃取樣時(shí)間： 提取完畢；濃縮完畢取樣位置：

12、 藥渣上、中、下部；浸膏取 樣 量： 藥渣適量；浸膏100g測(cè)試方法：A.將凈藥材投入提取罐中，按照工藝規(guī)程要求分別加入8倍量、6倍量的純化水提取兩次，時(shí)間分別為沸騰后1.5h、1.0h，抽盡提取液后，將藥渣放出，分別從上、中、下各部取藥渣適量目測(cè)；B.用取樣器，從桶中取100g浸膏，用高效液相色譜儀測(cè)定阿魏酸（C10H10O4）的含量，計(jì)算出總含量。可接受標(biāo)準(zhǔn)A.目測(cè)提取后的殘?jiān)鼞?yīng)無(wú)干心，應(yīng)軟化或形狀發(fā)生變化，纖維性明顯；B.每批*中藥注射液浸膏中阿魏酸（C10H10O4）的總含量不低于30000mg。 結(jié)果記錄 監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測(cè)試結(jié)果記錄在驗(yàn)證報(bào)告中。

13、9.2 65%含醇量冷沉?xí)r間的確認(rèn)：工藝步驟主要設(shè)備批記錄對(duì)應(yīng)步驟醇沉2m3醇沉罐醇沉工序目的和關(guān)鍵參數(shù)目的：根據(jù)試驗(yàn)確定最佳冷沉?xí)r間，保證冷沉效果最佳，證明工藝中65%含醇量冷沉48小時(shí)的合理性和有效性。關(guān)鍵參數(shù) 冷沉液溫度4-8、含醇量65%取樣計(jì)劃取樣時(shí)間： 冷沉24h、36h、40h、44h、48h 取 樣 量： 每次30ml測(cè)試方法從不同的冷沉?xí)r間段取樣，每次30ml，共取樣6次；A.目測(cè)觀察沉淀效果。B.將10ml的離心管恒重，分別取10ml樣品，置于離心機(jī)，3000轉(zhuǎn)離心5分鐘，傾出上清液；再加入純化水10ml，3000轉(zhuǎn)離心5分鐘，傾出水液，重復(fù)3次，105干燥至恒重，計(jì)算，即

14、得。每批按上法取樣檢測(cè)，共試驗(yàn)3個(gè)批次，共18個(gè)樣品。可接受標(biāo)準(zhǔn)A.固液明顯分層，兩相之間無(wú)懸浮物存在，醇液澄清。B.含固量不得超過(guò)1.5mg/10ml。結(jié)果記錄 監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測(cè)試結(jié)果記錄在驗(yàn)證報(bào)告中。9.3 75%含醇量冷沉?xí)r間的確認(rèn)：工藝步驟主要設(shè)備批記錄對(duì)應(yīng)步驟醇 沉2M3醇沉罐醇沉工序目的和關(guān)鍵參數(shù)目的：根據(jù)試驗(yàn)確定最佳冷沉?xí)r間，保證冷沉效果最佳，證明工藝中75%含醇量冷沉48小時(shí)的合理性和有效性。關(guān)鍵參數(shù) 冷沉液溫度4-8、含醇量75%取樣計(jì)劃取樣時(shí)間： 冷沉24h、36h、40h、44h、48h取 樣 量： 每次30ml測(cè)試方法從不同的冷沉?xí)r

15、間段取樣，每次30ml，共取樣6次；A.目測(cè)觀察沉淀效果。B.將10ml的離心管恒重，分別取10ml樣品，置于離心機(jī)，3000轉(zhuǎn)離心5分鐘，傾出上清液；再加入純化水10ml，3000轉(zhuǎn)離心5分鐘，傾出水液，重復(fù)3次，105干燥至恒重，計(jì)算，即得。每批按上法取樣檢測(cè)，共試驗(yàn)3個(gè)批次，共18個(gè)樣品?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)A.固液明顯分層，兩相之間無(wú)懸浮物存在，醇液澄清。B.含固量不得超過(guò)1.0mg/10ml。結(jié)果記錄 監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測(cè)試結(jié)果記錄在驗(yàn)證報(bào)告中。9.4 80%含醇量冷沉?xí)r間的確認(rèn)：工藝步驟主要設(shè)備批記錄對(duì)應(yīng)步驟醇 沉2M3醇沉罐醇沉工序目的和關(guān)鍵參數(shù)目的：根據(jù)

16、試驗(yàn)確定最佳冷沉?xí)r間，保證冷沉效果最佳，證明工藝中80%含醇量冷沉48小時(shí)的合理性和有效性。關(guān)鍵參數(shù) 冷沉液溫度4-8、含醇量80%取樣計(jì)劃取樣時(shí)間： 冷沉24h、36h、40h、44h、48h取 樣 量： 每次30ml測(cè)試方法從不同的冷沉?xí)r間段取樣，每次30ml，共取樣6次；A.目測(cè)觀察沉淀效果。B.將10ml的離心管恒重，分別取10ml樣品，置于離心機(jī)，3000轉(zhuǎn)離心5分鐘，傾出上清液；再加入純化水10ml，3000轉(zhuǎn)離心5分鐘，傾出水液，重復(fù)3次，105干燥至恒重，計(jì)算，即得。每批按上法取樣檢測(cè)，共試驗(yàn)3個(gè)批次，共18個(gè)樣品?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)A.固液明顯分層，兩相之間無(wú)懸浮物存在，醇液澄清。B

17、.含固量不得超過(guò)0.5mg/10ml。結(jié)果記錄 監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測(cè)試結(jié)果記錄在驗(yàn)證報(bào)告中。9.5提取、醇沉的收率、收膏質(zhì)量和數(shù)量的確認(rèn)：工藝步驟主要設(shè)備批記錄對(duì)應(yīng)步驟收 膏1500型單效濃縮器收膏工序目的和關(guān)鍵參數(shù)目的：確定提取、醇沉、收取膏液的數(shù)量在穩(wěn)定的范圍內(nèi)，質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵參數(shù)：相對(duì)密度應(yīng)在1.06-1.08（80）取樣計(jì)劃取樣時(shí)間： 潔凈室收膏后取樣位置： 不銹鋼快開(kāi)式密封桶取 樣 量： 100g/批測(cè)試方法：A. 稱量提取濃縮收膏的數(shù)量，計(jì)算收率。B. 稱量一次醇沉收膏的數(shù)量，計(jì)算收率。C. 稱量二次醇沉收膏的數(shù)量，計(jì)算收率。D. 稱量三次醇

18、沉收膏的數(shù)量，計(jì)算收率。E. 料液濃縮到最后階段，用量筒量取濃縮液適量，用波鎂計(jì)測(cè)定相對(duì)密度，80測(cè)定,達(dá)到公司制定的內(nèi)控相對(duì)密度指標(biāo)后，收膏，稱重,計(jì)算總出膏率。F. 填寫(xiě)中間產(chǎn)品請(qǐng)驗(yàn)單，QA取樣送化驗(yàn)室檢測(cè)成分指標(biāo)（按質(zhì)量部制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法進(jìn)行）；以上方法每批取樣一次?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)A.提取濃縮收率135-155%；一次醇沉收率65%-75%；二次醇沉70%-82%；三次醇沉105%-120%。B.相對(duì)密度應(yīng)在1.06-1.08（80測(cè)定）之間，收膏量應(yīng)在72±5kg之間。 C.阿魏酸：每1g浸膏中含阿魏酸（C10H10O4），應(yīng)不得低于0.1mg/g。D.重金屬：應(yīng)不得過(guò)百

19、萬(wàn)分之十。E.砷 鹽：應(yīng)不得過(guò)百萬(wàn)分之一。結(jié)果記錄 監(jiān)控事先確定的制造工藝參數(shù)及變量并將觀察結(jié)果、建議和測(cè)試結(jié)果記錄在驗(yàn)證報(bào)告中。10.再驗(yàn)證周期：10.1正常情況下3年。10.2 生產(chǎn)設(shè)備、工藝發(fā)生變化隨時(shí)驗(yàn)證。10.3 主要原輔材料發(fā)生變更時(shí)隨時(shí)驗(yàn)證。11.驗(yàn)證中偏差/變更處理： 驗(yàn)證過(guò)程中如果出現(xiàn)偏差和變更，應(yīng)立即通知質(zhì)量部，啟動(dòng)偏差、變更程序，并對(duì)偏差和變更進(jìn)行詳細(xì)記錄，分析偏差產(chǎn)生的根本原因、進(jìn)行分析并提出糾正和預(yù)防措施。所有偏差和變更得到有效處理后，并且已被質(zhì)量部批準(zhǔn)和關(guān)閉，驗(yàn)證方可進(jìn)入下一步驟。原始的偏差處理單和變更處理單經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)后必須附在最終的驗(yàn)證報(bào)告中。12.培訓(xùn)：驗(yàn)證草案起

20、草人在驗(yàn)證方案批準(zhǔn)后對(duì)本次驗(yàn)證相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，該培訓(xùn)記錄連同在驗(yàn)證中完成的其他相關(guān)培訓(xùn)記錄一起附在最終的驗(yàn)證報(bào)告中。*中藥注射液提取生產(chǎn)工藝驗(yàn)證報(bào)告文件編號(hào)：06VP12001-0 文件類別：驗(yàn) 證*藥業(yè)目 錄驗(yàn) 證 證 書(shū)驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)論及評(píng)價(jià)報(bào)告1.目的2.驗(yàn)證所需文件3.范圍4.結(jié)果總結(jié)4.1提取效果的確認(rèn)4.2 65%含醇量冷沉效果的確認(rèn)4.3 75%含醇量冷沉效果的確認(rèn)4.4 80%含醇量冷沉效果的確認(rèn)45 收膏數(shù)量和質(zhì)量的確認(rèn)5.結(jié)論6.偏差和變更情況7.附件*中藥藥業(yè)驗(yàn) 證 證 書(shū)驗(yàn)證文件名稱*中藥注射液提取工藝的驗(yàn)證驗(yàn)證文件編號(hào)驗(yàn) 證 對(duì) 象*中藥注射液提取工藝規(guī)程驗(yàn) 證

21、 結(jié) 論合 格 證 書(shū) 編 號(hào)驗(yàn)證文件審核驗(yàn)證方案已按規(guī)定程序立項(xiàng)、審批，驗(yàn)證項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)的制定科學(xué)、合理，驗(yàn)證方法切實(shí)可行。實(shí)施記錄記錄內(nèi)容真實(shí)、全面、完整，嚴(yán)格按驗(yàn)證方案要求進(jìn)行，已按期完成。驗(yàn)證報(bào)告總結(jié)內(nèi)容簡(jiǎn)潔、全面、準(zhǔn)確，評(píng)價(jià)客觀合理，記錄結(jié)果與結(jié)論相符。該驗(yàn)證方案及報(bào)告已經(jīng)審核，并歸檔保存。通過(guò)生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，該工藝規(guī)程可以作為正式文件使用，該系統(tǒng)可以投入正常運(yùn)行，特發(fā)此證。本證書(shū)有效期為3年，到期應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證，如有特殊情況應(yīng)按要求進(jìn)行再驗(yàn)證。質(zhì) 量 部/日期：驗(yàn)證負(fù)責(zé)人/日期：驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)方 案 起 草簽 名日 期生產(chǎn)部方 案 審 核簽 名日 期質(zhì)量部 方 案 批 準(zhǔn)簽 名日 期驗(yàn)證

22、領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)人 驗(yàn)證結(jié)論及評(píng)價(jià)報(bào)告驗(yàn)證項(xiàng)目名稱*中藥注射液提取生產(chǎn)工藝驗(yàn)證起止日期質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)報(bào)告通過(guò)對(duì)*中藥注射液提取生產(chǎn)工藝過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)其存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)得到了提前預(yù)知，并對(duì)工藝過(guò)程的高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，進(jìn)行了驗(yàn)證，通過(guò)驗(yàn)證數(shù)據(jù)的分析，證明了工藝過(guò)程的所有高風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，經(jīng)采取有效的控制措施，把質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降到了可接受水平。通過(guò)驗(yàn)證，用數(shù)據(jù)證明了*中藥注射液的提取生產(chǎn)工藝，具有穩(wěn)定性、可控性和重現(xiàn)性。報(bào)告人： 年 月 日驗(yàn)證結(jié)論 驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)人： 年 月 日驗(yàn)證小組成員會(huì)簽備注工藝驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容：1.目的：*中藥注射液通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確立了提取工藝驗(yàn)證點(diǎn)，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，用書(shū)面證據(jù)來(lái)證明按工藝正確運(yùn)行操作，每一

23、步都能達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)。證明生產(chǎn)工藝的可行性、穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性，確保用此工藝能生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。2.驗(yàn)證實(shí)施情況： 本驗(yàn)證小組按照已批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案*年*月*日至*月*日對(duì)注射劑*中藥注射液生產(chǎn)工藝進(jìn)行了驗(yàn)證。2.驗(yàn)證所需文件：序號(hào)文件名稱存放地點(diǎn)是否有效備注01*中藥注射液提取工藝規(guī)程生產(chǎn)部是 否 02生產(chǎn)管理文件生產(chǎn)部是 否 03提取車間崗位操作規(guī)程生產(chǎn)部是 否 04驗(yàn)證管理文件生產(chǎn)部是 否 05質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)部是 否 06提取車間設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作、維護(hù)保養(yǎng)、清潔操作規(guī)程生產(chǎn)部是 否 3.范圍：No工藝步驟簡(jiǎn)述驗(yàn)證活動(dòng)1前處理按原藥材處理方法整理、處理、稱重。無(wú)2稱量配料稱量配料

24、無(wú)3提取濃縮加入熱回流提取機(jī)組提取罐中，加入8倍純化水；開(kāi)啟蒸汽加熱，沸騰后記時(shí)提取1.5h，整個(gè)過(guò)程控制蒸汽壓力使提取罐保持微沸狀態(tài)。將提取液放入外循環(huán)濃縮器；在提取罐中加入6倍量純化水，按上法提取1.0h，將提取液放入外循環(huán)濃縮器與第一次提取液合并；關(guān)閉提取罐出料閥門，開(kāi)啟外循環(huán)蒸汽加熱閥門，開(kāi)啟冷卻循環(huán)水閥門，打開(kāi)真空泵，控制真空在0.08Mpa左右，濃縮溫度在80左右，待濃縮至相對(duì)密度為1.10時(shí)（80），提取效果的確認(rèn)4醇沉開(kāi)啟氣動(dòng)隔膜泵，將料液打入已通乙二醇冷卻劑的醇沉罐內(nèi)，在攪拌狀態(tài)下加入85的乙醇，使含醇量為65，冷沉48小時(shí)； 醇沉效果的確認(rèn)5濃縮真空抽料過(guò)濾，將濾液抽入單效

25、濃縮器。將濾液抽入單效濃縮器，開(kāi)啟蒸發(fā)器冷卻水系統(tǒng)，打開(kāi)蒸汽加熱閥，控制蒸汽壓力在0.09MPa左右，回收乙醇至盡，并繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度1.10±0.02（80。C）；無(wú)6醇沉濃縮液打入已開(kāi)啟乙二醇冷卻劑的醇沉罐中，在攪拌狀態(tài)下加入95的乙醇，使含醇量為75，冷沉48小時(shí)，真空抽料過(guò)濾，將濾液抽入單效濃縮器。醇沉效果的確認(rèn)7濃縮將醇液抽入單效濃縮器，開(kāi)啟蒸發(fā)器冷卻水系統(tǒng)，打開(kāi)蒸汽加熱閥，控制蒸汽壓力在0.09MPa左右，回收乙醇至盡。無(wú)8醇沉濃縮液打入已開(kāi)啟乙二醇冷卻劑的醇沉罐中，在攪拌狀態(tài)下加入95的乙醇，使含醇量為80，冷沉48小時(shí)，真空抽料過(guò)濾，將濾液抽入單效濃縮器。醇沉效果的確認(rèn)9濃縮將醇液抽入單效濃縮器，開(kāi)啟蒸發(fā)器冷卻水系統(tǒng)，打開(kāi)蒸汽加熱閥，控制蒸汽壓力在0.09MPa左右，回收乙醇至盡。無(wú)10收膏開(kāi)啟真空系統(tǒng)，繼續(xù)收膏至相對(duì)密度在1.06-1.08（80。C測(cè)），料液用不銹鋼快開(kāi)密封桶儲(chǔ)存，稱重，應(yīng)在72±5 公斤范圍內(nèi)。收膏數(shù)量和質(zhì)量的確認(rèn)4.