臨床化學(xué)試劑(盒)技術(shù)審評規(guī)范

1、臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范（2011版）根據(jù)醫(yī)療器械注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）的要求并結(jié)合臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品的特點，為規(guī)范臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)（以下簡稱試劑（盒）產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，特制定本規(guī)范。一、適用范圍本規(guī)范適用于采用分光光度法原理，利用全自動、半自動儀器或分光光度計，在醫(yī)學(xué)實驗室進(jìn)行臨床化學(xué)項目定量檢驗所使用的體外診斷試劑(盒)。依據(jù)體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）管理類別為類。二、技術(shù)審查要點（一）試劑（盒）命名的原則試劑（盒）名稱由三部分組成：第一部分：被測物質(zhì)的名稱；第二部分：用途；如測定試劑盒；第

2、三部分：方法或原理。例：葡萄糖測定試劑盒（葡萄糖氧化酶法）（二）試劑（盒）的結(jié)構(gòu)組成試劑（盒）的組成形式：單試劑，雙試劑，多試劑；試劑盒的性狀：干粉或液體。（三）工作原理試劑（盒）通過各自不同的反應(yīng)原理，最終以比色、免疫比濁或速率方法在具有分光光度系統(tǒng)的儀器上，利用Lamber-Beer定律，即物質(zhì)對單色光吸收的強(qiáng)弱與吸光物質(zhì)的濃度（c）和 液層厚度 （b）間的關(guān)系的定律，對被測物質(zhì)進(jìn)行定量分析。（四）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)試劑（盒）適用以下相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：1GB/T 191-2008 包裝儲運(yùn)圖示標(biāo)志；2YY/T 0316-2008 醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用；3YY 0466-2003 醫(yī)療

3、器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號；注：以上標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本。（五）產(chǎn)品的預(yù)期用途試劑（盒）的預(yù)期用途應(yīng)體現(xiàn)為對臨床樣本成分的定量測量。（六）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)1、外觀目測檢查，符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。（一般要求試劑無雜質(zhì)、無絮狀物，外包裝完整無破損）。2、凈含量用通用量具測量，液體試劑的凈含量應(yīng)不少于標(biāo)示值。3、試劑空白3.1 試劑空白吸光度用指定空白樣品測試試劑（盒），在測試主波長下，記錄測試啟動時的吸光度（A1）和約5分鐘(T)后的吸光度（A2），A2測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值，應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。3.2 試劑空白吸光度變化率對于速率法測試的試劑，用指定空白樣

4、品測試試劑（盒），在測試主波長下，記錄測試啟動時的吸光度（A1）和約5分鐘(T)后的吸光度（A2），計算出吸光度變化值()，即為試劑空白吸光度變化率（DA/min），應(yīng)不超過生產(chǎn)企業(yè)給定值。4、分析靈敏度試劑（盒）測試n單位被測物時，用已知濃度或活性的樣品測試試劑（盒），記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值（A）或吸光度變化（A/min）。應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)給定范圍。5、線性范圍用超出線性范圍上限濃度（活性）的樣品和超出或等于線性范圍下限濃度（活性）的樣品，混合成至少5個稀釋濃度（xi）。分別測試試劑（盒），每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋

5、濃度（xi）為自變量，以測定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）。 （1）稀釋濃度（xi）代入求出線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的相對偏差或絕對偏差。試劑（盒）線性范圍內(nèi)的分析性能應(yīng)符合如下要求：a) 線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)0.990；b) 線性偏差應(yīng)不超過生產(chǎn)企業(yè)給定值。注：線性偏差建議分段給出絕對偏差和相對偏差。6、重復(fù)性6.1批內(nèi)重復(fù)性試劑（盒）參考范圍為X1X2區(qū)間濃度時，在重復(fù)性條件下，用高、中、低三個水平濃度（高、低濃度應(yīng)超過參考區(qū)間20%30%，中濃度水平在參考區(qū)間之內(nèi)）的控制血清或新鮮人血清測試試劑（盒），重復(fù)測試至少10次

6、（n10），分別計算測量值的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（s），計算變異系數(shù)（CV）。（變異系數(shù)，CV）不超過生產(chǎn)企業(yè)給定值。試劑（盒）參考范圍為0X區(qū)間濃度時，在重復(fù)性條件下，用高、低兩個水平濃度（高濃度應(yīng)超過參考區(qū)間20%30%，低濃度水平在參考區(qū)間之內(nèi)）的控制血清或新鮮人血清測試試劑（盒），重復(fù)測試至少10次（n10），分別計算測量值的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（s），計算變異系數(shù)（CV）。（變異系數(shù)，CV）不超過生產(chǎn)企業(yè)給定值。注：出廠檢驗時生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品特性對兩個濃度樣品進(jìn)行檢驗。6.2批內(nèi)瓶間差（干粉或凍干試劑適用）用控制血清分別測試同一批號的20個待檢試劑（盒），并計算20個測量值的平均值（

7、1）和標(biāo)準(zhǔn)差（s1）。用控制血清對該批號的1個待檢試劑（盒）重復(fù)測試20次，計算結(jié)果均值（2）和標(biāo)準(zhǔn)差（s2）按公式（2）、（3）計算瓶間差的變異系數(shù)（CV）。 （2） （3）當(dāng)s1s2時，令CV=0試劑（盒）批內(nèi)瓶間差不超過生產(chǎn)企業(yè)給定值。注：1）若一瓶試劑不能重復(fù)進(jìn)行20次測試，則以該試劑的實際測量次數(shù)規(guī)定瓶間差的測量次數(shù)和瓶數(shù)。2）出廠檢驗時批內(nèi)瓶間差可用同一批號10個待檢試劑（盒）進(jìn)行測定。 6.3 批間差（三批試劑）用控制血清分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值(i=1,2,3)，按公式（4）、（5）計算相對偏差（R）。 （4） （5）式中：

8、 中的最大值； 中的最小值。試劑（盒）批間差應(yīng)不超過生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定要求。7、準(zhǔn)確度7.1相對偏差用國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或經(jīng)認(rèn)可的參考測量實驗室使用相應(yīng)的參考測量程序賦值的樣品(高、中、低三個濃度的人血清,可適當(dāng)添加被測物，以獲得高濃度的樣品），對試劑（盒）進(jìn)行測試，重復(fù)測定3次，取測試結(jié)果均值（M），按公式（6）計算相對偏差（B%）； B%(MT)T×100%（6）式中：M為測試結(jié)果均值；T為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)示值，或各濃度人血清定值。7.2回收試驗在臨床樣本中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)溶液（標(biāo)準(zhǔn)溶液體積與血清體積比應(yīng)不大于1:20或其體積比不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑（

9、盒）測定線性范圍內(nèi)）或純品，每個濃度重復(fù)測定3次，按公式（7）計算回收率。 （7）式中：R回收率； V加入標(biāo)準(zhǔn)液體積；V0人血清樣品的體積；C 人血清樣品加入標(biāo)準(zhǔn)液后的測定濃度；C0人血清樣品的測定濃度；Cs標(biāo)準(zhǔn)液的濃度。試劑（盒）準(zhǔn)確度應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定要求。7.3比對試驗用不少于40個在測定濃度范圍內(nèi)不同濃度的臨床樣本，以制造商指定的分析系統(tǒng)作為比對方法，每份樣品按待測試劑（盒）操作方法及比對方法分別測定。用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）及每個濃度點的相對偏差。注：1）型式試驗時，建議按以上優(yōu)先順序，采用方法之一測試試劑（盒）的準(zhǔn)確性。2）出廠檢驗時，生產(chǎn)企業(yè)可以選擇以上檢驗方式

10、，或用與選定校準(zhǔn)品配套的質(zhì)控品進(jìn)行準(zhǔn)確性實驗，試驗方法自行確定。8、穩(wěn)定性8.1試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品的性能應(yīng)符合線性和準(zhǔn)確性的要求。8.2干粉試劑開瓶后（復(fù)溶后）在規(guī)定的貯存條件下保存至預(yù)期時間內(nèi)，產(chǎn)品的性能應(yīng)符合線性和準(zhǔn)確性的要求。（七）產(chǎn)品的臨床要求試劑（盒）按照體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）及體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行臨床試驗。執(zhí)行的基本原則至少包括以下幾個方面：1、要有臨床機(jī)構(gòu)倫理委員會確認(rèn)的文件；2、在兩家省級醫(yī)療衛(wèi)生單位完成臨床研究； 3、新診斷試劑（盒）應(yīng)與該診斷疾病的金標(biāo)準(zhǔn)針對臨床樣本進(jìn)行盲法同步比較；“已有同種批準(zhǔn)上市”的試劑（盒）應(yīng)與

11、已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品針對臨床樣本進(jìn)行比對試驗。4、臨床樣本的要求：綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇研究單位，癥狀典型和非典型的，一般臨床研究的總樣本數(shù)至少為200例，新診斷試劑（盒）1000例，5、試劑（盒）變更申請中需進(jìn)行臨床研究的方法：采用變更前試劑（盒）與變更后試劑（盒）進(jìn)行比對試驗的方法，證明變更前后試劑（盒）達(dá)到變更前試劑(盒）的質(zhì)量水平。（八）試劑（盒）說明書、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識試劑（盒）說明書試劑（盒）說明書應(yīng)當(dāng)符合體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的要求，審查要點為：1應(yīng)有產(chǎn)品名稱，可包括通用名稱、商品名稱和英文名稱； 2應(yīng)說明試劑（盒）的包裝規(guī)格；3應(yīng)詳細(xì)說明試劑

12、（盒）的預(yù)期用途，如定量測定；4應(yīng)說明檢驗原理；5應(yīng)說明主要組成成份：對于產(chǎn)品中包含的試劑組份應(yīng)有名稱、數(shù)量、每一組份中的主要成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度，如果對于正確的操作很重要、應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性；對于產(chǎn)品中不包含、但對該實驗必須的試劑組份，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息；對于試劑盒中含有校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，說明主要組成成份及其生物學(xué)來源，注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，注明質(zhì)控品的允許范圍。6應(yīng)說明貯存條件及有效期；7應(yīng)說明可適用儀器的型號；8應(yīng)說明對樣本的要求，包括樣本采集過程中的注意事項，為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑，已知的

13、干擾物、能夠保證樣本穩(wěn)定的貯存、處理和運(yùn)輸?shù)姆椒ǎ?應(yīng)說明檢驗方法，至少包括試劑配制、試驗條件、校準(zhǔn)程序、校準(zhǔn)間隔、質(zhì)量控制程序、試驗結(jié)果的計算；10應(yīng)有參考值范圍，并簡要說明確定的方法；（如參考人群、參考個體數(shù)量）11.應(yīng)有檢驗結(jié)果的解釋，說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；12.應(yīng)說明檢驗方法的局限性13.應(yīng)說明產(chǎn)品性能指標(biāo)，應(yīng)符合注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的要求；14.應(yīng)說明必要的注意事項，如本品僅用于體外診斷等，若該產(chǎn)品含有人源或動物源物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告；15.注明引用的參考文獻(xiàn)；16.注明生產(chǎn)企業(yè)，包括企業(yè)名稱、地址（注冊地址和生產(chǎn)地址不同的應(yīng)分別列出）、郵政編碼、電話和傳真號碼、網(wǎng)址

14、；17.注明醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證編號；18.注明醫(yī)療器械注冊證書編號；19.注明產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編號；20.注明說明書批準(zhǔn)日期及修訂日期。 外包裝標(biāo)簽外包裝標(biāo)簽上應(yīng)有如下信息：1.生產(chǎn)企業(yè)名稱和地址。 2.試劑（盒）名稱。3.批號。如試劑（盒）包含不同批號的組件，外包裝的批號應(yīng)能保證每個組件的批號可從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)記錄中溯源。4.規(guī)格。應(yīng)包含體積或復(fù)溶后的體積。5.預(yù)期用途。如試劑（盒）名稱不能反映試劑（盒）的預(yù)期用途，應(yīng)提供簡要的預(yù)期用途說明。 6.體外診斷用途。應(yīng)說明試劑的體外診斷用途。7.儲存和處置條件。應(yīng)提供在未開封狀態(tài)下可保證試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控物質(zhì)的穩(wěn)定狀態(tài)的必要儲存條件；應(yīng)規(guī)定影響穩(wěn)定性

15、的其他條件（如適用）；應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品處置時所采取的所有其他特殊措施（如適用）。8.失效期。應(yīng)明示在規(guī)定儲存條件下的失效期；失效期應(yīng)以年、月，適當(dāng)時以日表示；如僅給出年月，失效期應(yīng)為指定月的最后一天；外包裝標(biāo)簽上明示的失效期應(yīng)為最早到期組件的失效期。9.警告和預(yù)防措施。如體外診斷試劑（盒）被認(rèn)為有危險性（例如：化學(xué)，放射性或生物危害性），外包裝應(yīng)標(biāo)有適當(dāng)?shù)木疚ｋU的文字或符號，YY/T 0316的要求適用；對于化學(xué)危害，如試劑（盒）沒有隨帶含有適當(dāng)?shù)奈ｋU和安全性說明的使用說明，則應(yīng)在外包裝的標(biāo)簽上進(jìn)行說明。 初始包裝標(biāo)簽如初始包裝同時也是外包裝，則外包裝標(biāo)簽的要求也適用。初始包裝標(biāo)簽上應(yīng)提供如下信息

16、：小標(biāo)簽規(guī)定。如瓶標(biāo)簽上可利用的空間太小以致于不能包括下述所需全部信息，則5)、6)和7)項的信息可省略或刪除。1.生產(chǎn)企業(yè)名稱或等同的商標(biāo)或標(biāo)志。2.產(chǎn)品名稱。產(chǎn)品名稱應(yīng)確保使用者能正確識別產(chǎn)品。3.批號。4.規(guī)格。例如：質(zhì)量，體積，復(fù)溶后的體積。5.體外診斷用途。6.儲存和處置條件。應(yīng)提供未開封狀態(tài)下保證產(chǎn)品的穩(wěn)定狀態(tài)必需的儲存條件；如與外包裝提供的條件不同，還應(yīng)提供產(chǎn)品處置所采取的所有其他特殊措施；7.失效期。應(yīng)明示規(guī)定儲存條件下的失效期 ，表示方式見外包裝標(biāo)簽。8.警告和預(yù)防措施。如體外診斷試劑（盒）被認(rèn)為有危險性（例如：化學(xué)，放射性或生物危害性），外包裝應(yīng)標(biāo)有適當(dāng)?shù)木疚ｋU的文字或符

17、號，YY/T 0316的要求適用；對于化學(xué)危害，如試劑（盒）沒有隨帶含有適當(dāng)?shù)奈ｋU和安全性的說明的使用說明，則應(yīng)在外包裝的標(biāo)簽上進(jìn)行說明；適用時，應(yīng)明示試劑預(yù)期為一次性使用。（九）注冊單元劃分的原則試劑（盒）的注冊單元應(yīng)為單一試劑（盒），一個注冊單元可以包括不同的包裝規(guī)格。（十）出廠檢驗原則 每批試劑（盒）出廠檢驗至少進(jìn)行以下幾項內(nèi)容：外觀、裝量、試劑空白吸光度或吸光度變化率、準(zhǔn)確度、批內(nèi)重復(fù)性。臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范編制說明一、編寫目的 2007年體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）、體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則、體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則均已發(fā)布，為了指導(dǎo)和規(guī)范臨床

18、化學(xué)體外診斷試劑(盒)產(chǎn)品技術(shù)審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品的性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價；同時也為了指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品注冊工作。 二、編寫依據(jù)本規(guī)范主要依據(jù)醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例、體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）、體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則、體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則。產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)參考了臨床化學(xué)體外診斷試劑(盒)通用技術(shù)要求國家標(biāo)準(zhǔn)的報批稿，在規(guī)范的制訂過程中我們還征求了有關(guān)專家及北京主要生化試劑生產(chǎn)廠家的意見。三、編寫格式本規(guī)范正文的編寫大綱主要遵從國家食品藥品監(jiān)督管理局于2005年9月香山會議確定的編寫大綱進(jìn)行編制。四、部分內(nèi)容的編寫說明1、工作原理：因臨床化學(xué)試劑盒均在具有分光光度系統(tǒng)的生化分析儀上進(jìn)行試驗，且試劑（盒）采用的原理如