藥事管理學(第4版)教程第六章藥品注冊管理

1、藥事管理學(第4版)教程第六章藥品注冊管理藥品注冊的基本概念藥品注冊管理的機構、中心內容藥物臨床前研究和藥物臨床研究的內容和管理新藥、已有國家標準藥品、進口藥品、藥品補充申請的注冊管理規(guī)定藥品再注冊的管理藥品標準、藥品注冊檢驗的概念和管理 （一）藥物研究開發(fā)的主要類型藥物研究開發(fā)Research and Development, R&D研究開發(fā)新原料藥 新化學實體（New Chemical Entity， NCE） 新分子實體（New Molecular Entity， NME) 新活性實體（New Active Substances， NASs)已知化學物用作新藥已上市藥物結構改造m

2、e-too藥已上市藥物延伸性研究新劑型、新適應證新復方制劑 新中藥新工藝、新輔料(二二)藥物研究開發(fā)的特點藥物研究開發(fā)的特點1需要多學科協(xié)同配合2創(chuàng)新藥開發(fā)的費用、時間、風險日益增大 3創(chuàng)新藥帶來的巨額利潤4新藥研究開發(fā)競爭激烈5藥品注冊管理的重要性日益明顯6藥物研究開發(fā)與科研道德相互影響、相互促進 新藥開發(fā)：高風險成功率低藥害事件不斷，代價慘痛 成功率低 一個處方藥的研發(fā)費用約為8.2億美元(202X年) 平均5000多種備選化合物中得到一個NCE藥物 進入期臨床時還有4/5的淘汰率 上市后盈利的品種僅為3/10藥害事件不斷，代價慘痛 磺胺酏事件 反應停事件 斯蒙事件 新藥開發(fā)高利潤 202

3、X年世界品牌藥銷售額 新藥開發(fā)競爭日益激烈近10年上市的NCE數(shù)量 年份19941995199619971998199920002001200220032004NCE數(shù)量4243435143423838373031（一）（一）20世紀上半葉美國開始注意新藥世紀上半葉美國開始注意新藥安全性管理安全性管理1906年美國國會通過并頒布了第一部綜合性藥品管理法律聯(lián)邦食品、藥品、化妝品 未對藥品注冊提出要求（一）（一）20世紀上半葉美國開始注意新藥世紀上半葉美國開始注意新藥安全性管理安全性管理 1938年食品、藥品和化妝品法背景：1937年磺胺酏劑事件 *增加了化妝品管理規(guī)定 *要求藥物必須經(jīng)過充分安全

4、性試驗 *明確藥品必須貼標簽，標簽必須完善、明示、附說明書（一）（一）20世紀上半葉美國開始注意新藥安全世紀上半葉美國開始注意新藥安全性管理性管理 1951年Durham-Humphrey修正案通過標示要求的不同，界定了處方藥與非處方藥：按照注冊處方者的醫(yī)囑銷售的，或者是在處方者的監(jiān)督下給藥的，可以免除標示，但必須在標簽上注明：聯(lián)邦法律禁止沒有處方配方發(fā)藥。（二）（二）20世紀世紀60年代開始將藥品注冊納入法年代開始將藥品注冊納入法制化管理制化管理1震驚世界的震驚世界的“藥害藥害”反應停事件反應停事件 （二）（二）20世紀世紀60年代開始將藥品注冊納入法制化管理年代開始將藥品注冊納入法制化管理

5、 1962年Kefauver-Harris修正案 背景：反應停事件。進一步強調藥品的療效和安全性。 *新藥上市前，生產(chǎn)商須提交充分的有效性和安全性證據(jù)。 *生產(chǎn)商必須注冊，并檢查生產(chǎn)場地。藥品生產(chǎn)必須符合GMP，否則即被認為是摻假藥品。 *FDA負責處方藥廣告的管理，聯(lián)邦貿(mào)易委員會繼續(xù)負責非處方藥廣告的管理。 *規(guī)定了新藥審批和研究中新藥審批的程序（二）（二）20世紀世紀60年代開始將藥品注冊納入法年代開始將藥品注冊納入法制化管理制化管理202X年年FDCA修正案修正案明確新藥審批程序，縮短新藥審批時限明確新藥審批程序，縮短新藥審批時限凡制售的藥品品種及藥廠、批發(fā)商，都須報凡制售的藥品品種及藥

6、廠、批發(fā)商，都須報經(jīng)登經(jīng)登記審查批準記審查批準規(guī)定藥品質量標準制度、藥政視察員制度、規(guī)定藥品質量標準制度、藥政視察員制度、藥品藥品不良反應報告系統(tǒng)等不良反應報告系統(tǒng)等（二）（二）20世紀世紀60年代開始將藥品注冊納入法制化年代開始將藥品注冊納入法制化管理管理 2加強藥品注冊管理立法 定義新藥，明確藥品注冊范圍； 明確新藥注冊集中于中央政府衛(wèi)生行政部門（或有關部門）專門機構負責審批注冊； 規(guī)定申請和審批程序； 規(guī)定申請者必須提交的研究資料； 制定各項試驗研究指南； 實行GLP和GCP（三）（三）20世紀世紀90年代藥品注冊管理的進展年代藥品注冊管理的進展1新藥審評工作標準化、規(guī)范化發(fā)展 2將新藥

7、的經(jīng)濟學研究列入注冊規(guī)定范圍 1978年衛(wèi)生部、國家醫(yī)藥管理局發(fā)布新藥管理辦法（試行） 202X年衛(wèi)生部發(fā)布新藥審批辦法 202X年SDA修訂發(fā)布新藥審批辦法、新生物制品審批辦法、新藥保護和技術轉讓的規(guī)定、仿制藥品審批辦法、進口藥品管理辦法 202X年SDA發(fā)布藥品非臨床試驗質量管理規(guī)范（試行）和藥品臨床試驗管理規(guī)范（試行） 202X年SDA發(fā)布藥品注冊管理辦法（試行） 原新藥審批辦法、新生物制品審批辦法、新藥保護和技術轉讓的規(guī)定、仿制藥品審批辦法、進口藥品管理辦法廢除 依據(jù)TRIPS協(xié)定，將新藥概念縮小為“未曾在中國境內上市銷售的藥品” ，取消了與專利法不接軌的原行政保護。 202X年SFD

8、A修訂藥物非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP），藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP） 202X年SFDA發(fā)布藥品注冊管理辦法 總總 則則藥品注冊的申請與基本要求藥品注冊的申請與基本要求藥物的臨床前研究藥物的臨床前研究藥物的臨床試驗藥物的臨床試驗新藥的申報與審批新藥的申報與審批已有國家標準藥品的申報與審批已有國家標準藥品的申報與審批進口藥品的申報與審批進口藥品的申報與審批非處方藥的注冊非處方藥的注冊藥品補充申請與審批藥品補充申請與審批藥品的再注冊藥品的再注冊藥品注冊檢驗的管理藥品注冊檢驗的管理藥品注冊標準的管理藥品注冊標準的管理藥品注冊的時限和一般規(guī)定藥品注冊的時限和一般規(guī)定復審復審法律責任法律責任

9、附則附則附件附件1 1：中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求：中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求 附件附件2 2：化學藥品注冊分類及申報資料要求：化學藥品注冊分類及申報資料要求 附件附件3 3：生物制品注冊分類及申報資料資料要求：生物制品注冊分類及申報資料資料要求 附件附件4 4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求 附件附件5 5：藥品再注冊申報資料項目：藥品再注冊申報資料項目 （一）藥品注冊registration of drugs SFDA根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行系統(tǒng)評價，并決定是否同

10、意其申請的審批過程。（二）藥品注冊申請人 提出藥品注冊申請，承擔相應法律責任，并在該申請獲得批準后持有藥品批準證明文件的機構。（三）藥品注冊申請 藥品注冊申請包括新藥申請、已有國家標準藥品的申請、進口藥品申請和補充申請。（三）藥品注冊申請 1新藥申請 未曾在中國境內上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑，增加新適應癥的，按照新藥申請程序申報 。（三）藥品注冊申請2已有國家標準藥品申請 即：仿制藥品申請 生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標準的藥品的注冊申請。 （三）藥品注冊申請 3進口藥品的申請 在境外生產(chǎn)的藥品在中國境內上市銷售的注冊申請。 （三）藥品注冊申請 4補充申

11、請 新藥申請、已有國家標準藥品的申請或者 進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或取消原批準事項或內容的注冊申請。 SFDA主管全國藥品注冊管理工作，負責對藥物臨床試驗、藥品生產(chǎn)和進口的審批。省FDA依法對申報藥物的研制情況及條件進行現(xiàn)場核查，對藥品注冊申報資料的完整性、規(guī)范性和真實性進行審核，并組織對試制的樣品進行檢驗。 SFDA在藥品注冊管理中的職責：在藥品注冊管理中的職責：1制定、發(fā)布藥品注冊管理相關規(guī)章、規(guī)范性制定、發(fā)布藥品注冊管理相關規(guī)章、規(guī)范性文件；各種技術標準；藥物臨床研究指導原則文件；各種技術標準；藥物臨床研究指導原則等。等。2批準臨床藥理基地；認證批準臨床藥理基地；認證GLP實驗室

12、。實驗室。3接受進口藥品注冊申請、資料、樣品；接受接受進口藥品注冊申請、資料、樣品；接受省級藥監(jiān)局報送的新藥、已有國家標準藥品、非省級藥監(jiān)局報送的新藥、已有國家標準藥品、非處方藥的申請、資料、樣品。處方藥的申請、資料、樣品。4組織藥學、醫(yī)學和其它學科技術人員，對資組織藥學、醫(yī)學和其它學科技術人員，對資料進行技術審評。料進行技術審評。5根據(jù)需要對研究情況進行核查，對樣品的重根據(jù)需要對研究情況進行核查，對樣品的重復試驗可組織對試驗過程進行現(xiàn)場核查，也可委復試驗可組織對試驗過程進行現(xiàn)場核查，也可委托省級藥品監(jiān)督管理部門進行現(xiàn)場核查。對臨床托省級藥品監(jiān)督管理部門進行現(xiàn)場核查。對臨床試驗進行監(jiān)督檢查。試

13、驗進行監(jiān)督檢查。SFDA在藥品注冊管理中的職責：在藥品注冊管理中的職責： 6對臨床試驗中出現(xiàn)的嚴重不良反應，有權決對臨床試驗中出現(xiàn)的嚴重不良反應，有權決定采取種種控制措施?？梢载熈钚薷呐R床試驗方定采取種種控制措施?？梢载熈钚薷呐R床試驗方案，暫?；蚪K止臨床試驗。案，暫?；蚪K止臨床試驗。7有權決定是否快速審批。有權決定是否快速審批。 8批準藥物臨床試驗，發(fā)給批準藥物臨床試驗，發(fā)給藥物臨床試驗批件藥物臨床試驗批件；批準新藥注冊，發(fā)給；批準新藥注冊，發(fā)給藥品批件藥品批件和新藥證和新藥證書；批準進口藥品注冊，發(fā)給書；批準進口藥品注冊，發(fā)給進口藥品注冊證進口藥品注冊證或或醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證；批準

14、新藥、已有國家；批準新藥、已有國家標準藥品生產(chǎn)，發(fā)給藥品批準文號；批準藥品說標準藥品生產(chǎn)，發(fā)給藥品批準文號；批準藥品說明書；批準藥品注冊標準。明書；批準藥品注冊標準。 “兩報兩批兩報兩批”藥物臨床研究的申報與審批藥物臨床研究的申報與審批藥品生產(chǎn)上市的申報與審批。藥品生產(chǎn)上市的申報與審批。 （一）注冊申報中專利狀態(tài)說明的要求（一）注冊申報中專利狀態(tài)說明的要求申請人應當對其申請注冊的藥物或者使用的處申請人應當對其申請注冊的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請人或者他人在中方、工藝、用途等，提供申請人或者他人在中國的專利及其權屬狀態(tài)的說明國的專利及其權屬狀態(tài)的說明他人在中國存在專利的，申請人應

15、當提交對他他人在中國存在專利的，申請人應當提交對他人的專利不構成侵權的聲明。人的專利不構成侵權的聲明。 （二）藥品注冊批準后專利糾紛的處理（二）藥品注冊批準后專利糾紛的處理 當事人可以自行協(xié)商解決 依照有關法律、法規(guī)的規(guī)定，通過管理專利工作的部門或者人民法院解決。 SFDA根據(jù)有關判決和申請注銷侵權人的藥品批準證明文件。（三）專利到期藥品的申請與審批（三）專利到期藥品的申請與審批 對他人已獲得中國專利權的藥品，申請人可以在該藥品專利期屆滿前2年內提出注冊申請。 SFDA予以審查，符合規(guī)定的，在專利期滿后核發(fā)藥品批準文號、進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證。（四）對技術秘密的保護（四）對技術秘密的

16、保護 對獲得生產(chǎn)或者銷售含有新型化學成份藥品許可的生產(chǎn)者或者銷售者提交的自行取得且未披露的試驗數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)，SFDA自批準該許可之日起6年內，對未經(jīng)已獲得許可的申請人同意，使用其未披露數(shù)據(jù)的申請不予批準。 申請人提交自行取得數(shù)據(jù)的除外。 中藥、天然藥物注冊分為9類 化學藥品注冊分為6類 生物制品注冊分為15類 （一）中藥、天然藥物注冊分類（1）未在國內上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑。（2）新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑未在國內上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用植物制成的制劑。（3）新的中藥材的代用品。（4）藥材新的藥用部位及其制劑。（5）未在國內上市銷售的從中藥、天然藥物中提取

17、的有效部位制成的制劑。（6）未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑。 包括：傳統(tǒng)中藥復方制劑，現(xiàn)代中藥復方制劑，天然藥物復方制劑，中藥、天然藥物和化學藥物組織的復方制劑。（7）改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。（8）改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。（9）已有國家標準的中藥、天然藥物。（二）新化學藥品注冊分類（1）未在國內上市銷售的藥品：通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑由已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物；新的復方制劑。（2）改變

18、給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的藥品。（3）已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑劑型，但不改變給藥途徑的制劑；已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑劑型，但不改變給藥途徑的制劑；改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。（4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。（5）改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。（6）已有國家標準的原料藥或制劑。 （一）臨床前研究內容1文獻研究 包括藥品名稱和命名依據(jù)，立題目的與依據(jù)。2藥學研究

19、原料藥工藝研究，制劑處方及工藝研究，確證化學結構或組份的試驗，藥品質量試驗，藥品標準起草及說明，樣品檢驗，輔料，穩(wěn)定性試驗、包裝材料和容器有關試驗等。3藥理毒理研究 一般藥理試驗，主要藥效學試驗、急性毒性試驗，長期毒性試驗，過敏性、溶血性和局部刺激性試驗、致突變試驗、生殖毒性試驗、致癌毒性試驗，依賴性試驗，動物藥代動力學試驗等。 藥物的安全性評價研究必須執(zhí)行藥物非 臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）（二）（二）藥品的命名藥品的命名1、藥品名稱的主要類型、藥品名稱的主要類型藥品通用名稱（藥品通用名稱（generic name）藥品法定名稱（藥品法定名稱（official name）藥品商品名稱（藥品

20、商品名稱（brand name）專利名（專利名（proprietary name）國際非專利名國際非專利名(International Nonproprietary Name for Pharmaceutical Substances,INN)。 （二）（二）藥品的命名藥品的命名2、藥品名稱包含的項目、藥品名稱包含的項目化學藥品的名稱包括通用名、化學名、英文名、漢語拼音中藥材的名稱包括中文名、漢語拼音、拉丁名中藥制劑的名稱包括中文名、漢語拼音、英文名生物制品的名稱包括通用名、漢語拼音、英文名（二）（二）藥品的命名藥品的命名3、藥品命名原則、藥品命名原則科學化、系統(tǒng)化、簡單化 藥品名稱讀音應清晰

21、易辨，全詞不宜過長，且應避免與目前已經(jīng)使用的藥品相似；屬于同一藥效類別的藥物，其名稱應力求用適當?shù)姆椒ㄊ怪@示這一關系；凡是易令病人從解剖學、生理學、病理學和治療學角度猜測藥效的名稱，一般不應采用。 已經(jīng)作為藥品通用名稱的，該名稱不得作為藥品已經(jīng)作為藥品通用名稱的，該名稱不得作為藥品商標使用。商標使用。（三）臨床前研究的其它要求（三）臨床前研究的其它要求 1從事藥物研究開發(fā)的機構的要求2研究用原料藥的規(guī)定 研究用原料藥必須具有藥品批準文號、進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證，該原料藥必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準文號、進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督

22、管理局批準。 3境外藥物試驗研究資料的處理 藥物臨床研究必須經(jīng)SFDA批準后實施。 藥物臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。 臨床研究必須執(zhí)行藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）。 （一）臨床試驗的分期及最低病例數(shù)要求臨床試驗分為、期。期臨床試驗 初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。病例數(shù)：20-30例（一）臨床試驗的分期及最低病例數(shù)要求 期臨床試驗 治療作用初步評價階段。初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。 病例數(shù)： 100例（一）臨床試驗的分期及最低病例

23、數(shù)要求期臨床試驗 治療作用確證階段。進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。 病例數(shù)： 300例期臨床試驗結束可申請新藥生產(chǎn)（一）臨床試驗的分期及最低病例數(shù)要求期臨床試驗 新藥上市后由申請人進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。 病例數(shù)：202X例（一）臨床試驗的分期及最低病例數(shù)要求生物等效性試驗 用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度

24、有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。病例數(shù):18-24例（二）藥品注冊中需要進行臨床研究的情況（二）藥品注冊中需要進行臨床研究的情況1申請新藥注冊申請新藥注冊必須進行臨床試驗必須進行臨床試驗 2申請已有國家標準的藥品注冊一般不需要進行臨床試驗；需要進行臨床試驗的：化學藥品一般進行生物等效性試驗；需要用工藝和標準控制藥品質量的藥品，應當進行臨床試驗。3申請進口藥品注冊按照國內相應藥品注冊類別要求進行臨床試驗。4藥品補充申請已上市藥品增加新的適應癥或者生產(chǎn)工藝等有重大變化的，需要進行臨床試驗。（三）藥物臨床試驗場所（三）藥物臨床試驗場所 藥物臨床試驗批準后，申請人應當從具有藥物藥物臨床試驗批準后，申請人應當

25、從具有藥物臨床試驗資格的機構中，選擇承擔藥物臨床試臨床試驗資格的機構中，選擇承擔藥物臨床試驗的機構，商定臨床試驗的負責單位、主要研驗的機構，商定臨床試驗的負責單位、主要研究者及臨床試驗參加單位。究者及臨床試驗參加單位。 （四）藥物臨床試驗方案（四）藥物臨床試驗方案 申請人應當與選定的臨床試驗負責單位和參加申請人應當與選定的臨床試驗負責單位和參加單位簽訂臨床試驗合同，提供研究者手冊，參單位簽訂臨床試驗合同，提供研究者手冊，參照有關技術指導原則與研究者共同設計和完善照有關技術指導原則與研究者共同設計和完善臨床試驗方案。臨床試驗方案。 臨床試驗方案應當提請臨床試驗機構倫理委員臨床試驗方案應當提請臨床

26、試驗機構倫理委員會進行審查。會進行審查。（五）臨床研究用藥制備和使用管理（五）臨床研究用藥制備和使用管理臨床試驗藥物應當在符合GMP的車間制備，制備過程應當嚴格執(zhí)行GMP的要求。申請人對臨床研究用藥的質量負有全部責任。臨床研究藥物使用由臨床研究者負責，必須保證按研究方案使用于受試者；不得把藥物交給任何非臨床研究者。臨床研究用藥物不得銷售。SFDA或者省FDA可以根據(jù)審查需要進行現(xiàn)場核查。（六）臨床研究的實施（六）臨床研究的實施 申請人完成每期臨床試驗后，應當向SFDA和有 關省FDA提交臨床試驗和統(tǒng)計分析報告。完成IV 期臨床試驗后，還應當向SFDA提交總結報告。 臨床試驗時間超過1年的，申請

27、人應當自批準之 日起每年向SFDA和有關省FDA提交臨床試驗進 展報告。 藥物臨床研究被批準后應當在3年內實施，逾期 作廢，應當重新申請。（七）保障受試者安全（七）保障受試者安全 臨床研究機構和臨床研究者有義務采取必要措施，保障受試者安全。密切注意藥物不良反應，按照規(guī)定進行報告和處理。 出現(xiàn)大范圍、非預期的藥物不良反應，或確證臨床試驗藥物有嚴重質量問題，SFDA或省FDA，可以責令暫?；蚪K止臨床研究。（八）境外申請人在中國進行國際多中心藥（八）境外申請人在中國進行國際多中心藥物臨床研究的規(guī)定物臨床研究的規(guī)定 1臨床研究用藥物應當是已在境外注冊的藥品或者已進入期或III期臨床試驗的藥物；不受理境

28、外申請人提出的尚未在境外注冊的預防用疫苗類新藥的國際多中心藥物臨床研究申請。 2SFDA可根據(jù)需要，要求申請人在中國首先進行期臨床試驗。3在進行臨床研究時，在任何國家發(fā)現(xiàn)與該藥物有關的嚴重不良反應或非預期不良反應，申請人應按照有關規(guī)定及時報告SFDA。4臨床研究結束后，申請人應當將完整的臨床研究報告報送SFDA。5國際多中心藥物臨床研究取得的數(shù)據(jù)，用于在中國進行藥品注冊申請，必須符合有關臨床試驗的規(guī)定，申請人必須提交多中心臨床研究的全部研究資料。 （一）藥物非臨床研究質量管理規(guī)范GLP：Good Laboratory Practice 202X年6月4日通過，自202X年9月1日起施行。（一）

29、藥物非臨床研究質量管理規(guī)范1GLP的目的與適用范圍 目的：為了提高藥物非臨床研究質量，確保試驗資料的真實性、完整性和可靠性，保證人們用藥安全。 適用范圍：GLP適用于申請藥品注冊而進行的非臨床安全性研究。 非臨床研究：為評價藥品安全性，在實驗室條件下，用實驗系統(tǒng)進行各種毒性試驗，包括。 （一）藥物非臨床研究質量管理規(guī)范2 2、GLPGLP的主要內容的主要內容第一章 總則第二章 組織機構和工作人員第三章 實驗設施第四章 儀器設備和實驗材料第五章 標準操作規(guī)程第六章 研究工作的實施第七章 資料檔案第八章 監(jiān)督檢查第九章 附則（一）藥物非臨床研究質量管理規(guī)范3GLP的實施與藥物非臨床安全性評價研究機

30、構的認證202X年規(guī)定，逐步要求為藥品申報注冊而進行的藥物非臨床安全性評價研究必須在符合GLP要求的機構中進行。202X年11月規(guī)定，自202X年1月1日起，未在國內上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品；未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑；中藥注射劑的新藥非臨床安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP認證，符合GLP要求的實驗室進行。否則，其藥品注冊申請將不予受理。（二）藥物臨床試驗質量管理規(guī)范 GCP：Good Clinical Practice 202X年6月4日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務會審議通過，自202X年

31、9月1日起施行。（二）藥物臨床試驗質量管理規(guī)范 藥物臨床試驗質量管理規(guī)范是臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結和報告。 凡進行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本規(guī)范執(zhí)行。 所有以人為對象的研究必須符合世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。 第一章總則第一章總則 第二章臨床試驗前的準備與第二章臨床試驗前的準備與 必要條件必要條件 第三章受試者的權益保障第三章受試者的權益保障 第四章試驗方案第四章試驗方案 第五章研究者的職責第五章研究者的職責第六章申辦者的職責第六章申辦者的職責第七章監(jiān)查員的

32、職責第七章監(jiān)查員的職責第八章記錄與報告第八章記錄與報告 第九章數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析第九章數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析 第十章試驗用藥品的管理第十章試驗用藥品的管理 第十一章質量保證第十一章質量保證 第十二章多中心試驗第十二章多中心試驗 第十三章附則第十三章附則 （二）藥物臨床試驗質量管理規(guī)范 臨床試驗（Clinical Trial），指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。（二）藥物臨床試驗質量管理規(guī)范知情同意（Informed Consent），指向受試者告知一項試驗的各方面情況后

33、，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。知情同意書（Informed Consent Form），是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者需向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意。（二）藥物臨床試驗質量管理規(guī)范倫理委員會（Ethics Committee），由醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成的獨立組織，其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一

34、切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。 （一）對新藥報送資料的要求（一）對新藥報送資料的要求申請新藥注冊所報送的資料應當完整、規(guī)范、數(shù)據(jù)必須真實、可靠；引用文獻資料應當注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻資料應當提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應當按照要求提供中文譯本。不同意檢驗報告省級藥品監(jiān)督管理部門藥檢所樣品檢驗新藥研制單位批準檢驗報告書標準復核報告樣品新藥研制單位指定的藥檢所藥品檢驗復核標準國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥研制單位完成臨床前研究，申請臨床研究藥物臨床試驗批件同意完成臨床試驗申請新藥證書和生產(chǎn)申請人補充資料提供藥物實樣審批意見通知件藥品注冊申請

35、表，臨床研究資料或變更補充資料藥品注冊批件新藥證書藥品注冊標準和說明書現(xiàn)場檢查抽樣藥品批準文號審批意見通知件不同意新 藥臨 床研 究申 報審批抽樣，資料形式審查、實地考察新 藥生 產(chǎn)上 市申 報審批審查意見考察報告申報材料省級藥品監(jiān)督管理部門藥品注冊申請表，申報資料藥品審評技術機構技術審評資料形式審查、現(xiàn)場核查臨床研究藥品審評技術機構有藥品生產(chǎn)許可證、符合生產(chǎn)條件者國家食品藥品監(jiān)督管理局（二）審批程序（三）新藥審批有關規(guī)定（三）新藥審批有關規(guī)定1、快速審批對下列新藥申請可實行快速審批1、未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；2、未在國內外獲準

36、上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；3、用于治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等的新藥；4、治療尚無有效治療手段的疾病的新藥；5、突發(fā)事件應急所必需的藥品。（三）新藥審批有關規(guī)定（三）新藥審批有關規(guī)定 2聯(lián)合研制的新藥申報多個單位聯(lián)合研制的新藥，可以由其中的一個單位申請注冊，其他的單位不得重復申請。需要聯(lián)合申請注冊的，應當共同署名作為該新藥的申請人。除加快審批創(chuàng)新藥物外，新藥申請批準后每個品種只能由一個單位生產(chǎn)，同一品種的不同規(guī)格不得分由不同單位生產(chǎn)。（三）新藥審批有關規(guī)定（三）新藥審批有關規(guī)定 3新藥的藥品說明書 藥品說明書由SFDA根據(jù)申請人申報的資料核準。 藥品生產(chǎn)企業(yè)應當對藥品說明書的正確性

37、與準確性負責，并應當跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，必要時應當及時提出修改藥品說明書的申請。藥品說明書必須按照SFDA的規(guī)定印制。（三）新藥審批有關規(guī)定（三）新藥審批有關規(guī)定 4新藥審批期間的注冊分類和技術要求 在新藥審批期間，新藥的注冊分類和技術要求不因相同活性成分的制劑在國外獲準上市而發(fā)生變化，不因國內藥品生產(chǎn)企業(yè)申報的相同活性成分的制劑在我國獲準上市而發(fā)生變化。（三）新藥審批有關規(guī)定（三）新藥審批有關規(guī)定 5.樣品管理 新藥申請所需的連續(xù)3個生產(chǎn)批號的樣品，應當在取得GMP認證證書的車間生產(chǎn)；新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品的生產(chǎn)過程必須符合

38、GMP的要求。（四）新藥的監(jiān)測期1.新藥的監(jiān)測期 根據(jù)保護公眾健康的要求，可以對批準生產(chǎn)的新藥設立監(jiān)測期，對該新藥的安全性繼續(xù)進行監(jiān)測。監(jiān)測期內的新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理局不批準其他企業(yè)生產(chǎn)和進口。 新藥的監(jiān)測期自批準該新藥生產(chǎn)之日起計算，不超過5年。（四）新藥的監(jiān)測期 2.監(jiān)測期新藥的管理 藥品生產(chǎn)企業(yè)應當經(jīng)常考察處于監(jiān)測期內的新藥的生產(chǎn)工藝、質量、穩(wěn)定性、療效及不良反應等情況，并每年向所在地省級FDA報告。 有關藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗或者監(jiān)督的單位發(fā)現(xiàn)新藥存在嚴重質量問題、嚴重或者非預期的不良反應時，必須及時向省級FDA報告。 省級FDA對存在嚴重質量問題、嚴重或者非預期的不良反應的

39、新藥，應當立即組織調查，并報告SFDA。 藥品生產(chǎn)企業(yè)不按規(guī)定履行新藥監(jiān)測期責任的，省級FDA應當責令其改正。（四）新藥的監(jiān)測期3、涉及監(jiān)測期新藥其它藥物的申請審批 設立監(jiān)測期的新藥從批準之日起2年內沒有生產(chǎn)的，SFDA可以批準其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)該新藥的申請，并繼續(xù)進行監(jiān)測。 新藥進入監(jiān)測期時，已經(jīng)批準其他申請人進行藥物臨床試驗的，該申請可以按照藥品注冊申報與審批程序繼續(xù)辦理；符合規(guī)定的，SFDA可以批準生產(chǎn)或進口，并對境內藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的該新藥一并進行監(jiān)測。 新藥進入監(jiān)測期后，SFDA不再受理其他申請人同品種的新藥申請。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局應當將已經(jīng)收到的申請退回申請人。SF

40、DA已經(jīng)受理但尚未批準其他申請人藥物臨床試驗的，該項申請應當退回申請人；該新藥監(jiān)測期滿后，申請人可以提出已有國家標準的藥品注冊申請或者進口藥品申請。（五） 新藥的技術轉讓1、新藥技術轉讓的含義 指新藥證書的持有者，將新藥生產(chǎn)技術轉讓給藥品生產(chǎn)企業(yè)，并由該藥品生產(chǎn)企業(yè)申請生產(chǎn)該新藥的行為。 2、新藥技術的轉讓方條件 持有新藥證書且尚未取得藥品批準文號的機構；已取得藥品批準文號的，申請新藥技術轉讓時，應當提出注銷原藥品批準文號的申請3、新藥技術受讓方條件 必須取得藥品生產(chǎn)許可證和GMP認證證書。受轉讓的新藥應與受讓方證書中載明的生產(chǎn)范圍一致。（五） 新藥的技術轉讓4、新藥技術轉讓規(guī)定1）一次性完全

41、轉讓新藥技術轉讓應當一次性轉讓給一個藥品生產(chǎn)企業(yè)。接受新藥技術轉讓的企業(yè)不得對該技術進行再次轉讓2）保證轉讓技術內容的完善性新藥證書持有者轉讓新藥生產(chǎn)技術時，應當與受讓方簽定轉讓合同，并將技術及資料全部轉讓給受讓方，指導受讓方試制出質量合格的連續(xù)3批產(chǎn)品3）新藥進入監(jiān)測期以后，不再受理該新藥技術轉讓的申請。新藥監(jiān)測期滿后，申請人可以按照已有國家標準藥品的要求提出注冊申請。 （五） 新藥的技術轉讓5、新藥技術轉讓程序 轉、受讓雙方填寫藥品補充申請表，報送有關資料并附轉讓合同受讓方所在地省DA ：檢查受讓方試制現(xiàn)場、生產(chǎn)條件、記錄等，抽樣省藥檢所：樣品檢驗SFDA：全面審評（發(fā)給臨床研究批件 臨床

42、研究） SFDA發(fā)藥品補充申請批件 發(fā)給藥品批準文號，同時注銷轉讓方藥品批準文號（一）申請人條件藥品生產(chǎn)許可證藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范認證證書 藥品與載明的生產(chǎn)范圍一致。（二）臨床研究一般不需要進行臨床研究需要用工藝和標準控制藥品質量的中成藥和生物制品，應當進行臨床試驗化學藥品可僅進行生物等效性試驗已上市藥品增加新適應癥或者生產(chǎn)工藝等有重大變化的，需要進行臨床研究（三）申報與審批程序完成臨床試驗者,報送臨床試驗資料圖6-3 已有國家標準藥品申報與審批流程圖不同意檢驗報告藥品注冊申請表，申報資料樣品申請人省級藥品監(jiān)督管理局指定的藥檢所注冊檢驗申請人藥品注冊批件藥品批準文號同意需要臨床試驗者, 發(fā)給藥

43、物臨床試驗批件審批意見通知件抽取連續(xù)3批號樣品，對生產(chǎn)條件現(xiàn)場考查,資料形式審查藥品審評技術機構國家食品藥品監(jiān)督管理局審評 （四）其它規(guī)定（四）其它規(guī)定 SFDA和省級FDA不受理依據(jù)試行標準提出的已有國家標準的藥品注冊申請。省級FDA不受理依據(jù)試行標準提出的已有國家標準的藥品注冊申請。 對需要進一步評價藥品療效和安全性的已有國家標準藥品的注冊申請，SFDA可以作出暫停受理或者審批的決定。 為申請藥品批準文號所生產(chǎn)的連續(xù)3個生產(chǎn)批號的樣品，在持有藥品生產(chǎn)許可證和GMP認證證書的車間生產(chǎn)的，經(jīng)確定的藥品檢驗所檢驗合格并取得藥品批準文號后，可以在藥品的有效期內上市銷售。（一）申請進口（一）申請進口

44、條件1、獲得上市許可或經(jīng)SFDA批準 申請進口的藥品，必須獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國家或者地區(qū)的上市許可；未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲得上市許可，但經(jīng)SFDA確認該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準進口2、符合GMP 申請進口的藥品應當符合所在國家或者地區(qū)GMP及中國GMP的要求。 3、藥包材、原輔料來源合法 原料藥和輔料尚未取得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準的，應當報送有關生產(chǎn)工藝、質量指標和檢驗方法等的研究資料。 （二）申請審批程序圖6-4 進口藥品申報與審批流程圖不同意藥品注冊申請表，申報資料樣品申請人中檢所注冊檢驗國家食品藥品監(jiān)督管理局申請人完成臨床試驗者,報送臨床試驗資料進口藥品注冊證或

45、醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證藥品批準文號同意需要臨床試驗 者 , 發(fā) 給藥物臨床試驗批件審批意見通知件檢驗報告標準復核報告對資料形式審查，必要時現(xiàn)場考查（三）進口藥品分包裝的申報與審批（三）進口藥品分包裝的申報與審批 1、定義、定義指藥品已在境外完成最終制劑生產(chǎn)過程，在境內由大包裝規(guī)格改為小包裝規(guī)格，或者對已完成內包裝的藥品進行外包裝、放置說明書、粘貼標簽等。（三）進口藥品分包裝的申報與審批（三）進口藥品分包裝的申報與審批2、進口藥品分包裝有關要求（1）申請進行分包裝的藥品已經(jīng)取得了進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證；（2）該藥品應當是中國境內尚未生產(chǎn)的品種，或者雖有生產(chǎn)但是不能滿足臨床需要的品種；（3）同一

46、制藥廠商的同一品種應當由一個藥品生產(chǎn)企業(yè)分包裝，分包裝的期限不得超過進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證的有效期；（4）除片劑、膠囊外，分包裝的其他劑型應當已在境外完成內包裝；（5）接受分包裝的藥品生產(chǎn)企業(yè)，應當持有藥品生產(chǎn)許可證。進口裸片、膠囊申請在國內分包裝的，接受分包裝的藥品生產(chǎn)企業(yè)還應當持有與分包裝的劑型相一致的藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范認證證書；（6）申請進口藥品分包裝，應當在該藥品進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證的有效期屆滿前1年以前提出。（三）進口藥品分包裝的申報與審批（三）進口藥品分包裝的申報與審批 3進口藥品分包裝的申請與審批程序（1）境外制藥廠商應當與境內的藥品生產(chǎn)企業(yè)簽訂合同后，向

47、境內藥廠所在地省級藥監(jiān)部門提出申請；（2）省級藥品監(jiān)督管理部門在規(guī)定時限內完成審核，報送國家食品藥品監(jiān)督管理局；（3）國家食品藥品監(jiān)督管理局對資料進行審查，符合規(guī)定的發(fā)給藥品批準文號；（三）進口藥品分包裝的申報與審批（三）進口藥品分包裝的申報與審批4對分包裝藥品的有關規(guī)定（1）進口分包裝的藥品應當執(zhí)行進口藥品注冊標準。（2）進口分包裝藥品的說明書和包裝標簽必須與進口藥品的說明書和包裝標簽一致，并且應當同時標注分包裝藥品的批準文號和分包裝藥品生產(chǎn)企業(yè)的名稱。（3）境外大包裝制劑的進口檢驗按照國家食品藥品監(jiān)督管理局的有關規(guī)定執(zhí)行。包裝后產(chǎn)品的檢驗與進口檢驗執(zhí)行同一藥品標準。（4）提供藥品的境外制藥

48、廠商應對分包裝后藥品的質量負責。分包裝后的藥品出現(xiàn)質量問題的，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以撤銷分包裝藥品的批準文號，必要時可以依照藥品管理法有關規(guī)定，撤銷該藥品的進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證。（三）進口藥品分包裝的申報與審批（三）進口藥品分包裝的申報與審批 5分包裝藥品不在境內銷售使用 由受托藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門審批，批準后向國家食品藥品監(jiān)督管理局備案，不發(fā)給藥品批準文號。 （一）申報范圍及申請程序（一）申報范圍及申請程序申請注冊的同時提出按照非處方藥管理的申請：1已有國家藥品標準的非處方藥的生產(chǎn)或者進口：申請人應當在藥品注冊申請表的“附加申請事項”中標注非處方藥項，SFD

49、A批準藥品注冊的同時，將該藥品確定為非處方藥；未在藥品注冊申請表中標注非處方藥項的，申請人應當在SFDA批準藥品注冊后，按照處方藥與非處方藥分類管理及非處方藥審核登記的有關規(guī)定進行登記。（一）申報范圍及申請程序（一）申報范圍及申請程序2經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥改變劑型，但不改變適應癥或者功能主治、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；3使用國家食品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥活性成份組成的新的復方制劑。申請人可以在藥品注冊申請表的“附加申請事項”中標注非處方藥項，SFDA認為符合非處方藥有關規(guī)定的，可以在批準藥品注冊時，將該藥品確定為非處方藥；認為不符合非處方藥有關規(guī)定的，按照處方藥審批和

50、管理。 （二）臨床研究的要求（二）臨床研究的要求 已有國家標準的非處方藥化學藥品的生產(chǎn)或進口，以及經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局確定改變非處方給藥劑型但不改變其它事項的化學藥品，一般不需要進行臨床試驗，但口服固體制劑應當進行生物等效性試驗。中成藥應當按照有關要求進行臨床試驗。 由非處方藥活性成分組織新的復方制劑的藥品，應當說明其處方依據(jù)，必要時應當進行臨床試驗。（三）非處方藥審批和管理要點（三）非處方藥審批和管理要點1非處方藥的注冊申請，藥品說明書和包裝標簽應當符合非處方藥的有關規(guī)定，其他申報資料應當符合處方藥的有關規(guī)定。2作為非處方藥的進口藥品申請，適用進口藥品的申報和審批程序，其技術要求與境內生

51、產(chǎn)的非處方藥的技術要求一致。3作為非處方藥的進口藥品申請再注冊時，國家食品藥品監(jiān)督管理局按照進口藥品再注冊和非處方藥管理的有關規(guī)定予以審批。進口藥品作為非處方藥申請再注冊的，申請人無需向省級藥品監(jiān)督管理部門進行非處方藥品審核登記。4經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的非處方藥，在使用中發(fā)現(xiàn)不適合繼續(xù)作為非處方藥管理的，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以將其轉換為處方藥。（一）申報（一）申報 藥品的補充申請，向企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門申報，提交藥品補充申請表，報送有關資料和說明。進口藥品補充申請向國家食品藥品監(jiān)督管理局申報，在報送有關資料和說明的同時，應提交生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機構批準變更的文件。（

52、二）審批（二）審批改變企業(yè)名稱、按規(guī)定變更藥品包裝標簽、根據(jù)SFDA的要求修改說明書等的補充申請，由省級FDA審批，發(fā)給藥品補充申請批件，報送SFDA備案，并通知申請人。修改藥品注冊標準、變更輔料、中藥增加功能主治等的補充申請，由省級FDA受理并提出審核意見，報送SFDA審批，并通知申請人。進口藥品補充申請，由SFDA審批。（三）其他規(guī)定（三）其他規(guī)定1對改變藥品生產(chǎn)場地、持有新藥證書申請藥品批準文號等的補充申請，省級FDA應當組織對試制現(xiàn)場進行核查，抽取檢驗用樣品，并通知藥品檢驗所進行樣品檢驗。2修改藥品注冊標準的補充申請，藥品檢驗所在必要時應當進行標準復核。3需要換發(fā)藥品批準證明文件的，原

53、藥品批準證明文件由SFDA予以注銷；需要增發(fā)藥品批準證明文件的，原藥品批準證明文件繼續(xù)有效。4藥品補充申請批準證明文件的有效期與原批準證明文件相同，有效期滿應一并再申請。 藥品批準文號 國藥準字H（Z、S、J）4位年號4位順序號 例：國藥準字Z202X0011 其中：H-化學藥品，Z-中藥，S-生物制品，J-進口藥品分包 裝。 新藥證書號： 國藥證字H（Z、S）4位年號4位順序號進口藥品注冊證號H（Z、S）4位年號4位順序號如H202X0797 （一）復審（一）復審 申請人對SFDA做出的不予批準的決定有異議的，可以在收到不予批準的通知之日起10日內提出復審申請并說明復審理由。復審申請的內容僅

54、限于原申請事項。 復審決定: 撤消原不予審批決定的，發(fā)給相應的藥品批準證明文件; 維持原決定的，SFDA不再受理再次的復審申請 復審申請需要技術審查的，SFDA應當組織有關技術人員按照原申請時限進行。（二）藥品再注冊（二）藥品再注冊1. 定義和時限 藥品批準證明文件有效期滿后繼續(xù)生產(chǎn)、進口的藥品實施的審批程序。SFDA核發(fā)的藥品批準文號、進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注證的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進口的，申請人應當在有效期屆滿前6個月申請再注冊。 （二）藥品再注冊（二）藥品再注冊 2藥品再注冊的申請和審批程序 藥品再注冊申請由取得藥品批準文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)向省級FDA提出，按照規(guī)定填寫藥品再注冊申請表，并提供有關申報資料。省級FDA對申報資料進行審查，受理后在3個月內對藥品再注冊申請?zhí)岢鰧徍艘庖?，并報送SFDA。SFDA在收到