帕金森與糖尿病關(guān)系

1、帕金森與糖尿病關(guān)系PD vs DM 早在1974年，Ivan J. Lipman等人已注意到,帕金森病人中糖耐量異常的患者占了很大比例，并且與年齡、病程、和疾病分期無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。 近年來(lái)糖尿病與阿爾茨海默?。ˋD）和癡呆的研究為二者的相互關(guān)系提供了明確證據(jù)，提示神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病與糖尿病有不可忽視的聯(lián)系。Ivan J. Lipman , Glucose intolerance in parkinsons disease Journal of Chronic Diseases Volume 27, Issues 1112, December 1974,Arvanitakis Z, Wilson RS

2、, Bienias JL, Evans DA, Bennett DA. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function. Arch Neurol 2004; 61:661666帕金森綜合癥 糖尿病可以引起多種并發(fā)癥，長(zhǎng)期血糖未得到良好控制可引起神經(jīng)病變和微血管病變，可誘發(fā)血管性帕金森?。惶悄虿〖毙圆l(fā)癥，如酮癥酸中毒、高滲昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)損害也可引起繼發(fā)性帕金森病，即帕金森綜合癥。Foltynie T, Barker R, Brayne C. Vascular parkinsoni

3、sm:a review of the precision and frequency of thediagnosis. Neuroepidemiology 2002; 21: 17周 蕾 等，糖尿病酮癥昏迷心肺復(fù)蘇后致帕金森綜合征報(bào)告 吉林醫(yī)學(xué)2010年6月31卷11期流行病學(xué)調(diào)查 正相關(guān)負(fù)相關(guān)或無(wú)關(guān) 發(fā)表時(shí)間，2008年 樣本量，7,274人 國(guó)家，UK 病例對(duì)照研究：選擇1994-2005年間首次診斷為帕金森病的患者，并從數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找匹配的對(duì)照組。 校正BMI、吸煙、高血壓、COPD等慢性疾病后 帕金森病與非帕金森病患者中糖尿病患病率基本相等 OR= 0.95 (95% CI 0.801.

4、14)隊(duì)列研究 排除研究起始點(diǎn)時(shí)首次診斷為帕金森病且有糖尿病、腫瘤、HIV感染、酒精或藥物成癮等病史者，觀察至研究結(jié)束糖尿病發(fā)病情況。 帕金森病患者糖尿病發(fā)病率低于非帕金森病患者RR= 0.55 (95%CI 0.380.81) 巢式病例對(duì)照研究 研究期間每新出現(xiàn)一例首次診斷為糖尿病的患者，考慮年齡、性別等因素尋找匹配的對(duì)照組四例，觀察兩組受調(diào)查對(duì)象的帕金森病的患病情況，治療情況等指標(biāo)。 具有帕金森病史的患者糖尿病發(fā)病率低于對(duì)照組 OR =0.53 95% CI 0.330.87報(bào)道負(fù)相關(guān)或無(wú)關(guān)的研究CCS: casecontrol study; DCS; death certificate

5、based study; CS; cohort study; cross-sectional study: CSS報(bào)道負(fù)相關(guān)或無(wú)關(guān)的研究Marco DAmelio. et al. Diabetes preceding Parkinsons disease onset. A casecontrol study Parkinsonism and Related Disorders 15 (2009) 660664具有負(fù)相關(guān)的可能原因 吸煙：吸煙已被公認(rèn)為糖尿病發(fā)病的高危因素，但尼古丁對(duì)帕金森亦有明確的保護(hù)作用。（Quik M. Smoking, nicotine and Parkinsons di

6、sease. Trends Neurosci 2004;27:5618.） 帕金森患者人群中可觀測(cè)到血漿皮質(zhì)醇水平下降，血糖降低，代謝功能下降和體重下降,其機(jī)制與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性減低有關(guān)。 （ Scigliano G. Reduced risk factors for vascular disorders in Parkinson disease patients: a casecontrol study. Stroke 2006;37:11848 Kenichi Kashihara.Weight loss in Parkinsons disease. J Neurol (2006) DOI

7、10.1007/s00415-006-7009-0） 乙?；福?Sirtuin ）家族對(duì)帕金森和糖尿病可能有相反作用。surtuin 基因調(diào)控中沉默信息調(diào)節(jié)因子 2（sir2）的同源蛋白質(zhì)統(tǒng)稱為Surtuins. 哺乳動(dòng)物Sirtuin 可與 p53 FOXO PGC 1 NF-KB Ku70 等蛋白相互作用調(diào)控著細(xì)胞，可能涉及轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、凋亡、應(yīng)激、代謝及基因組穩(wěn)定。SIRT1與糖尿病Schwer B, Verdin E (2008) Conserved metabolic regulatory functions of sirtuins. Cell Metab. 7:104

8、122.SIRT2與帕金森 Tiago等人發(fā)現(xiàn)，Sirtuin2的抑制劑AGK2可以減少細(xì)胞內(nèi)或果蠅內(nèi)的-synuclein對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的毒性作用。Tiago Fleming et al.Sirtuin 2 Inhibitors Rescue -SynucleinMediated Toxicity in Models of Parkinsons Disease. 21 June (2007)10.1126 science.1143780發(fā)表年份：2011 年 國(guó)家：USA樣本量：288,622 研究方式：隊(duì)列研究 研究結(jié)果：糖尿病患者中帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者高約40% (OR =

9、1.41 95%CI 1.201.66) 高風(fēng)險(xiǎn)人群主要集中在糖尿病發(fā)病10年以上者。（OR=1.75 1.362.25）。Diabetes and the Risk of Developing Parkinsons Diseasein Denmark發(fā)表年份：2011 年 國(guó)家：丹麥樣本量：11,582 研究方式：病例對(duì)照研究研究結(jié)果：糖尿病患者中帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者高約36% (OR =1.36 95% CI 1.081.71) 早發(fā)性帕金森患者(發(fā)病年齡小于60歲)表現(xiàn)出的二者關(guān)系更為明顯。(OR=3.07 1.655.70). 發(fā)表年份：2007 年 國(guó)家：芬蘭 隨訪時(shí)間：1

10、8年 樣本量：51,552 研究方式：隊(duì)列研究研究結(jié)果：糖尿病患者帕金森發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高（OR=1.85 (CI 1.232.80)）調(diào)整血壓、BMI、教育、鍛煉、吸煙飲酒、咖啡攝入等影響后對(duì)最終結(jié)果影響較小。帕金森病與糖尿病間的可能聯(lián)系 共同的病因?qū)W基礎(chǔ)： 肥胖 衰老 慢性毒物接觸引發(fā)的慢性炎癥和氧化應(yīng)激 發(fā)病機(jī)制： 胰島素抵抗-線粒體功能障礙-多巴胺能神經(jīng)元缺失肥胖（BMI）肥胖肥胖帕金森病帕金森病糖尿病糖尿病肥胖提高帕金森病肥胖提高帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（芬蘭）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（芬蘭）肥胖與帕金森發(fā)肥胖與帕金森發(fā)病無(wú)關(guān)（美國(guó)）病無(wú)關(guān)（美國(guó)）公認(rèn)相關(guān)公認(rèn)相關(guān)Hu G, Jousilahti .Body ma

11、ss index and the risk of Parkinson disease. Neurology 2006;67:19551959Natalia Palacios, ScD.Obesity, Diabetes, and Risk of Parkinsons Disease Movement Disorders, Vol. 26, No. 12, 2011人種（基因型）差異？人種（基因型）差異？慢性炎癥和氧化應(yīng)激毒物接觸毒物接觸慢性炎癥慢性炎癥帕金森病帕金森病糖尿病糖尿病炎癥引起胰炎癥引起胰島素抵抗島素抵抗炎癥引起的炎癥引起的多巴胺能神多巴胺能神經(jīng)元缺失經(jīng)元缺失流行病學(xué)調(diào)查、流行病學(xué)調(diào)

12、查、基礎(chǔ)研究、臨床基礎(chǔ)研究、臨床抗炎藥物應(yīng)用均抗炎藥物應(yīng)用均已證實(shí)已證實(shí)Patrick L. McGeer et al.Inflammation and neurodegeneration in Parkinsons disease. Parkinsonism and Related Disorders 10 (2004) S3S7Kathryn E et al.Inflammation, stress, and diabetes. The Journal of Clinical Investigation. Volume 115 Number 5 May 2005胰島素 胰島素在腦內(nèi)可起生長(zhǎng)

13、因子作用調(diào)控神經(jīng)元，同時(shí)可調(diào)控多巴胺濃度。 黑質(zhì)處多巴胺能神經(jīng)元高表達(dá)胰島素受體。 多巴胺能神經(jīng)元和胰島細(xì)胞具有類似的生物能量學(xué)特性和對(duì)氧化應(yīng)激的易感性。Craft S,. Insulin and neurodegenerative disease: shared and specific mechanisms. Lancet Neurol 2004;3:169178胰島素抵抗與神經(jīng)退行性變間的通路關(guān)系Iciar Aviles-Olmos et al.Parkinsons disease, insulin resistance and novel agents of neuroprotecti

14、on. doi:10.1093/brain/aws009AMPK（5-AMP activated kinase） AMPK表達(dá)于肝、腦、胰腺等多個(gè)器官，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為其對(duì)于機(jī)體的能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)具有重要作用，與線粒體功能及自噬的關(guān)系提示其與帕金森病亦相關(guān)。Mohamed Kodiha，AMP kinase: the missing link between type 2 diabetes and neurodegenerative diseases? TRENDS in Molecular Medicine（2001）PD與DM相關(guān)性meta分析 檢索2011年5月前報(bào)道二者相關(guān)性文獻(xiàn) 檢索策略包括

15、帕金森和糖尿?。?型、2型糖尿病、糖耐量異常、胰島素抵抗 ），包含發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及可信區(qū)間的被納入分析隊(duì)列。 對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括樣本誤差（身份確認(rèn)不清）、納入誤差（繼發(fā)性帕金森）、選擇誤差（病例對(duì)照組選擇）。 最終檢索出1947篇引文，與研究相關(guān)的48篇，其中11篇提供了發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(RR或OR)，并符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括隊(duì)列研究4篇、病例對(duì)照研究7篇。Emanuele Cereda, Diabetes and Risk of Parkinsons Disease A systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2011 Dec;34(

16、12):2614-23 隊(duì)列研究森林圖隊(duì)列研究森林圖 A:原始研究原始研究B:靈敏度檢查（排除血管疾病靈敏度檢查（排除血管疾病）Cereda E et al. Dia Care 2011;34:2614-2623Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.病例對(duì)照研究森林圖病例對(duì)照研究森林圖 A:原始研究原始研究B:靈敏度檢查（矯正靈敏度檢查（矯正BMI）Cereda E et al. Dia Care 2011;34:2614-2623Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.M

17、eta分析結(jié)果 前瞻性研究中先于帕金森病出現(xiàn)的糖尿病是帕金森病的危險(xiǎn)因素( RR = 1.37 95%CI 1.211.55; P 0.0001) 病例對(duì)照研究中二者無(wú)顯著性差異( OR 0.75 95%CI 0.501.11; P = 0.835). 偏倚 糖尿病微血管病變對(duì)帕金森病的影響需通過(guò)影像學(xué)資料確認(rèn)，排除血管性帕金森綜合癥過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生偏倚。 病例對(duì)照研究可能會(huì)產(chǎn)生回憶偏倚，即對(duì)以往的病情敘述不真實(shí)。老年患者尤其是帕金森患者可能伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙。 帕金森病患者較正常人更容易關(guān)注自身健康問(wèn)題，故發(fā)現(xiàn)糖尿病可能性較高，故可產(chǎn)生偏倚。個(gè)人分析 隊(duì)列研究較病例對(duì)照研究更有說(shuō)服力

18、。 隊(duì)列研究多以糖尿病為危險(xiǎn)因素分析帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病和高血糖本身對(duì)帕金森病即可產(chǎn)生影響。 病例對(duì)照研究多依靠患者回憶發(fā)病情況，帕金森與糖尿病發(fā)病的時(shí)間先后順序不易獲得，二者相互作用關(guān)系較難解釋。糖尿病和左旋多巴 帕金森患者同時(shí)患有糖尿病可能加重運(yùn)動(dòng)障礙并降低左旋多巴的治療效果，還可能加重左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙副作用。 臨床上面對(duì)帕金森患者建議常規(guī)檢測(cè)糖耐量，一旦發(fā)現(xiàn)則嚴(yán)格控制血糖，可增強(qiáng)左旋多巴的治療效果，并減少左旋多巴運(yùn)動(dòng)障礙副作用的發(fā)生。Sandyk R.The relationship between diabetes mellitus and Parkinsons disease.Int J Neurosci. 1993 M