藥物與qt間期延長課件

1、HERG通道概念HERG (human ether-a-go-go related gene ) 基因編碼的鉀離子通道(HERG 通道) ，作為一種廣譜的藥物靶標， 被某些藥物作用時會引起長QT 間期綜合征(LQTS) ， 甚至導致具有生命危險的室性心律失常 尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(TdP )，引起制藥公司和安全部門的廣泛關注。 HERG:human ether-a-g-g related genes HERG 基因編碼的鉀離子通道存在于人類心室和心房肌細胞中, 其HERG 通道編碼心臟快速延遲整流鉀電流（Ikr）, 為心肌細胞動作電位三相復極期的主要外向鉀電流, 在心臟動作電位復極化過程中發(fā)

2、揮著重要作用。HERG概念HERG 通道編碼表達的快速型延遲整流鉀電流(Ikr)的a亞基, Ikr為心肌細胞動作電位3 相復極期的主要外向鉀電流, 當HERG 通道被阻滯時, 外向鉀離子電流減少導致心肌細胞動作電位QT 間期延長, 進而引發(fā)Tdp 。HERG編碼的鉀離子通道具有較獨特的電生理學特征。HERG通道具有關閉、開放、失活3 種狀態(tài), 在一次動作電位中經(jīng)歷激活、失活、從失活中恢復、滅活4 個過程。HERG概念在靜息條件下,通道處于關閉狀態(tài), 在動作電位早期去極化開始時通道緩慢進入開放狀態(tài), 然后迅速失活( 內(nèi)向整流), 其間只有少量鉀離子通過通道流向細胞外。在動作電位早期幾乎沒有鉀離子

3、通過。當復極期開始后, 通道從失活中恢復迅速進入開放狀態(tài), 大量鉀離子流向細胞外，40mV 時達到峰值, 然后再緩慢滅活。在失活過程中, hERG 通道內(nèi)向整流的特性可以使動作電位早期鉀離子外流很少, 保證在動作電位復極期有大量鉀離子外流使細胞迅速回復到靜息電位。HERG概念當細胞外鉀離子濃度升高時, 雖然外向電流的動力減弱, 但hERG 通道的外向電流反而增強。主要原因有以下幾點: 細胞外鉀離子濃度升高可以對失活過程進行調(diào)節(jié), 阻止通道對外開口向失活過程變化, 而對激活過程沒有影響。 高鉀條件下, hERG的單通道電導變得更大些。 細胞外鉀離子濃度升高時, 鉀離子通道阻滯劑易被鈉取代。另外,

4、 細胞外環(huán)境酸化使Ikr / hE R G 通道失活過程加速, 而通道的電流強度及電壓依賴性門控特性沒有變化。Hondeghem等認為動作電位延長的形狀比動作電位延長本身更重要, 如果待測化合物使心肌動作電位的延長表現(xiàn)為方型化, 即平臺期的水平延長, （圖1） , 則此化合物有抗心律失常的作用； 相反, 若動作電位三角形化, 即動作電位時間的延長, 伴有動作電位的平臺期也逐漸降低使動作電位圖形的描記呈現(xiàn)出三角形的形狀, （圖2 ） , 則此化合物可能有促心律失常的危險, 這種分析標準經(jīng)過廣泛的藥理學實驗證實, 可以區(qū)別藥物是促心律失常作用還是抗心律失常作用或無心律失常作用。1）抗心律失常藥物致

5、TdP 的發(fā)生率：同時阻斷鈉和鉀通道或單純阻斷鉀通道的延長QT 間期的藥物，引起TdP 的發(fā)生率為1%10%2）非抗心律失常藥物的致TdP 發(fā)生率：非抗心律失常藥物也能引起TdP，但發(fā)生率低于抗心律失常藥物。3）發(fā)生率與劑量有關：所有延長QT 間期的藥物引發(fā)TdP 的危險性都隨劑量和血藥濃度的增加而增高，僅奎尼丁例外。 奎尼丁是一個強效的Ikr 通道阻滯劑，其引發(fā)TdP 的幾率與藥物劑量無關，低血藥濃度時能延長動作電位時限，臨床見到的奎尼丁暈厥或引發(fā)的TdP 多數(shù)發(fā)生在低劑量時，而大劑量的奎尼丁顯示出鈉通道的阻滯作用（縮短QT 間期），使原來動作電位時限的延長被其抵消或減弱，使TdP的發(fā)生反而

6、減少，這可能是應用大劑量口服奎尼丁治療和預防Brugada 綜合征患者室顫的機制。4）Ikr 阻滯劑更易引發(fā)TdP：資料顯示，Ikr 通道阻滯劑更易引發(fā)TdP，因絕大多數(shù)Ikr 通道分布在心室肌中層M細胞，QT 間期值幾乎代表著心室中層細胞的復極時間。M細胞的復極本來就相對緩慢（圖6），藥物選擇性阻滯Ikr 電流時，將使M細胞的復極時間進一步延長，在延長Tp- Te 間期的同時，使跨室壁復極離散度增加及心室相對不應期延長，結(jié)果不同部位心室肌之間電的異步性加大，引發(fā)TdP 的幾率也將升高。不同層心肌之間正常時就存在程度較輕的生理性復極離散度（相當于正常的Tp- Te 間期），而Ikr 阻滯劑可使

7、生理性離散度轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇噪x散度，Tp- Te間期明顯延長，使TdP 容易發(fā)作（圖3）5）靜脈給藥時TdP 發(fā)生率高：與藥物口服相比，靜脈給藥濃度高，心臟作用強，即使給藥速度緩慢也容易引起TdP6）高危和低危藥物的作用截然不同：高危藥物是指引發(fā)TdP 危險性高的藥物，其能明顯增加有遺傳基因突變患者發(fā)生TdP 的危險，而低危藥物需要存在其他危險因素時（如電解質(zhì)紊亂），才增加患者發(fā)生TdP 的風險。QT 間期延長的標準當男性QTc470ms，女性480ms時診斷QT 間期延長。無論男性還是女性QTc500ms 時都屬于高度異常服用延長QT間期的藥物后，當QTc 值500ms 或QTc 延長值60ms

8、同時又有TdP 預警心電圖表現(xiàn)時，應當停藥圖4 女、38 歲，誤服紅霉素8 片5h 后感心悸不適，心電圖QT 間期明顯延長達600ms，伴有室早二聯(lián)律及連發(fā)室早圖6 短長短周期現(xiàn)象誘發(fā)TdPTdP 的預警心電圖1）QT 及QTc 延長2）T- U 波畸形（測量QT 間期時不能包括U 波）：TdP 發(fā)作前的短長短周期現(xiàn)象中，長周期后的預警心電圖改變包括：T 波低平、T 波雙峰，T 波U 波融合，T 波降支延緩并延長。TdP 更易發(fā)生在Tp- Te 間期延長時。3）T 波電交替圖9 各型先天性LQTS 患者QT 間期延長的不同機制A. 正常對照：INa、Ikr、Iks 均正常；B. LQT1：Ik

9、s 電流減弱使復極時間延長；C. LQT2：Ikr 電流減弱使復極時間延長；D. LQT3：晚鈉電流的增加使復極時間延長Moss AJ, Zareba W, Benhorin J et al. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome. Circulation. 1995;92:2929-2934. 不是所有的先天性LQTS 患者都不可避免的發(fā)生TdP，也不是所有延長QT 間期的藥物都增加TdP 的風險。這說明，單獨的QT 間期延長只是形成了TdP 的發(fā)生基質(zhì)，其單獨

10、存在時不足以引起TdP。相反，復極的不同步或離散度的增加卻是TdP 發(fā)生的必要條件。這也是當前更為重視Tp- Te 間期延長的實質(zhì)性原因。TdP 發(fā)生的危險因素和促發(fā)因素危險因素 1）臨床病史：患者病史中的危險因素包括：高齡（65 歲）、女性（TdP 發(fā)生率比男性高2 倍），有嚴重心臟病，尤其有充血性心衰和急性心梗（圖11），病史的其他危險因素是服用多種延長QT 間期的藥物，服用利尿劑或影響肝、腎代謝的藥物，以及經(jīng)靜脈快速給藥等。TdP 發(fā)生的危險因素和促發(fā)因素圖11 器質(zhì)性心臟病是TdP 發(fā)生的重要危險因素心衰患者對Ikr 阻滯劑敏感，因為心衰患者心肌Iks 通道的密度減少，因此對Ikr 的

11、復極作用依賴性增強TdP 發(fā)生的危險因素和促發(fā)因素（2）心電圖：心電圖的危險因素包括：QTc500ms，用藥后QTc 延長60ms，心電圖有LQT2 型的復極改變，T波切跡，Tp- Te 間期延長，心動過緩、傳導阻滯、室早引起短長短周期現(xiàn)象等。（3）實驗室檢查：這類危險因素包括低血鉀、低血鎂、低血鈣等。（4）潛在的危險因素：這是指患者有潛在的先天性LQTS，或存在遺傳基因的多態(tài)性。TdP 發(fā)生的危險因素和促發(fā)因素促發(fā)因素 上述每項危險因素同時也是促發(fā)因素。例如：藥物的蓄積能促使TdP 的發(fā)生，該蓄積作用包括服藥劑量過大，與其他藥物有相互作用，損害或影響藥物代謝與排泄器官（肝、腎）的功能，甚至引

12、起功能障礙等?；颊叩幕A心臟病，電解質(zhì)紊亂，肝、腎功能障礙也都是TdP 的促發(fā)因素。此外，獲得性TdP 與先天性QT 間期延長的患者相比，其受多種因素的影響更大圖14 多因素引發(fā)獲得性長QT 綜合征患者發(fā)生TdP預防TdP發(fā)現(xiàn)和掌握停藥指證（1）監(jiān)測的啟動：下列情況應啟動QT 間期的監(jiān)測：開始應用延長QT 間期藥物時；具有潛在致心律失常作用的藥物服用過量；新出現(xiàn)病竇的臨床表現(xiàn)；發(fā)現(xiàn)嚴重的低血鉀、低血鎂等。（2）監(jiān)測時間：用藥前、后的812h，藥物劑量增加時，劑量過大時都要測量和監(jiān)測QT 間期。如果發(fā)現(xiàn)QTc 間期已有延長，需更頻繁測量和記錄QTc 間期。（3）測量的選擇：應選擇同一臺心電圖機進

13、行記錄和測量，并選擇T 波振幅0.2mV 的導聯(lián)，重復測量時需在同一導聯(lián)進行測量和比較。（4）QT 間期的測量及監(jiān)測：手工測量的人為影響因素較多使測量結(jié)果的可靠性差。推薦應用心電圖機進行QT 間期的自動測量。一般情況下，高質(zhì)量的心電圖機自動測量結(jié)果的誤差應85bpm 時，自動檢測的QTc 值可能較高，這是計算OTc 的Bazett 公式存在的問題；房顫心律：房顫時，QT 間期值隨RR 間期值的變化而變化，因此，可以測量最長和最短的RR 間期值，并計算對應的QTc 值，進而取平均值為最后結(jié)果；T- U 波畸形：存在T- U波融合，T 波嚴重畸形時，使T 波的終點難以辨認，使心電圖機自動分析測量系

14、統(tǒng)出現(xiàn)測量困難和結(jié)果的不準確，此時需要人工測量與自動測量技術相互配合和互補。TdP 的治療（1）停藥：QT 間期過度延長及發(fā)生TdP 時，應立即停服相關藥物。（2）除顫：患者TdP 持續(xù)存在或蛻化為室顫時，應立即行體外電除顫治療。（3）補鎂：無論患者血清鎂的水平如何，都應立即靜脈給予硫酸鎂，首選靜推硫酸鎂2g，無效時再給2g 硫酸鎂。（4） 補鉀：及時補鉀使血鉀水平達到4.5mmol/L5.0mmol/L。（5）快速起搏：經(jīng)心房、心室進行臨時心臟起搏，以起搏頻率70ppm 為宜，高頻率的心臟起搏能縮短QT 間期，并能減少心電圖上的長間期，進而減少對早、后除極振幅的不良作用，減少TdP 發(fā)作。（

15、6）應用提高心率的藥物：可應用能增快心率的阿托品或異丙腎上腺素等藥物，心率的提高能縮短QTc 間期HERG通道效應評估。圖17Tp- Te 間期對應于心室的相對不應期，此期內(nèi)心室肌的興奮性差別很大（從零上升到100%），心肌興奮性的變化快、變化幅度大。正常時Tp- Te 間期為80100ms。體表12 導聯(lián)中最大與最小Tp- Te 間期值之差稱為Tp- Te 間期的離散度，正常時3015ms。離散度增大時，室性心律失常發(fā)生的危險性增大。Tp- Te 間期預警心臟性猝死的機制（1）相對不應期學說：心室肌在相對不應期的電異步性明顯，即心室肌興奮性恢復的起始時間，恢復的速度以及狀態(tài)明顯不同，例如正常與缺血心肌間相對不應期的差值增大，使惡性室性心律失常發(fā)生的幾率明顯增加。（2）跨室壁復極離散度增大：心室肌的復極從心內(nèi)膜開始，但不同層面心室肌細胞的復極結(jié)束時間不同，心外膜細胞的復極快，于心電圖T 波頂點（Tp）處完成復極，其后是心內(nèi)膜，最慢者為中層M細胞，其在T 波結(jié)束（Te）時復極結(jié)束。因此，Tp- T