抗血管生成及抗血管藥物治療肺癌研究進展

1、肺癌抗血管生成機制及藥物研究進展趙向飛 聶青 康靜波摘要：抗血管生成已逐漸成為肺癌治療中的重要途徑之一，近年來新的抗血管生成藥物層出不窮，抗血管生成的機制研究也不斷深入，給肺癌治療帶來新的希望，本文就目前抗血管生成在肺癌中的研究進展進行綜述。關(guān)鍵詞：肺癌 抗血管生成 靶向治療肺癌目前已成為發(fā)病率及死亡率第一位的腫瘤疾病，大約有80%初診患者為晚期肺癌，化療及放療對患者生存期的延長已經(jīng)進入平臺期，靶向藥物的出現(xiàn)為肺癌患者帶來了曙光，其中針對血管生成的藥物引起越來越多研究者的的興趣，現(xiàn)將抗血管生成機制及藥物在肺癌中的研究進展綜述如下：一、血管生成機制的通路調(diào)控腫瘤血管生成包括血管出芽和非出芽兩種形

2、式，前者包括新生血管生成，后者指1、為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)和通路,其形成過程包括:腫瘤組織釋放血管生成刺激因子、血管周圍細胞外基質(zhì)重塑及基膜降解、內(nèi)皮細胞增殖遷移、新生血管形成。腫瘤血管的生成調(diào)控機制十分復(fù)雜，目前尚不明確，促血管生成因子和血管生成抑制因子間的失衡是一個關(guān)鍵因素1,2。這些血管生成因子可來源于腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞、基質(zhì)細胞、血液和細胞外基質(zhì)。血管生成是一個多步驟的復(fù)雜過程，涉及很多生長因子信號通路和系統(tǒng)3，其目前研究熱點如下：1.1VEGF VEGF家族包括VEGF、VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E4，5，包括5 種異構(gòu)體,即: VEGF-121、145、

3、165、189 及206。其中VEGF-121、145 和165 以可溶形式分泌到細胞外, 因而容易被測定,VEGF-189 及VEGF-206與細胞結(jié)合緊密, 不易被測定。VEGF對于三個酪氨酸激酶受體具有高度的選擇性，VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3，通過受體的二聚化及自身磷酸化而激活。幾個研究表明VEGF表達和腫瘤血管密度（IMD）直接相關(guān)，并且和患者生存期呈負相關(guān)，進一步的研究表明VEGF189和高IMD相關(guān)，同VEGF-121、145 和165不同，VEGF-189是膜蛋白，故可能更有助于非小細胞肺癌的血管生成，而其所占VEGF表達不超過10%

4、6。 VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3是細胞表面的三個受體7、8，VEGFR-2的受體在腫瘤血管生成的關(guān)鍵，因為它的活化會導(dǎo)致內(nèi)皮細胞增殖，存活和遷移。受體VEGFR-1通過血管內(nèi)皮生長因子進行多價螯合及對造血干細胞移植刺激發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。 VEGFR-3的介導(dǎo)淋巴管的發(fā)生發(fā)展，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。VEGFR-1和腫瘤受體VEGFR-2的激活參與了血管內(nèi)皮細胞前體的新生，促進腫瘤血管生成9。1.2MMP-9 MMPs是一大組金屬離子依賴的蛋白酶,它的催化區(qū)含有1個保守的Zn2 +結(jié)合片段,目前已明確人類MMPs有20 余種。MMPs有相似的結(jié)構(gòu)特點,其分子基

5、本結(jié)構(gòu)由氨基端的信號肽和前肽區(qū)、中間的催化區(qū)和羧基端的類血紅素結(jié)合蛋白區(qū)構(gòu)成。近年來的研究發(fā)現(xiàn),MMP-9在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用,除了降解細胞外基質(zhì)( ECM) ,還能促進腫瘤血管生成,而后者是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵因素?；|(zhì)金屬蛋白酶-9 (matrixmetallop roteinase-9, MMP-9)是MMPs中相對分子質(zhì)量最大的酶,以酶原形式分泌,需經(jīng)活化后才能發(fā)揮作用,其主要功能就是降解型、型膠原和明膠,與腫瘤血管生成和侵襲轉(zhuǎn)移能力有關(guān)10，MMP-9可降解ECM中的型、型膠原和明膠,促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。在降解ECM的同時,MMPs能為新的血管生長提供空間。Suzuki等認為在

6、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中,MMPs不僅可降解細胞外基質(zhì),還能促進新生血管的形成。MMPs不僅僅是VEGF的促進因子,也是bFGF、TGF 等其他生長因子的促進因子, 同時MMPs還可以直接作為促血管形成因子參與腫瘤新生血管的形成11。MMPs能有助于新生血管的形成,MMPs主要參與血管內(nèi)皮細胞穿透基底膜形成毛細血管出芽過程12。張堯等研究發(fā)現(xiàn)MMP29參與了腎細胞癌的血管生成和侵襲、轉(zhuǎn)移13。江忠清等報道,MMP-9參與了宮頸癌血管生成的正性調(diào)節(jié)并起重要作用，研究結(jié)果顯示肺癌MMP-9表達陽性者MVD值高于MMP-9表達陰性者,證實MMP-9參與了肺癌新生血管的形成。MMP-9通過降解ECM、促進肺癌血

7、管生成,從而促進肺癌侵襲轉(zhuǎn)移14。3、EGFREGFR是原癌基因c-erbB1的表達產(chǎn)物,是一種N連接糖蛋白。其前體是含有1210個氨基酸殘基的多肽,經(jīng)剪切加工切掉N末端的一段序列成為含有1186個氨基酸殘基，N端糖基化與EGFR轉(zhuǎn)運到細胞膜,從而表達相關(guān)功能15。Casanova 等發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的演進過程中，EGFR缺陷將會阻礙血管進一步發(fā)展。免疫組化染色發(fā)現(xiàn)除EGFR缺陷組與對照組血管密度相同，無EGFR作用的腫瘤血管大部分是小而細的毛細血管，而有EGFR 作用的腫瘤中大量擴張的是不成熟血管。進一步研究發(fā)現(xiàn)，VEGFmRNA表達水平在EGFR缺陷的腫瘤中明顯低于EGFR正常表達的腫瘤，其表

8、達水平與血管直徑呈正相關(guān)16。Sini等研究發(fā)現(xiàn)，體外實驗中，抑制EGFR 能阻滯腫瘤細胞分泌VEGF 和抑制腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞的增生，EGFR的激活觸發(fā)了多種效應(yīng)，包括對腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞的直接作用以及通過誘導(dǎo)VEGF分泌介導(dǎo)的間接作用17。1.4Ang-2Ang家族有四個成員，包括Ang1, Ang2, Ang3,and Ang4以及兩個相關(guān)的受體Tie2和Tie118，Ang-2 是血管生成素家族4 個成員之一。人Ang-2 基因位于染色體8p21 上,目前認為Ang-2 主要是通過與Tie-2 受體結(jié)合拮抗Ang-1 的功能，從而促進腫瘤血管的新生19，Ang1和Ang2共同維護血管的

9、功能和完整性，Ang1通過促進內(nèi)皮細胞成熟來維持血管的完整20Ang2 的上調(diào)和人類多種腫瘤類型的惡性程度相關(guān), Cao發(fā)現(xiàn)即使在沒有同時抑制VEGF的情況下，全身性的Ang2過度表達可以在24小時內(nèi)使廣泛的腫瘤血管消失。通過破壞腫瘤血管外周細胞的覆蓋，Ang2誘導(dǎo)廣泛的腫瘤血管退化同時提高殘存腫瘤血管的灌注和造成暫時性的腫瘤缺氧加重，但不影響三磷酸腺苷的水平，這顯著地抑制了腫瘤血管的生成，促進腫瘤細胞的凋亡并且抑制了腫瘤的生長21。Park發(fā)現(xiàn)在136例肺癌患者中，平均血清Ang2水平比40例正常對照組高1.61倍。肺癌患者,尤其是非小細胞肺癌患者的血清Ang2水平同VEGF具有相關(guān)性，但在

10、小細胞性肺癌患者中卻沒有，有遠處轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌患者的血清Ang2水平顯著高于無遠處轉(zhuǎn)移者，低Ang2水平組的總體生存率優(yōu)于高Ang2水平組22。1.5TP胸苷磷酸化酶( TP) 是一種相對分子質(zhì)量90 ×103的陰離子蛋白二聚體,在體外刺激內(nèi)皮細胞有絲分裂和趨化,體內(nèi)誘導(dǎo)血管生成23 。TP /PD - ECGF可逆性使胸苷去磷酸化為胸腺嘧啶和2-脫氧核糖-1- 磷酸,后者去磷酸化的產(chǎn)物2-脫氧-D- 核糖具血管生成和趨化細胞活性24。2-脫氧-D-核糖在代謝過程中可產(chǎn)生大量的氧自由基,造成局部氧化應(yīng)激狀態(tài)并誘導(dǎo)VEGF、IL- 8等血管活性因子表達, 最終通過各自的作用途徑促進

11、血管生成25。Mori發(fā)現(xiàn)TNP-470能夠抑制裸鼠肺鱗癌移植瘤的生長,分析了TP/PDECGF和VEGF、bFGF的變化關(guān)系，認為特異地抑制TP/PD-ECGF將能抑制腫瘤新生血管形成26。Kindwall-Keller等經(jīng)過二期臨床實驗證實聯(lián)合應(yīng)用希羅達和多西紫杉醇治療難治性和復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌有很好的效果, TP/ PD-ECGF高表達組與低表達組比較差別有顯著性。因此,檢測非小細胞肺癌組織中胸苷磷酸化酶的表達水平可能會成為評估應(yīng)用5-FU前期藥物治療非小細胞肺癌是否有效的方法27。1.6COX-2人類的COX-2基因位于染色體1q25.2 - 25.3上,長度為8kb,含有10個外顯子

12、和9個內(nèi)含子,啟動子和增強子含多個反應(yīng)元件28，COX-2在腫瘤血管的形成及腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。非甾體抗炎藥物可以通過影響腫瘤血管的生成來達到抗腫瘤的目的。其可能的機制如下: (1)產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子；(2)助于血管的出芽,遷移和官腔形成；(3)上調(diào)Bcl-2的表達和Akt信號通路活性,有利于血管內(nèi)皮的成活；(4)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬酶的表達；(5)激活內(nèi)皮生長因子受體介導(dǎo)的血管生成；(6)抑制白介素12的生長29。Khuri等用原位雜交法研究160名I期非小細胞肺癌患者的腫瘤組織中COX-2的表達情況，結(jié)果顯示COX-2過表達提示早期非小細胞肺癌患者預(yù)后較差，COX-2的陽性表達程度與患

13、者總生存率和無病生存率呈負相關(guān)30。William 等將Lewis肺癌細胞植入COX-2基因缺陷的小鼠體內(nèi)，則VEGF等促血管生成因子表達也降低，與野生型小鼠相比，移植腫瘤的血管形成和腫瘤生長也受到抑制。這些均進一步提示了COX-2的表達與腫瘤血管形成相關(guān)31。二、抗血管生成藥物在肺癌治療中的應(yīng)用抗血管生成是目前肺癌靶向治療的重要組成部分，如貝伐單抗等藥物已批準(zhǔn)進入臨床使用，目前仍有很多藥物處于臨床觀察階段，現(xiàn)按照抗血管生成不同途徑分類介紹如下：2.1抗VEGF單抗類2.1.1貝伐單抗：貝伐單抗是一種重組人源化單克隆IgG1抗體，它可以選擇性地與人血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）相結(jié)合，并且抑制其

14、生物活性。ECOG4599研究比較了卡鉑/紫杉醇與卡鉑/紫衫醇+貝伐單抗的療效，878例診斷晚期非鱗非小細胞肺癌患者入組，鱗癌患者、有大咯血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或出血史者除外。并隨機分組，其中卡鉑+紫杉醇組444例，卡鉑/紫杉醇+貝伐單抗組434例。共進行6個周期化療，貝伐單抗給藥至出現(xiàn)疾病進展，結(jié)果：卡鉑/紫杉醇+貝伐單抗組中位生存期為12.3個月，單用卡鉑/紫杉醇組中位生存期為103個月(P=0003)。兩組中位無進展生存期分別為64個月和48個月(P<0.001)，兩組臨床緩解率分別為29%和13%(P<0.001)32。2.1.2 VEGF Trap：（VEGF Trap）是

15、一種由人VEGF受體胞外區(qū)序列與人IgG1Fc段融合形成的重組蛋白。VEGFTrap治療晚期非小細胞肺癌的II期臨床試驗中，其入組為鉑類及厄洛替尼耐藥或失敗的晚期非小細胞肺癌患者，結(jié)果顯示2例患者（3.7%）達PR，34例（67%）SD，顯示其耐受良好,嚴重不良反應(yīng)少33。2.1.3Ramucirumab：Ramucirumab 是完全人源化的抗VEGFR-2 抗體，Ramucirumab在期臨床試驗評估了其耐受劑量和不良反應(yīng)的關(guān)系，顯示出良好的耐受性34。2010年ASCO年會中公布了其一項期研究的初步結(jié)果，Ramucirumab聯(lián)合CP方案治療B期和期非小細胞肺癌患者31例，允許鱗癌和經(jīng)治

16、腦轉(zhuǎn)移患者入組，結(jié)果ORR67%，mPFS為5.7個月35。2. 2小分子抑制劑2.2.1 索拉非尼(Sorafenib) 在一項大型期隨機對照臨床研究中, 試驗第一階段納入311 例化療無效的非小細胞肺癌患者, 予以2個療程索拉菲尼治療,83例患者獲得腫瘤控制, 該部分患者進入第2階段并被隨機分入索拉菲尼治療組或安慰劑對照組,對照組患者如果在該階段出現(xiàn)腫瘤進展則立即進入治療組,2 個療程之后發(fā)現(xiàn)治療組與對照組無進展生存時間出現(xiàn)顯著差異(3.6 個月比1.9 個月,P<0.01) ,但治療組中出現(xiàn)比較嚴重的腎衰竭1例, 肺出血1例, 腦血管意外4例36。近期完成的一項非隨機對照期臨床試驗

17、使用索拉菲尼單藥治療進展期非小細胞肺癌,發(fā)現(xiàn)在接受治療的52名患者中，30名患者療效評估SD，中位無病進展時間2.7個月，中位總生存期6.7個月，與其他抗血管生成藥物治療相似,但該藥也會引起高血壓、蛋白尿、肺出血等嚴重不良反應(yīng)37。2.2.2 莫替沙尼（AMG706） 在一項名為MONET1的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心期臨床試驗中，研究人員評價了晚期非小細胞肺癌患者在紫杉醇和卡鉑一線治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用或不聯(lián)用莫替沙尼的有效性和安全性。至本項試驗暫停時，已經(jīng)有1100名晚期非小細胞肺癌（包括鱗癌和非鱗癌）患者被納入研究，而原計劃將總共招募1240名受試者。本項試驗的獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會對600名

18、受試者的數(shù)據(jù)進行了初步分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，莫替沙尼治療組早期死亡率更高；此外，研究還發(fā)現(xiàn)，鱗癌患者經(jīng)莫替沙尼治療后，其咯血發(fā)生率明顯高于未應(yīng)用莫替沙尼治療的鱗癌患者。據(jù)此，委員會建議立即在鱗癌患者中停用莫替沙尼。不過，委員會并沒有提議大約占受試者人數(shù)2/3的非鱗癌患者同時也停用莫替沙尼38。2.23 ZD6474(Vandetanib)是一種合成的苯胺喹唑啉化合物,為口服的小分子酪酸激酶抑制劑(TKI),可同時作用于腫瘤細胞表皮生長因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和RET酪氨酸激酶。在凡德他尼與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用的ZODIAC期臨床研究發(fā)現(xiàn)在既往曾接受過抗腫瘤

19、治療的局部進展性或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者中，凡德他尼與多西他賽聯(lián)合治療與多西他賽單藥治療相比，PFS延長了26%。加用凡德他尼后肺癌癥狀控制時間優(yōu)于單用化療者，患者生活質(zhì)量得到有效提高39。在ZEAL 研究中，凡德他尼(100mg/d) 與培美曲塞聯(lián)合應(yīng)用，PFS 也有延長趨勢，但由于樣本量較少，差異尚未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性40。AxitinibAxitinib作用于VEGFR酪氨酸激酶, Schiller使用Axitinib治療32例晚期非小細胞肺癌患者，取得9.4%的客觀緩解率，中位PFS達到25周，中位生存期55周，主要毒性反應(yīng)為疲乏（22%）。但該研究受到下列質(zhì)疑，13%未接受過治療，另2

20、8%病人未接受過化療，50%病人屬于復(fù)發(fā)的早期患者41。 PTK787(vatalanib) PKT787是VEGFR1-3的抑制劑，可有效地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）家族成員、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）及c-Kit受體激酶，且口服生物利用度良好。在今年ASCO上，Gauler等報道PTK787治療晚期非小細胞肺癌二線治療的結(jié)果，采用每日口服1次與2次，發(fā)現(xiàn)兩組療效相似，TTP為2個月Vs2.9個月，PFS為2.2個月Vs2.8個月，中位生存期為7.3個月Vs7.4個月，提示二線治療有效42。BIBF1120 BIBF1120是一種全新的、同時作用于三種生長因子受體的血管

21、激酶抑制劑，這三種生長因子受體分別是血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、血小板源性生長因子受體(PDGFR) 和纖維母細胞生長因子受體(FGFR)，這三種受體均與血管形成密切相關(guān)。目前正在進行的LUME-Lung期臨床研究中，這一研究旨在考察BIBF1120聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)二線化療對晚期非小細胞肺癌患者的療效，在一線化療失敗的B/期或復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌患者中,評價口服BIBF1120加標(biāo)準(zhǔn)多西他塞治療與安慰劑加標(biāo)準(zhǔn)多西他塞治療的有效性和安全性的III期、隨機、雙盲的多中心研究43。2.2.7 XL647XL647是EGFR、HER-2、VEGFR-2、Flt-4及EphB4的抑制劑,雖然XL647是類

22、似于吉非替尼及厄羅替尼的可逆性EGFR抑制劑，在一項關(guān)于XL647在非小細胞肺癌患者中應(yīng)用的期臨床試驗中，XL647按間斷方式給藥該試驗入組條件包括：初治的期非小細胞肺癌，腺癌以及有下列臨床特征之一者：吸煙<15年支，女性，亞裔,結(jié)果表明客觀反應(yīng)率為29%（10/34）。根據(jù)患者提供的組織樣本進行的EGFR突變檢測，10例患者中，有6例存在EGFR突變，其中3例為野生型。7例EGFR經(jīng)典突變型患者中，6例對藥物表現(xiàn)出PR，1例延長了疾病穩(wěn)定時間。與期臨床試驗類似，主要的副反應(yīng)包括度的腹瀉、皮疹、乏力及惡心以及無癥狀的長QT間期發(fā)作：度8例，度8例，度例44。2.2 .8 GW786034

23、作用于VEGFR-1、VEGFR- 2、VEGFR- 3、PDGFR、c- kit 等多個靶點的小分子抑制劑，2009年獲得美國FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期腎癌。Pazopanib 在一項臨床研究中對I/II期非小細胞肺癌患者術(shù)前進行為期2-6周的治療，87%（20/23）獲得了腫瘤體積縮小，3名患者獲得PR療效，療效與可溶性VEGFR-2（sVEGFR-2）水平有關(guān)45。2.2.8 ABT-869Linifanib是VEGFR-2抑制劑，linifanib可選擇性抑制VEGFR 和PDGFR 家族成員磷酸化,目前正在進行聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案治療非小細胞肺癌期臨床研究，在局部進展和轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌的

24、患者中口服不同劑量Linifanib（0.1mg/kg Vs 0.25mg/Kg），中位生存時間為9.0個月（10.0和8.3個月）不良事件是疲勞（42%），食欲下降（38%），高血壓（37%），腹瀉（32%），惡心（27%），結(jié)論是可以作為二線或三線用藥46。2.3 腫瘤血管生成干擾劑2.3.1艾蒿黃酮 FAA黃酮醋酸 (flavone acetic acid, FAA)。黃酮醋酸是一種非甾體類抗炎藥, 其作用機制是在腫瘤原位誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生TNF-, 顯著升高腫瘤微環(huán)境中TNF- 的濃度, 使腫瘤局部的血管內(nèi)皮細胞發(fā)生凋亡, 并能避免TNF- 的全身毒性反應(yīng), 因此被認為可以作為VDA 來

25、治療惡性實體瘤。FAA 誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生TNF- 的效應(yīng)僅限于鼠類腫瘤模型, 在臨床試驗中的抗腫瘤效果并不理想。2.3.2 ASA404是黃酮類似物，新的腫瘤血管生成干擾劑，一項隨機II期隨機評估ASA404聯(lián)合紫杉醇和卡鉑與單獨紫杉醇和卡鉑方案治療未治的IIIb和期非小細胞肺癌患者，毒性未見增加，但改善了患者的中位生存期47。日本學(xué)者近期進行了期臨床實驗，使用ASA404聯(lián)合培美曲賽和卡鉑，治療期非小細胞肺癌，觀察其副作用，發(fā)現(xiàn)其最常見的副作用是注射部位疼痛，周邊感覺神經(jīng)病變，脫發(fā)，白細胞減少，惡心，厭食，關(guān)節(jié)痛48。2.4 微管蛋白結(jié)合劑2.4.1CA4P CA4P是人工合成的CA4磷酸鹽

26、前體。在一項放療和CA4P聯(lián)合治療晚期非小細胞肺癌患者的研究中，采用容積動態(tài)對比增強計算機斷層掃描（CT）評估療效。8例接受姑息性放射治療，同時給予CA4P（50毫克/m2）治療，。通過CT測量腫瘤血容量（BV）和表面通透性面積乘積（PS），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：放療聯(lián)合CA4P可以提高CA4P在非小細胞肺癌抗血管活性，產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤血管生成效應(yīng)。492.4.2ABT-751 是一種抗有絲分裂及血管生成的藥物，在一項II期隨機雙盲的臨床實驗中，聯(lián)合培美曲塞治療進展和轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥有良好的耐受性，但不能改善PFS和OS，而亞組分析中，發(fā)現(xiàn)鱗癌患者可以延長PSF和OS502.5 直接以

27、內(nèi)皮細胞為靶點的抗血管生成治療沙利度胺(thalidomide ,反應(yīng)停) 最早被用于治療妊娠反應(yīng),后因出現(xiàn)“海豹兒”樣副作用而遭禁。近來研究發(fā)現(xiàn),沙利度胺具有抗腫瘤血管生成活性,故被用于腫瘤研究。在一項臨床期試驗聯(lián)合化療治療60例晚期非小細胞肺癌，試驗組采用長春瑞濱+順鉑+沙利度胺，對照組給予長春瑞濱+順鉑如上描述。結(jié)果：客觀反應(yīng)率為51.5%Vs36.4%（P=0.22），中位TTP為6.0Vs3.6個月（P<0.001）。在試驗組的生活質(zhì)量評分顯著高于對照組，但無顯著差異（P>0.05）。在毒性上有兩間無差異（P>0.05）結(jié)論：NP方案聯(lián)合沙利度胺可顯著延長晚期非小細

28、胞肺癌患者的中位腫瘤進展時間。沙利度胺聯(lián)合NP方案可能不增加毒性。512.6 應(yīng)用內(nèi)源性血管生成抑制劑抑制新生血管形成內(nèi)皮抑素( Endostatin) 是膠原羧基末端的內(nèi)在片段,具有抑制內(nèi)皮細胞增殖、遷移及誘導(dǎo)凋亡、阻滯細胞周期的作用，重組人血管內(nèi)皮抑素即在蛋白氨基末端添加9個氨基酸序列,合成活性有明顯提高，在重組人血管內(nèi)皮抑素期臨床研究中,王金萬等對493 例/ 期非小細胞肺癌患者,采用NP (長春瑞濱+ 順鉑)方案聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素與聯(lián)合安慰劑對比,結(jié)果為RR明顯高于聯(lián)合安慰劑組( 35.4 %對19.5 %) , 中位至疾病進展時間( TTP) 亦顯著延長(6.3 個月對3.6 個

29、月) , 且未觀察到重組人血管內(nèi)皮抑素治療相關(guān)的不良反應(yīng)(如下肢水腫、皮疹)52。血管抑素(Angiostatin) 是最早獲得的內(nèi)源性血管生成抑制劑,能夠調(diào)節(jié)激酶ERK21、ERK22和其它磷酸化蛋白等去磷酸化, 具有抗血管生成作用。Kurup 等對晚期非小細胞肺癌患者采用重組人血管抑素( rh-angiostatin) 聯(lián)合化療(紫杉醇/ 卡鉑) 進行期臨床試驗,總體反應(yīng)率39.1 % ,中位TTP 為144 天,認為，重組人血管抑素( rh-angiostatin) 聯(lián)合化療(紫杉醇/ 卡鉑) 具有較高的疾病控制率53。三、抗血管生成藥物治療策略抗血管生成藥物已逐漸進入臨床，2004年貝

30、伐單抗作為第一個抗腫瘤血管生成藥物進入臨床，用于治療結(jié)直腸癌，由于理論上抗血管生成藥物并不能直接殺傷腫瘤細胞，只能控制腫瘤生長，故不宜采用單藥治療肺癌，目前主要采用的治療方式包括抗血管生成藥物+傳統(tǒng)化療方案、抗血管生成藥物+放療、抗血管生成藥物+多靶點藥物等。3.1 抗血管生成藥物聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物抗血管生成藥物聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案目前已經(jīng)成為臨床治療可選擇的方案，主要有貝伐單抗+卡鉑/紫杉醇、沙利度胺+長春瑞濱/順鉑、恩度+紫杉醇/ 卡鉑，其臨床數(shù)據(jù)已在前文敘述。3.2 抗血管生成藥物+放療抗血管生成藥物聯(lián)合放療理論來源于“血管正常化”，血管正?；碚撚蒍ain2001年提出，他認為合理地運用抗血

31、管生成藥物，能在血管消退之前修復(fù)異常的腫瘤血管系統(tǒng)，使腫瘤血管趨于正常，更有效地運輸氧和藥物到腫瘤細胞，從而提高放療和化療的敏感性，抗血管生成治療存在能使異常的血管在結(jié)構(gòu)和功能趨于正常的潛能，并能改善腫瘤的微環(huán)境，最終提高抗瘤效果和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移54，在一項由Bonner 開展的期臨床試驗證明在晚期頭頸部腫瘤治療中采用西妥昔單抗聯(lián)合放射治療能使患者生存率與局部控制率提高55，但目前抗血管生成藥物與放療聯(lián)合治療肺癌僅停留于實驗室階段，Shibuya 等在以酪氨酸激酶受體抑制劑舒尼替尼與放療聯(lián)用治療非小細胞肺癌Calu-6的動物實驗中發(fā)現(xiàn):在相同的放療劑量下(Dt6Gy/3f 1f/d) ,照射后給

32、藥組(最后一次照射后30分鐘給藥)動物腫瘤生長延遲( tumor growth delay, TGD)效果要明顯好于照射前給藥組(首次照射前2小時給藥) ,但這兩組療效都好于單獨給藥和單獨放療組57。3.3抗血管生成聯(lián)合多靶點藥物2009 年ASCO 年會上報道了一線化療聯(lián)合貝伐單抗+ 厄洛替尼維持治療B 期的NSCLC 的ATLAS 研究，該研究針以初治非鱗癌NSCLC患者為研究對象，接受4 個周期的一線化療+貝伐單抗治療后，疾病未進展的768 例患者被隨機分組，其中接受貝伐單抗+ 厄洛替尼或貝伐單抗+ 安慰劑進行維持治療直至疾病進展。結(jié)果顯示：貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼作維持治療后，無進展生存(

33、PFS) 期可較對照組顯著延長(4.76 Vs 3.75 月，P 0.0012)，疾病進展風(fēng)險顯著降低28%。同時在該會議上發(fā)布的SWOG0536 期臨床研究顯示，一線化療聯(lián)合西妥昔單抗+ 貝伐單抗的雙靶向治療可在非鱗癌患者中獲得7個月的無病進展時間和14個月的總生存期，提示貝伐單抗與西妥昔單抗治療NSCLC的療效很可能具有協(xié)同作用，兩者聯(lián)用的療效優(yōu)于單用，且兩種單抗聯(lián)用并未增加不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)新的毒性反應(yīng)，此后進行了多個聯(lián)合使用貝伐單抗臨床實驗，Herbst RS以一線治療失敗的NSCLC患者為研究對象，使用貝伐單抗+ 厄洛替尼（治療組）和安慰劑+厄洛替尼（對照組）進行治療，共有319例治

34、療組患者和317例對照組患者，中位生存期9.3個月Vs9.2個月，無病進展時間3.4個月Vs1.7個月，作者認為貝伐單抗+ 厄洛替尼相比較安慰劑組并不能提高生存期58。四、小結(jié)與展望肺癌是一種惡性程度較高的腫瘤,其發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān),抗腫瘤血管生成治療在肺癌中取得的成就給肺癌有效治療帶來曙光，目前,在抗肺癌血管治療的臨床試驗中,作用于血管生成不同環(huán)節(jié)的藥物均顯示療效,大部分還展示聯(lián)合化療的協(xié)同效應(yīng),試驗結(jié)果令人鼓舞，傳統(tǒng)化療方案和抗血管生成藥物的聯(lián)合已經(jīng)成為肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，但仍有諸多問題亟待解決：1、如何篩選優(yōu)勢人群，目前多個臨床實驗樣本量較小仍然無法從參考文獻1、Ja

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