化學(xué)原料藥中試放大匯編

1、整理ppt化學(xué)原料藥的中試放大化學(xué)原料藥的中試放大 郁偉文、馬玉楠、馬磊、孔漫郁偉文、馬玉楠、馬磊、孔漫整理ppt1、中試、中試小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn) 藥品生產(chǎn)申報(bào)的一個(gè)重要的基礎(chǔ)內(nèi)容藥品生產(chǎn)申報(bào)的一個(gè)重要的基礎(chǔ)內(nèi)容2、進(jìn)行中試的條件、進(jìn)行中試的條件3、中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)、中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)4、中試的研究內(nèi)容、中試的研究內(nèi)容5、新技術(shù)、新技術(shù)/設(shè)備的應(yīng)用給中試放大賦予新設(shè)備的應(yīng)用給中試放大賦予新 的內(nèi)涵的內(nèi)涵6、小結(jié)、小結(jié)整理ppt1、中試、中試小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)v是從小試驗(yàn)過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的是從小試驗(yàn)過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的重要環(huán)節(jié)；重要環(huán)節(jié)；v是在模型化的生產(chǎn)設(shè)備

2、上（設(shè)備的設(shè)計(jì)是在模型化的生產(chǎn)設(shè)備上（設(shè)備的設(shè)計(jì)要求和操作原理與生產(chǎn)設(shè)備相同）：基要求和操作原理與生產(chǎn)設(shè)備相同）：基本完成由小試工藝向生產(chǎn)操作規(guī)程本完成由小試工藝向生產(chǎn)操作規(guī)程(草案草案)的過渡；的過渡；v確保按操作規(guī)程（草案）能始終如一地確保按操作規(guī)程（草案）能始終如一地生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品/中間體。中間體。整理ppt2、進(jìn)行中試的條件、進(jìn)行中試的條件v產(chǎn)品的合成路線已確定；產(chǎn)品的合成路線已確定；v小試的工藝考察已完成：小試的工藝考察已完成：v 各部反應(yīng)的工藝過程及工藝參數(shù)已確定（如加各部反應(yīng)的工藝過程及工藝參數(shù)已確定（如加料方式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、壓力、終點(diǎn)控

3、制，提料方式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、壓力、終點(diǎn)控制，提取、分離、結(jié)晶、過濾、干燥等）；取、分離、結(jié)晶、過濾、干燥等）；v 對成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確對成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定（晶型、溶殘）；定（晶型、溶殘）；v小試的小試的35批穩(wěn)定性試驗(yàn)說明該小試工藝可行、穩(wěn)定；批穩(wěn)定性試驗(yàn)說明該小試工藝可行、穩(wěn)定；v必要的材質(zhì)腐蝕性試驗(yàn)已經(jīng)完成；必要的材質(zhì)腐蝕性試驗(yàn)已經(jīng)完成；v已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 成熟的小試是進(jìn)行中試成熟的小試是進(jìn)行中試/生產(chǎn)的最主要的基礎(chǔ)生產(chǎn)的最主要的基礎(chǔ) 整理ppt3、

4、中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程（草案）通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程（草案） （含每個(gè)單元反應(yīng)與單元操作的崗位操作法及過程控（含每個(gè)單元反應(yīng)與單元操作的崗位操作法及過程控制細(xì)則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單制細(xì)則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單耗）。耗）。v證明各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件及操作過程，在使證明各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出用規(guī)定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性；靠性；v產(chǎn)

5、品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)能為市場所接受產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)能為市場所接受v三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門所接受；三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門所接受；v安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受；安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受；v提供的勞動(dòng)安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所提供的勞動(dòng)安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受。接受。整理ppt3.1指導(dǎo)原則（第二稿）對化學(xué)原料藥的中指導(dǎo)原則（第二稿）對化學(xué)原料藥的中 試放大提出了八項(xiàng)主要任務(wù)試放大提出了八項(xiàng)主要任務(wù) （1）考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線在工藝設(shè)備、條件、）考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線在工藝設(shè)備、條件、

6、原材料等方面在中試放大時(shí)是否有特殊的要求，是否原材料等方面在中試放大時(shí)是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)；（適合工業(yè)化生產(chǎn)；（2）確定所用起始原料、試劑或有）確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶媒的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；（機(jī)溶媒的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；（3）驗(yàn)證小試工藝是否成熟合）驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；（理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；（4）進(jìn)一步考）進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取核和完善工藝條件，對每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；（得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；（5）根據(jù)中試研究資料制訂或修）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法；（訂

7、中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法；（6）根據(jù)原）根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算；算； （7）提出）提出“三廢三廢”的處理方案；（的處理方案；（8）提出整個(gè)合成）提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。一般來路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)一致。時(shí)一致。整理ppt3.2 FDA于于2004年年1月公布的關(guān)于原料藥的月公布的關(guān)于原料藥的指導(dǎo)原則中對原料藥的制造部分要求提供指導(dǎo)原則中對原料藥的制造部分要求提供3.

8、2.1流程圖：要求寫出進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì)流程圖：要求寫出進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)的詳細(xì) 地址；列出關(guān)鍵的過程控制及控制點(diǎn)等地址；列出關(guān)鍵的過程控制及控制點(diǎn)等3.2.2工藝過程和過程控制的描述工藝過程和過程控制的描述 除了詳細(xì)的工藝操作方法外，還要包含：除了詳細(xì)的工藝操作方法外，還要包含： 每步反應(yīng)中所使用的起始原料和中間體的質(zhì)量每步反應(yīng)中所使用的起始原料和中間體的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)備類型（含材質(zhì)）設(shè)備類型（含材質(zhì)） 母液套用，試劑、溶媒、輔料、中間體、原料母液套用，試劑、溶媒、輔料、中間體、原料 等的回收操作方法等的回收操作方法整理ppt3.2.3過程控制：含工藝參數(shù)、環(huán)境控過程控制：含工藝參數(shù)、環(huán)境控制

9、、過程測試、在線試驗(yàn)等制、過程測試、在線試驗(yàn)等整理ppt4.1、中試階段的研究內(nèi)容、中試階段的研究內(nèi)容確定放大系數(shù)確定放大系數(shù)考慮因素：考慮因素：制劑規(guī)格從制劑規(guī)格從g-g 品種大小品種大小 預(yù)計(jì)的市場容量及生產(chǎn)規(guī)模預(yù)計(jì)的市場容量及生產(chǎn)規(guī)模難點(diǎn)：難點(diǎn)： 反應(yīng)物濃度波動(dòng)范圍極大反應(yīng)物濃度波動(dòng)范圍極大 ，工藝與設(shè)備尚有諸多不確定因素，工藝與設(shè)備尚有諸多不確定因素 特殊反應(yīng)的要求特殊反應(yīng)的要求 單元反應(yīng)的放大系數(shù)？批對批的放大系數(shù)單元反應(yīng)的放大系數(shù)？批對批的放大系數(shù)?中國藥典中國藥典2005版附錄（草案）要求版附錄（草案）要求“藥物制劑如片劑、膠囊劑每批放大試藥物制劑如片劑、膠囊劑每批放大試 驗(yàn)的規(guī)

10、模至少應(yīng)為驗(yàn)的規(guī)模至少應(yīng)為10000片（粒）以上片（粒）以上”。經(jīng)重慶會(huì)議的討論，會(huì)議一致認(rèn)為應(yīng)根據(jù)不同藥物的特點(diǎn)可分別采用下述經(jīng)重慶會(huì)議的討論，會(huì)議一致認(rèn)為應(yīng)根據(jù)不同藥物的特點(diǎn)可分別采用下述之一為中試規(guī)模的要求之一為中試規(guī)模的要求 以終產(chǎn)品的批量確定：以終產(chǎn)品的批量確定： 單劑量的單劑量的10000倍以上倍以上 確定各步放大系數(shù)確定各步放大系數(shù) 適用于小劑量品適用于小劑量品 種種 終產(chǎn)品產(chǎn)量達(dá)到公斤級(jí)終產(chǎn)品產(chǎn)量達(dá)到公斤級(jí) 確定各步放大系數(shù)確定各步放大系數(shù) 適用于大劑量品適用于大劑量品 種如頭孢類種如頭孢類 以規(guī)?；a(chǎn)設(shè)備的要求來確定：以規(guī)模化生產(chǎn)設(shè)備的要求來確定： 單元反應(yīng)器體積不小于單元

11、反應(yīng)器體積不小于20立升，但對步驟長的反應(yīng)對前面的立升，但對步驟長的反應(yīng)對前面的 要求很苛刻，一般不小于要求很苛刻，一般不小于50-100倍倍 整理ppt4.2、設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇與確定、設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇與確定v按小試驗(yàn)中對各步單元反應(yīng)及單元操作的內(nèi)容按小試驗(yàn)中對各步單元反應(yīng)及單元操作的內(nèi)容物所進(jìn)行的腐蝕試驗(yàn)和對傳熱的要求；物所進(jìn)行的腐蝕試驗(yàn)和對傳熱的要求；v選定各單元反應(yīng)使用的反應(yīng)釜的材質(zhì)，如搪玻選定各單元反應(yīng)使用的反應(yīng)釜的材質(zhì)，如搪玻璃（氫氟酸、強(qiáng)堿）不銹鋼（璃（氫氟酸、強(qiáng)堿）不銹鋼（H2SO4、HCl 酸類）；酸類）；v反應(yīng)釜或個(gè)單元操作所需的熱傳導(dǎo)的要求，配反應(yīng)釜或個(gè)單元操作所需

12、的熱傳導(dǎo)的要求，配置相應(yīng)的接口，選擇相應(yīng)的傳熱、傳質(zhì)、加熱置相應(yīng)的接口，選擇相應(yīng)的傳熱、傳質(zhì)、加熱劑或冷卻劑的類型；劑或冷卻劑的類型；v按放大系數(shù)確定相應(yīng)設(shè)備的容量，選定反應(yīng)釜按放大系數(shù)確定相應(yīng)設(shè)備的容量，選定反應(yīng)釜和各單元操作的設(shè)備如結(jié)晶釜的型號(hào)。和各單元操作的設(shè)備如結(jié)晶釜的型號(hào)。整理ppt 4.3、攪拌器類型及攪拌速度的選擇與確定、攪拌器類型及攪拌速度的選擇與確定 按反應(yīng)的均相、非均相等反應(yīng)物料的性質(zhì)和反應(yīng)按反應(yīng)的均相、非均相等反應(yīng)物料的性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)及小試工藝考察中對反應(yīng)液混合要求的認(rèn)知，特點(diǎn)及小試工藝考察中對反應(yīng)液混合要求的認(rèn)知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌初步選擇攪拌

13、的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌對反應(yīng)影響的規(guī)律確定攪拌的類型及轉(zhuǎn)速（推進(jìn)式、對反應(yīng)影響的規(guī)律確定攪拌的類型及轉(zhuǎn)速（推進(jìn)式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）整理ppt整理ppt4.4、反應(yīng)釜傳熱面積的調(diào)整、反應(yīng)釜傳熱面積的調(diào)整 對熱敏反應(yīng)或?qū)ι郎亍⒔禍貢r(shí)間要對熱敏反應(yīng)或?qū)ι郎亍⒔禍貢r(shí)間要求苛刻的反應(yīng)按中試實(shí)際情況，如反應(yīng)求苛刻的反應(yīng)按中試實(shí)際情況，如反應(yīng)釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時(shí)，釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時(shí)，則需用反應(yīng)釜內(nèi)置排管或蛇管的方式來則需用反應(yīng)釜內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝的要求。

14、的要求。整理ppt整理ppt4.5、精制、結(jié)晶、分離、干燥等、精制、結(jié)晶、分離、干燥等 單元操作設(shè)備的選擇與確定單元操作設(shè)備的選擇與確定 設(shè)備選擇和確定的原則是該設(shè)備能滿足實(shí)施工設(shè)備選擇和確定的原則是該設(shè)備能滿足實(shí)施工藝要求，得到的中間體藝要求，得到的中間體/產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這一部分設(shè)備的選型將在收率、晶型、有標(biāo)準(zhǔn)。這一部分設(shè)備的選型將在收率、晶型、有機(jī)溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多的影響。機(jī)溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多的影響。 按按FDA相關(guān)指導(dǎo)原則的要求下述的任何變動(dòng)相關(guān)指導(dǎo)原則的要求下述的任何變動(dòng)都要向都要向FDA備案備案 原料藥制備過程中自最后一個(gè)中間體以后

15、制造原料藥制備過程中自最后一個(gè)中間體以后制造過程的任何變化過程的任何變化 可能對原料中的雜質(zhì)或其物理、化學(xué)或生理學(xué)可能對原料中的雜質(zhì)或其物理、化學(xué)或生理學(xué)性質(zhì)有影響的任何變化性質(zhì)有影響的任何變化 整理ppt4.5.1、晶型、晶型 凡在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對晶型有要求的產(chǎn)品，凡在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時(shí)產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號(hào)、溫對中試時(shí)產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號(hào)、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜的底部的幾控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜的底部的幾何形狀等都應(yīng)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試何形狀等都應(yīng)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試

16、樣品品臨床樣品臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。中試樣品在晶型上的一致性。整理ppt4.5.2、結(jié)晶水和溶劑化物、結(jié)晶水和溶劑化物 凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學(xué)原料藥，對凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學(xué)原料藥，對中試時(shí)產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝中試時(shí)產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數(shù)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品所含參數(shù)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品所含的結(jié)晶水的結(jié)晶水/結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品小試樣品臨床樣品臨床樣品/中試樣品所含結(jié)晶水或中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。結(jié)晶溶媒的一致性。 該類原料藥在小試驗(yàn)時(shí)應(yīng)對干燥時(shí)所采用該類原料藥在小試

17、驗(yàn)時(shí)應(yīng)對干燥時(shí)所采用的工藝參數(shù)進(jìn)行考察，并提出所含的結(jié)晶水的工藝參數(shù)進(jìn)行考察，并提出所含的結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒會(huì)發(fā)生變化的相關(guān)工藝參數(shù)?；蚪Y(jié)晶溶媒會(huì)發(fā)生變化的相關(guān)工藝參數(shù)。整理ppt 4.5.3、殘留溶媒、殘留溶媒 中試過程中由于中間體中試過程中由于中間體/產(chǎn)品的產(chǎn)量比小產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時(shí)間、干燥設(shè)備內(nèi)部的溫（包括干燥溫度、時(shí)間、干燥設(shè)備內(nèi)部的溫度均勻性）進(jìn)行考察是必要的。度均勻性）進(jìn)行考察是必要的。 干燥溫度與時(shí)間都可以對有關(guān)物質(zhì)（熱敏干燥溫度與時(shí)間都可以對有關(guān)物質(zhì)（熱敏物質(zhì)）和溶媒殘留產(chǎn)生影響。物質(zhì)）和溶

18、媒殘留產(chǎn)生影響。整理ppt4.6、驗(yàn)證中試所采用的原料在中試情驗(yàn)證中試所采用的原料在中試情 況下對產(chǎn)品況下對產(chǎn)品/中間體質(zhì)量的影響中間體質(zhì)量的影響 確定原料的來源、品牌、規(guī)格和質(zhì)量確定原料的來源、品牌、規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn);尤其應(yīng)注意同一原料不同來源時(shí)的尤其應(yīng)注意同一原料不同來源時(shí)的質(zhì)量一致性。質(zhì)量一致性。原料名稱原料名稱 規(guī)格規(guī)格生產(chǎn)廠生產(chǎn)廠/供應(yīng)商供應(yīng)商質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制點(diǎn) 備注備注整理ppt4.7、中試的工藝研究、中試的工藝研究將小試工藝過程及工藝參數(shù)在上述條件下投料考察將小試工藝過程及工藝參數(shù)在上述條件下投料考察中試具體的時(shí)間與地點(diǎn)（城市、區(qū)、街）中試具體的時(shí)間與地點(diǎn)（城

19、市、區(qū)、街） 確定各步反應(yīng)對傳熱和傳質(zhì)的要求和對攪拌的選型：確定各步反應(yīng)對傳熱和傳質(zhì)的要求和對攪拌的選型： 放熱反應(yīng)中的加料方式，加料速度對反應(yīng)的影響；放熱反應(yīng)中的加料方式，加料速度對反應(yīng)的影響； 反應(yīng)釜的傳熱面積與傳熱參數(shù)能否滿足反應(yīng)的要求；反應(yīng)釜的傳熱面積與傳熱參數(shù)能否滿足反應(yīng)的要求； 加熱加熱/冷卻載體的類型及要求冷卻載體的類型及要求(蒸汽、熱水、冷鹽水蒸汽、熱水、冷鹽水)； 掌握各步反應(yīng)在中試的各工藝參數(shù)下收率、質(zhì)量的變化規(guī)律。掌握各步反應(yīng)在中試的各工藝參數(shù)下收率、質(zhì)量的變化規(guī)律。修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用范修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用

20、范 圍，必要時(shí)修正或調(diào)整相關(guān)的工藝過程，嚴(yán)密觀察在中試情況圍，必要時(shí)修正或調(diào)整相關(guān)的工藝過程，嚴(yán)密觀察在中試情況 下下(局部過熱、反應(yīng)介質(zhì)的不均勻性局部過熱、反應(yīng)介質(zhì)的不均勻性)各操作單元中副反應(yīng)及有各操作單元中副反應(yīng)及有 關(guān)物質(zhì)的變化情況。關(guān)物質(zhì)的變化情況。各步反應(yīng)后處理單元操作過程如提取、分離、結(jié)晶、干燥的設(shè)各步反應(yīng)后處理單元操作過程如提取、分離、結(jié)晶、干燥的設(shè) 備及要求備及要求整理ppt4.8、中試的工藝驗(yàn)證：、中試的工藝驗(yàn)證：3-5批穩(wěn)定數(shù)據(jù)批穩(wěn)定數(shù)據(jù)v在中試已確定的設(shè)備、工藝過程及工藝在中試已確定的設(shè)備、工藝過程及工藝參數(shù)下進(jìn)行參數(shù)下進(jìn)行3-5批中試的穩(wěn)定性試驗(yàn)，進(jìn)批中試的穩(wěn)定性試驗(yàn)

21、，進(jìn)一步驗(yàn)證該工藝在所選定設(shè)備條件下的一步驗(yàn)證該工藝在所選定設(shè)備條件下的可靠性和重現(xiàn)性?？煽啃院椭噩F(xiàn)性。v最終確定各步反應(yīng)的工藝控制參數(shù)。最終確定各步反應(yīng)的工藝控制參數(shù)。v證明該工藝在上述條件下可始終如一地證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。整理ppt4.8.1、物料衡算、物料衡算 對對3-5批穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，每批按批穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，每批按每個(gè)單元反應(yīng)或每個(gè)設(shè)備體系進(jìn)行物料每個(gè)單元反應(yīng)或每個(gè)設(shè)備體系進(jìn)行物料衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理的說明。作出合理的說明。 物料衡算結(jié)果的

22、正確與否將直接關(guān)物料衡算結(jié)果的正確與否將直接關(guān)系到整個(gè)工藝設(shè)計(jì)的可靠程度。系到整個(gè)工藝設(shè)計(jì)的可靠程度。整理ppt輸入輸入物料名稱物料名稱質(zhì)量質(zhì)量/Kg質(zhì)量組成質(zhì)量組成/%純品量純品量/Kg原料甲苯原料甲苯1000甲苯甲苯99.9999水水0.11濃硫酸濃硫酸1100硫酸硫酸98.01078水水2.022總計(jì)總計(jì)21002100輸出輸出磺化液磺化液1906.9對甲苯磺酸對甲苯磺酸78.701500.8鄰甲苯磺酸鄰甲苯磺酸8.83168.4間甲苯磺酸間甲苯磺酸8.45161.1甲苯甲苯1.0520.0硫酸硫酸1.8535.2水水1.1221.4脫水器排水脫水器排水193.1水水100193.1總計(jì)

23、總計(jì)21002100甲苯磺化過程的物料平衡表甲苯磺化過程的物料平衡表整理ppt4.8.2、原材料消耗定額、原材料消耗定額-產(chǎn)品的原料單耗產(chǎn)品的原料單耗 及成本及成本 對各步中間體對各步中間體/產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算和產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算和分析，按每步反應(yīng)的收率及物料衡算表計(jì)算出每步分析，按每步反應(yīng)的收率及物料衡算表計(jì)算出每步反應(yīng)的原材料消耗定額反應(yīng)的原材料消耗定額 產(chǎn)品的原材料消耗定額產(chǎn)品的原材料消耗定額（公斤（公斤/公斤）（理論量公斤公斤）（理論量公斤/公斤）。按原材料消公斤）。按原材料消耗定額對中間體耗定額對中間體/產(chǎn)品工藝水平的高低、耗材的合產(chǎn)品工藝水平的高低、耗材的合理性及存

24、在問題進(jìn)行評(píng)估。理性及存在問題進(jìn)行評(píng)估。原料名稱原料名稱規(guī)格規(guī)格來源來源單耗單耗(公斤公斤/公斤產(chǎn)品公斤產(chǎn)品) 單價(jià)單價(jià)(元元/公斤公斤)折價(jià)折價(jià)備注備注 總計(jì)總計(jì)元元/公斤公斤每公斤產(chǎn)品的原料單耗及成本核算每公斤產(chǎn)品的原料單耗及成本核算整理ppt 4.8.3、工藝流程圖（設(shè)備流程圖）、工藝流程圖（設(shè)備流程圖）v用示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各物料及設(shè)備用示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各物料及設(shè)備的流向、銜接關(guān)系定性地表示出由原料變成產(chǎn)品的流向、銜接關(guān)系定性地表示出由原料變成產(chǎn)品的工藝路線和程序并圖示反應(yīng)釜的攪拌選型等；的工藝路線和程序并圖示反應(yīng)釜的攪拌選型等；v表示各單元反應(yīng)及單元操作的主要設(shè)

25、備、操作條表示各單元反應(yīng)及單元操作的主要設(shè)備、操作條件和工藝操作參數(shù)的基本確定，各設(shè)備之間的連件和工藝操作參數(shù)的基本確定，各設(shè)備之間的連接順序及所需的載能介質(zhì)的流向等也都已確定；接順序及所需的載能介質(zhì)的流向等也都已確定；v設(shè)備一覽表：崗位名稱、設(shè)備名稱、材質(zhì)、冷熱、設(shè)備一覽表：崗位名稱、設(shè)備名稱、材質(zhì)、冷熱、壓力攪拌等相關(guān)要求。設(shè)備容量：中試壓力攪拌等相關(guān)要求。設(shè)備容量：中試/生產(chǎn)。生產(chǎn)。vFDA要求在流程圖中應(yīng)有過程控制及控制點(diǎn)的表要求在流程圖中應(yīng)有過程控制及控制點(diǎn)的表述。述。整理ppt整理ppt整理ppt4.8.4、質(zhì)量可控性的回顧、質(zhì)量可控性的回顧 對中試在各個(gè)階段出現(xiàn)的中間體對中試在各

26、個(gè)階段出現(xiàn)的中間體/產(chǎn)品產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動(dòng)的有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動(dòng)的情況進(jìn)行分析和總結(jié)，列出每個(gè)單元反應(yīng)的情況進(jìn)行分析和總結(jié)，列出每個(gè)單元反應(yīng)或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數(shù)。或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數(shù)。 設(shè)定各單元反應(yīng)設(shè)定各單元反應(yīng)/單元操作的質(zhì)量控制單元操作的質(zhì)量控制點(diǎn)，并按中試的實(shí)際情況調(diào)整中間體點(diǎn)，并按中試的實(shí)際情況調(diào)整中間體/產(chǎn)品產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）。整理ppt整理ppt4.8.5、寫出每步反應(yīng)的每個(gè)單元操作、寫出每步反應(yīng)的每個(gè)單元操作 的工藝操作方法的工藝操作方法(崗位操作法崗位

27、操作法) 含反應(yīng)方程式、物料配比、投料量、工含反應(yīng)方程式、物料配比、投料量、工藝操作過程、工藝參數(shù)的控制范圍藝操作過程、工藝參數(shù)的控制范圍(加料時(shí)加料時(shí)間、升間、升/降溫速度、溫度、壓力、降溫速度、溫度、壓力、PH) 、反應(yīng)終點(diǎn)控制方法、后處理方法及收率。反應(yīng)終點(diǎn)控制方法、后處理方法及收率。 并指出關(guān)鍵反應(yīng)及關(guān)鍵控制點(diǎn)；母液套并指出關(guān)鍵反應(yīng)及關(guān)鍵控制點(diǎn)；母液套用；溶媒及中間體回收使用方法。用；溶媒及中間體回收使用方法。整理ppt 4.9、副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理、副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理 方案方案 根據(jù)物料衡算中所列出的輸入與輸出的物料衡根據(jù)物料衡算中所列出的輸入與輸出的物料衡

28、算表提出：算表提出：v母液回收或處理的方法、溶媒回收利用的方法母液回收或處理的方法、溶媒回收利用的方法;v副產(chǎn)物利用或處理方案；副產(chǎn)物利用或處理方案；v列出三廢排量表，對每個(gè)廢棄物的去向有個(gè)交列出三廢排量表，對每個(gè)廢棄物的去向有個(gè)交待；待；v提出三廢處理方案，尤其對劇毒、易燃、易爆提出三廢處理方案，尤其對劇毒、易燃、易爆的廢棄物應(yīng)提出具體的處理方法。的廢棄物應(yīng)提出具體的處理方法。整理ppt4.10、熱量衡算、熱量衡算/概算概算 按中試所反映的各步反應(yīng)對加熱按中試所反映的各步反應(yīng)對加熱/冷卻的冷卻的要求，對關(guān)鍵反應(yīng)的反應(yīng)釜或設(shè)備在物料衡要求，對關(guān)鍵反應(yīng)的反應(yīng)釜或設(shè)備在物料衡算的基礎(chǔ)上，按每個(gè)主要

29、設(shè)備的進(jìn)出物料量、算的基礎(chǔ)上，按每個(gè)主要設(shè)備的進(jìn)出物料量、反應(yīng)放反應(yīng)放/吸熱情況進(jìn)行熱量衡算吸熱情況進(jìn)行熱量衡算/概算，求出概算，求出設(shè)備熱負(fù)荷，尤其是致冷量的要求更應(yīng)重視。設(shè)備熱負(fù)荷，尤其是致冷量的要求更應(yīng)重視。整理ppt 4.11、安全、防火、防爆及勞動(dòng)保護(hù)、安全、防火、防爆及勞動(dòng)保護(hù)v對產(chǎn)品的生產(chǎn)提出安全、防火、防爆的要求對產(chǎn)品的生產(chǎn)提出安全、防火、防爆的要求v對相關(guān)的勞動(dòng)保護(hù)提出相應(yīng)的要求與措施。對相關(guān)的勞動(dòng)保護(hù)提出相應(yīng)的要求與措施。 綜合上述各條寫出該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程綜合上述各條寫出該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程（草稿）（草稿）組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)。組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)。整理ppt5、新技術(shù)

30、、新技術(shù)/設(shè)備的應(yīng)用給中試放大賦設(shè)備的應(yīng)用給中試放大賦予新的內(nèi)涵予新的內(nèi)涵5.1全自動(dòng)實(shí)驗(yàn)室化學(xué)合成反應(yīng)器全自動(dòng)實(shí)驗(yàn)室化學(xué)合成反應(yīng)器 是由計(jì)算機(jī)控制的實(shí)驗(yàn)室全自動(dòng)合成反是由計(jì)算機(jī)控制的實(shí)驗(yàn)室全自動(dòng)合成反應(yīng)器應(yīng)器 可全自動(dòng)、高精度控制加料和反應(yīng)、加可全自動(dòng)、高精度控制加料和反應(yīng)、加熱和冷卻、攪拌和混合、蒸餾和結(jié)晶等熱和冷卻、攪拌和混合、蒸餾和結(jié)晶等過程過程 可自動(dòng)記錄和測定相關(guān)工藝參數(shù)的實(shí)時(shí)可自動(dòng)記錄和測定相關(guān)工藝參數(shù)的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)整理ppt5.2全自動(dòng)實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)量熱器全自動(dòng)實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)量熱器 具有實(shí)驗(yàn)室全自動(dòng)合成反應(yīng)器的全部功能具有實(shí)驗(yàn)室全自動(dòng)合成反應(yīng)器的全部功能 能提供化學(xué)工藝放大和工廠設(shè)計(jì)必

31、須的熱生能提供化學(xué)工藝放大和工廠設(shè)計(jì)必須的熱生成速率、比熱、熱傳遞等臨界數(shù)據(jù)成速率、比熱、熱傳遞等臨界數(shù)據(jù) 可自動(dòng)測量比熱可自動(dòng)測量比熱Cp 在線測量總熱傳遞系數(shù)在線測量總熱傳遞系數(shù) 通過積分計(jì)算獲得反應(yīng)熱能通過積分計(jì)算獲得反應(yīng)熱能 能使立升規(guī)模獲得的結(jié)果放大至生產(chǎn)條件能使立升規(guī)模獲得的結(jié)果放大至生產(chǎn)條件整理ppt5.3反應(yīng)液的在線測試反應(yīng)液的在線測試在線反應(yīng)紅外分析系統(tǒng)在線反應(yīng)紅外分析系統(tǒng) 采用傅立葉變換紅外（采用傅立葉變換紅外（FTIR）技術(shù)，將）技術(shù)，將FTIR探探頭浸入反應(yīng)物中直接測量紅外區(qū)域的吸收頭浸入反應(yīng)物中直接測量紅外區(qū)域的吸收 無需樣品處理直接從反應(yīng)液中在線監(jiān)測化學(xué)組成無需樣品處理直接從反應(yīng)液中在線監(jiān)測化學(xué)組成的實(shí)時(shí)情況的實(shí)時(shí)情況 實(shí)時(shí)跟蹤反應(yīng)物、中間產(chǎn)物和產(chǎn)物的瞬時(shí)變化，實(shí)時(shí)跟蹤反應(yīng)物、中間產(chǎn)物和產(chǎn)物的瞬時(shí)變化，提供反應(yīng)過程和化學(xué)組成的實(shí)況提供反應(yīng)過程和化學(xué)組成的實(shí)況 跟蹤反應(yīng)物結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)的變化，提供反應(yīng)趨勢、跟