分子流行病學在疾病預防控制中應用預防級

1、分子流行病學在疾病預防控制中應用預防級分子流行病學的定義分子流行病學的定義（Molecular Epidemiology） 分子流行病學是闡明疾病和健康狀態(tài)相關分子流行病學是闡明疾病和健康狀態(tài)相關在人群和生物群體中的分布及在人群和生物群體中的分布及其影響因素，并研究防制疾病、促進健康的策略其影響因素，并研究防制疾病、促進健康的策略與措施的科學。與措施的科學。 應用先進的技術測量應用先進的技術測量生物學標志生物學標志的分布情況，結的分布情況，結合合流行病學現場研究方法流行病學現場研究方法，從分子或基因水平闡，從分子或基因水平闡明疾病的病因及其相關的致病過程。明疾病的病因及其相關的致病過程。Can

2、cer傳統(tǒng)流行病學傳統(tǒng)流行病學（宏觀、群體）（宏觀、群體）Exposure傳統(tǒng)流行病學和分子流行病學傳統(tǒng)流行病學和分子流行病學 ？分子流行病學分子流行病學傳統(tǒng)流行病學傳統(tǒng)流行病學分子流行病學分子流行病學傳統(tǒng)流行病學與分子流行病學的關系（傳統(tǒng)流行病學與分子流行病學的關系（EDCEDC模型）模型）（Schulte,1993Schulte,1993）暴露暴露疾病疾病暴露暴露疾病疾病 ？ 前瞻性研究前瞻性研究回顧性研究回顧性研究Medical Practice etiology diagnosis treatment prevention分子流行病學？分子流行病學？Gene discovery &am

3、p;CharacterizationSNPsHaplotypes分子流行病學的特點分子流行病學的特點 與傳統(tǒng)流行病學不同與傳統(tǒng)流行病學不同 研究的水平不同研究的水平不同 所解決的問題不同所解決的問題不同 與分子生物學的區(qū)別與分子生物學的區(qū)別 研究對象不同（人群）研究對象不同（人群） 研究內容和方向不同（強調與研究內容和方向不同（強調與宏觀暴露的關系）宏觀暴露的關系） 研究方法不同（流行病學思維研究方法不同（流行病學思維和方法）和方法）宏觀與微觀相結合！宏觀與微觀相結合！ 分支分支 腫瘤分子流行病學腫瘤分子流行病學 傳染病分子流行病學傳染病分子流行病學 分子流行病學的發(fā)展趨勢分子流行病學的發(fā)展趨

4、勢 研究手段越來越多研究手段越來越多, ,技術越來越成熟技術越來越成熟 研究內容研究內容( (生物標志物生物標志物) )越來越豐富越來越豐富 應用范圍越來越廣（病因、危險度評估、應用范圍越來越廣（病因、危險度評估、早期診斷、個體化治療）早期診斷、個體化治療） 生物標志（生物標志（biological markers, biomarkers）是可以測量的、能代表生物結是可以測量的、能代表生物結構和功能的大分子物質，如構和功能的大分子物質，如DNA、RNA (miRNA)或抗原、抗體、蛋白質（酶）等?；蚩乖⒖贵w、蛋白質（酶）等。分子流行病學的主要研究內容：生物標志分子流行病學的主要研究內容：生物

5、標志一、暴露標志一、暴露標志（exposure marker）（一）外暴露標志（一）外暴露標志主要指環(huán)境因素暴露，包括生物性因素和非生物性因素主要指環(huán)境因素暴露，包括生物性因素和非生物性因素1、生物性病原因子的鑒定、生物性病原因子的鑒定2、病原生物進化變異規(guī)律（進化樹）、病原生物進化變異規(guī)律（進化樹）3、環(huán)境化學污染物（非生物因素）暴露、環(huán)境化學污染物（非生物因素）暴露（二）內暴露標志（二）內暴露標志1、傳染性疾?。?、傳染性疾?。?感染狀況、抗原抗體檢測、病原體基因監(jiān)測感染狀況、抗原抗體檢測、病原體基因監(jiān)測2、慢性非傳染性疾病、慢性非傳染性疾病 內暴露劑量、內暴露劑量、 生物效應劑量生物效應劑

6、量內暴露劑量包括對化學毒物、飲食中的營養(yǎng)素內暴露劑量包括對化學毒物、飲食中的營養(yǎng)素和可能致癌劑以及微生物感染的測定。例如：和可能致癌劑以及微生物感染的測定。例如：吸煙吸煙 - 血或尿中的煙草代謝產物可替寧濃度血或尿中的煙草代謝產物可替寧濃度（Cotinine）多環(huán)芳烴多環(huán)芳烴 - 尿中的尿中的1- 羥基芘水平羥基芘水平飲食暴露飲食暴露- 黃曲霉毒素黃曲霉毒素B1(AFB1)和尿中和尿中N-亞硝基化合物（亞硝基化合物（ N - nitroso compounds）的濃度、血液中營養(yǎng)素水平）的濃度、血液中營養(yǎng)素水平工作暴露和環(huán)境污染工作暴露和環(huán)境污染 - 血清或脂肪組織中的殺蟲劑血清或脂肪組織中的

7、殺蟲劑DDT（dichloro-diphenyl-trichloroethane）、多氯聯(lián)苯）、多氯聯(lián)苯PCBs（polychlorinated biphenyl）、二氧雜芑（）、二氧雜芑（Dioxins）環(huán)氧化物含量）環(huán)氧化物含量吸煙和環(huán)境污染吸煙和環(huán)境污染 - 尿中的致突變因子（尿中的致突變因子（mutagenicity）的測定。）的測定。體內劑量標志體內劑量標志可替嚀（可替嚀（Cotinine）香煙中的尼古丁香煙中的尼古丁體液體液鉛鉛環(huán)境中的鉛環(huán)境中的鉛體液和組織（發(fā)、指甲、牙齒）體液和組織（發(fā)、指甲、牙齒）二氯二苯二氯乙烯二氯二苯二氯乙烯二氯二苯三氯乙烷二氯二苯三氯乙烷脂肪組織脂肪組織

8、黃曲霉素黃曲霉素食物原料食物原料體液體液生物學標志生物學標志環(huán)境暴露物質環(huán)境暴露物質生物材料生物材料1-1-羥基芘羥基芘 尿液尿液多環(huán)芳烴多環(huán)芳烴(PAHs) )生物有效劑量標志生物有效劑量標志DNA加合物加合物 苯并（苯并（a a）芘、）芘、亞硝胺亞硝胺 白細胞白細胞生物學標志生物學標志環(huán)境暴露物質環(huán)境暴露物質生物材料生物材料蛋白質加合物蛋白質加合物（血紅蛋白）（血紅蛋白） 環(huán)氧乙烯環(huán)氧乙烯 紅細胞紅細胞二、效應標志二、效應標志（effect marker）傳染病傳染病 酶學的改變，血液生化（免疫）指標的變化酶學的改變，血液生化（免疫）指標的變化 病原體基因的整合病原體基因的整合慢性非傳染性

9、疾病（危險性預測）慢性非傳染性疾?。ㄎｋU性預測） 主要是基因毒性標志物，包括癌基因激活、主要是基因毒性標志物，包括癌基因激活、點突變和染色體異常點突變和染色體異常 基因表達異常和代謝異?；虮磉_異常和代謝異常 基因突變或染色體畸變基因突變或染色體畸變 生物學效應標志生物學效應標志染色體染色體誘變化學物誘變化學物 畸變畸變 白細胞白細胞姊妹染色體單體交換姊妹染色體單體交換 白細胞白細胞微核（微核（micronuci） 上皮上皮點突變點突變誘變化學物誘變化學物 HGPRT* 白細胞白細胞胸苷激酶胸苷激酶 白細胞白細胞癌基因激活癌基因激活 化學致癌原化學致癌原 苯并（苯并（a a）芘）芘 組織組織原

10、嘌呤比例升高原嘌呤比例升高鉛鉛紅細胞紅細胞生物學標志生物學標志環(huán)境暴露物質環(huán)境暴露物質生物材料生物材料乙酰膽堿脂酶降低乙酰膽堿脂酶降低有機磷殺蟲劑有機磷殺蟲劑 血漿血漿三、易感性標志（環(huán)境三、易感性標志（環(huán)境-基因）基因）（一）遺傳性疾病（一）遺傳性疾病 HNPCC, BRCA1/2（二）慢性?。ㄒ赘行苑肿訕酥疚铮ǘ┞圆。ㄒ赘行苑肿訕酥疚铮?DNA修復通路（肺癌、腸癌）修復通路（肺癌、腸癌） 代謝酶系統(tǒng)（膀胱癌）代謝酶系統(tǒng)（膀胱癌）（三）傳染?。ㄈ﹤魅静?免疫系統(tǒng)（免疫系統(tǒng)（HLA） 炎癥通路炎癥通路 1 1抗胰蛋白酶抗胰蛋白酶 吸煙吸煙肺氣腫肺氣腫N-N-乙酰基轉移酶乙?；D移酶 芳

11、香胺芳香胺膀胱癌膀胱癌生物學標志生物學標志* *暴露暴露 疾病疾病芳香烴羥化酶芳香烴羥化酶 吸煙吸煙 肺癌肺癌宿主易感性標志（非傳染?。┧拗饕赘行詷酥荆ǚ莻魅静。﹤魅静魅静?慢性丙肝病人中，慢性丙肝病人中，HLA-B44HLA-B44出現頻率高達出現頻率高達30%30%以上以上 對白喉毒素敏感的基因定位在對白喉毒素敏感的基因定位在5 5號染色體長臂號染色體長臂 對脊髓灰質炎病毒敏感性基因定位在對脊髓灰質炎病毒敏感性基因定位在1919號染色體長臂號染色體長臂遺傳性多態(tài)性標志物遺傳性多態(tài)性標志物 人類基因組計劃研究結果表明，不同個體的基因人類基因組計劃研究結果表明，不同個體的基因99.9%是是一

12、樣的，但在序列上有極小一樣的，但在序列上有極小(0.1%)的遺傳差異，其中主要是的遺傳差異，其中主要是 SNP。 SNP是指在人群中出現的頻率是指在人群中出現的頻率 1%的先天突變。的先天突變。SNP存在存在于整個人類基因組中，可能每于整個人類基因組中，可能每100300bp就存在一個就存在一個SNP，估計總數在數百萬個。估計總數在數百萬個。 研究表明，正是這研究表明，正是這0.1%的差異授予你我他特有的表型；這的差異授予你我他特有的表型；這個小小的差異還與個體對疾病個小小的差異還與個體對疾病(包括腫瘤包括腫瘤)的易感性、對藥物的易感性、對藥物的反應性差別有密切關系。的反應性差別有密切關系。單

13、核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism, SNP)BiologyResponseDiseasePreventionCollins et al., Nature, 2003SNPsSNPS=Single Nucleotide Polymorphisms人類基因組計劃人類基因組計劃單核苷酸多態(tài)與人類個體差異單核苷酸多態(tài)與人類個體差異單核苷酸多態(tài)與個體疾病易感性差異單核苷酸多態(tài)與個體疾病易感性差異CancerExposureCancer-freeCIR by 70 yrsM: 15.9% F: 9.5%(Peto, BMJ, 2000)Genetic

14、 susceptibility?Screening, prevention研究問題研究問題 1: Why only 20% smokers develop lung cancer?SNPs？NSCLCNo responseResponseChemotherapySNPs & ChemosensitivitySNPs？研究問題研究問題 2: Why some lung cancer patients have no response to chemotherapy?基因檢測基因檢測-危險度評價危險度評價從科學研究從科學研究臨床實踐臨床實踐人類基因組流行病學人類基因組流行病學 1998年由

15、年由Khoury和和Dorman提出人類基因組流行病提出人類基因組流行病學學(human genome epidemiology, HuGE)的概念，的概念，定義：定義：應用流行病學與基因組信息相結合的研究方法，開展以應用流行病學與基因組信息相結合的研究方法，開展以人群為基礎的研究，評價基因組信息（基因或基因變異人群為基礎的研究，評價基因組信息（基因或基因變異及其相應編碼的產物）對人群健康和疾病的流行病學意及其相應編碼的產物）對人群健康和疾病的流行病學意義。義。分子流行病學常用技術及方法分子流行病學常用技術及方法核酸技術（核酸技術（DNA & RNA）核酸體外擴增核酸體外擴增 （PCR

16、）核酸電泳圖譜核酸電泳圖譜 核酸酶切電泳圖譜核酸酶切電泳圖譜 （RFLP）擴增片斷長度多態(tài)性（擴增片斷長度多態(tài)性（AFLP）核酸分子雜交核酸分子雜交 有原位雜交、斑有原位雜交、斑點雜交、轉印雜交（包括點雜交、轉印雜交（包括Southern blot檢測檢測DNA和和Northern blot檢測檢測RNA）等。）等。核酸序列分析核酸序列分析蛋白質技術蛋白質技術 蛋白質分離鑒定技術主要有：電蛋白質分離鑒定技術主要有：電泳、凝膠電泳、蛋白質轉印雜交泳、凝膠電泳、蛋白質轉印雜交（Western blot）、色譜分析、蛋）、色譜分析、蛋白質測序等。白質測序等。酶學技術酶學技術 包括定性和定量檢測，要求

17、一定的包括定性和定量檢測，要求一定的條件。條件。多位點酶電泳（多位點酶電泳（multilocus enzyme electrophoresis, MEE）法。）法。免疫學技術：免疫學技術： 酶聯(lián)免疫吸附試驗（酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）、）、熒光免疫試驗（熒光免疫試驗（FIA）、放射免疫）、放射免疫試驗（試驗（RIA）、免疫細胞化學檢測）、免疫細胞化學檢測（ICC）等；）等；色譜（質譜）技術：色譜（質譜）技術： 高效液相色譜技術高效液相色譜技術HPLC）、液相）、液相蛋白色譜技術（蛋白色譜技術（FPLC）等。）等。PCR-RFLPPCR-SSCP, PCR-based resequencin

18、gReal-time PCRMatrix-assisted laser desorption/ionizationtime-of-flight (MALDI) mass spectrometryDynamic allele-specific hybridization (DASH)DNA-chip analysisDHPLCillumina 高通量基因分型平臺高通量基因分型平臺SNPstream基因分型系統(tǒng)基因分型系統(tǒng)Automated Liquid HandlerSpectroPREPTMNanoliter DispenserSpectroJETTMMALDI-TOF Mass Spectr

19、ometerSpectroREADERTMAutomated AnalysisSpectroTYPERTMMiniaturized BiochipSpectroCHIPTM核酸分子雜交核酸分子雜交蛋白質檢測鑒定系統(tǒng)蛋白質檢測鑒定系統(tǒng)SDS-PAGE酶聯(lián)免疫吸附試驗（酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）高效液相色譜高效液相色譜(HPLC, LC/MS/MS)Accessible Genome and GeneticVariation databaseAffordable High-throughputPlatform Service分子流行病學在疾病預防和控制中的應用分子流行病學在疾病預防和控制中的應

20、用（一）病因的探討及病因致病機制的研究（一）病因的探討及病因致病機制的研究 1 1、傳染病病因及流行規(guī)律的探討、傳染病病因及流行規(guī)律的探討 研究已知或新發(fā)傳染病的病原體和流行特點研究已知或新發(fā)傳染病的病原體和流行特點 病原學診斷（基因診斷）、基因分型病原學診斷（基因診斷）、基因分型 研究分布特點，傳染源追蹤和傳播途徑確定研究分布特點，傳染源追蹤和傳播途徑確定 觀察病原體在體內持續(xù)時間和消長規(guī)律觀察病原體在體內持續(xù)時間和消長規(guī)律Simmonds雙等級基因命名系統(tǒng)雙等級基因命名系統(tǒng) 病原體基因分型病原體基因分型n不同基因型不同基因型HCV，其臨床表現以及對抗其臨床表現以及對抗病毒治療的敏感程度病毒

21、治療的敏感程度有顯著差異。有顯著差異。n1b型對干擾素治療型對干擾素治療的持續(xù)應答率為的持續(xù)應答率為20%，而非而非1b型對干擾素治型對干擾素治療的持續(xù)應答率可達療的持續(xù)應答率可達60-70%。1a, 1b 2a, 2b, 3a1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a45a1b1b, 61b, 3a1b, 3a3b4Clinical Microbiology Reviews, 2000, 13(2) 223-2351a, 1b, 2b, 3a2a如如SARS 在廣東流行可分三個階段在廣東流行可分三個階段:早期早期由病人分離到的由病人分離到的SARS 病毒與果子病毒與果子貍分離到的貍分離到的S

22、ARS 病毒高度同源病毒高度同源,因此懷因此懷疑疑SARS 是一種動物來源的疾病。是一種動物來源的疾病。上海預防醫(yī)學雜志上海預防醫(yī)學雜志20052005SARS病毒來源及變異分析病毒來源及變異分析中期中期SARS 病毒分子結構穩(wěn)定病毒分子結構穩(wěn)定, 病毒傳病毒傳播力強播力強, 超級傳播事件發(fā)生多。超級傳播事件發(fā)生多。后期后期SARS 病毒堿基缺失可達幾百個，病毒堿基缺失可達幾百個，病毒的傳播力大大減少。病毒的傳播力大大減少。案例：案例：1990年年7月，美國佛羅里達州一名月，美國佛羅里達州一名AIDS婦女，婦女，懷疑在當地一牙科診所手術時感染了懷疑在當地一牙科診所手術時感染了HIV，因為該，因

23、為該診所的牙科醫(yī)生也是一名診所的牙科醫(yī)生也是一名AIDS患者。隨后當地衛(wèi)患者。隨后當地衛(wèi)生部門對該牙醫(yī)診治過的一千余名患者進行生部門對該牙醫(yī)診治過的一千余名患者進行HIV檢檢測，共發(fā)現測，共發(fā)現7名名HIV感染者有在該診所的就診史。感染者有在該診所的就診史。那么這那么這7名名HIV感染者是否與該牙醫(yī)有關呢？感染者是否與該牙醫(yī)有關呢？傳染病傳播途徑分析傳染病傳播途徑分析Science 1992針對這一問題可采取的分析方法：針對這一問題可采取的分析方法：1、傳統(tǒng)流行病學分析方法：接觸者調查，分析感、傳統(tǒng)流行病學分析方法：接觸者調查，分析感染者可能的危險行為如輸血、靜脈吸毒、不潔性染者可能的危險行為

24、如輸血、靜脈吸毒、不潔性交史等。交史等。2、分子流行病學方法：比較、分子流行病學方法：比較HIV病毒基因序列的病毒基因序列的差異，分析不同病例感染株遺傳關系的遠近。差異，分析不同病例感染株遺傳關系的遠近。Science 1992與牙醫(yī)感染株的遺與牙醫(yī)感染株的遺傳變異性比較傳變異性比較與對照感染株的遺與對照感染株的遺傳變異性比較傳變異性比較病人病人D當地對照當地對照牙醫(yī)及病人牙醫(yī)及病人A,B,C,E,G病人病人F進化樹分析進化樹分析 以結核為例：與結核病人密切接觸，感染和發(fā)病的以結核為例：與結核病人密切接觸，感染和發(fā)病的危險增加。危險增加。這些接觸者與源病例之間，是否產生了這些接觸者與源病例之間

25、，是否產生了結核分枝桿菌的傳播？結核分枝桿菌的傳播？ 開展結核病成開展結核病成“簇簇”性研究，可以從分子角度解答性研究，可以從分子角度解答這樣的問題。這樣的問題。 成簇的過程就是用聚類分析對分離株的基因進行分成簇的過程就是用聚類分析對分離株的基因進行分型或分群的過程，可以分析結核病的傳染源和傳播型或分群的過程，可以分析結核病的傳染源和傳播途徑。途徑。揭示傳染病傳播機制揭示傳染病傳播機制結核桿菌結核桿菌DNA指紋圖譜有助于基因分型指紋圖譜有助于基因分型 流行病學常用流行病學常用結核桿菌基因結核桿菌基因分型方法分型方法uIS6110-RFLPuSpoligotyping uMIRU-VNTR Ba

26、uer等對丹麥等對丹麥1549株結核菌進行株結核菌進行IS6110為為基礎的基礎的DNA指紋分析，成簇率指紋分析，成簇率49%。同樣。同樣方法檢測格陵蘭島成簇率為方法檢測格陵蘭島成簇率為79%。J Clin Microbiol,1998Beijing家族結核菌株在全球的分布家族結核菌株在全球的分布 江蘇省北部地區(qū)江蘇省北部地區(qū)(蘇北蘇北) 在在2003年年1-7月爆發(fā)了較月爆發(fā)了較大規(guī)模的無菌性腦膜炎大規(guī)模的無菌性腦膜炎,涉及范圍之廣、發(fā)病人涉及范圍之廣、發(fā)病人數之多數之多,在國內較少見。在國內較少見。不明原因疾病爆發(fā)調查不明原因疾病爆發(fā)調查疾病暴發(fā)原因分析疾病暴發(fā)原因分析 問卷調查收集基本資

27、料問卷調查收集基本資料 血清學檢測血清學檢測 病原體分離培養(yǎng)病原體分離培養(yǎng)Echo30 型腸型腸道病毒感染道病毒感染病毒序列測病毒序列測定和比對定和比對 均為均為Echo30型腸道病毒。進型腸道病毒。進化樹分析顯示分離株與國外化樹分析顯示分離株與國外1999年和年和2000年分離株的親年分離株的親緣關系最近；但自成一簇，緣關系最近；但自成一簇，與國外毒株存在地區(qū)差別。與國外毒株存在地區(qū)差別。2、非傳染病的病因及病因致病機制的研究、非傳染病的病因及病因致病機制的研究 例：載脂蛋白與心血管疾病例：載脂蛋白與心血管疾病 HBV感染與肝癌（基因組整合）感染與肝癌（基因組整合） EBV感染與鼻咽癌感染與

28、鼻咽癌 HPV感染與宮頸癌感染與宮頸癌 HP感染與胃癌感染與胃癌 心腦血管病的研究心腦血管病的研究 載脂蛋白與心血管疾病載脂蛋白與心血管疾病 四組老年人apooA-I、apoB-100與apoA-I/apoB-100比值人群類別 檢測例數 apoA-I（mg/dl） apoB-100（mg/dl） apoA-I/apoB-100冠心病組 146 141.651.9 113.935.8* 1.400.7*高血壓組 90 135.132.9* 107.059.2* 1.441.07*高血壓并冠心病組注：病例組與對照組相比*；*P0.01 HBV肝癌肝癌正常人正常人HBV感染感染正常正常:HBV肝癌

29、肝癌AUC: 99.90.1%2/5 靈敏度靈敏度特異度特異度HBV:HBV肝癌肝癌AUC: 99.20.6%0.00.20.40.60.81.01 - Specificity0.00.20.40.60.81.0SensitivityROC CurveMiRNA 譜譜(Profile)（二）疾病易感性的測定（二）疾病易感性的測定 （傳染病和非傳染病）（傳染病和非傳染?。y定疾病易感性，可以進行高風險人群篩選，采取測定疾病易感性，可以進行高風險人群篩選，采取更有效的預防和控制措施更有效的預防和控制措施l 高危險易感基因（高外顯性）高危險易感基因（高外顯性） 連鎖研究連鎖研究(linkage!)

30、如如BRCA1、BRCA2與乳腺癌（與乳腺癌（40-80） 一般人群中頻率一般人群中頻率T) (DNA pol , PARP domain ) Arg399Gln (GA) (PARP domain)EXON 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 XRCC1 5UTRATG3UTR-77TCExon6 Arg194Trp Exon10 Arg399Gln+1 -77TXRCC1 promoter -1152+93LuciferaseXRCC1 promoter -1152+93LuciferasepGL3-77CpGL3p77Tp77CKpnINh

31、eIChromosome: 19q13.21246-bp 5764% VariableVariableCases (n=710)Cases (n=710)Controls (n=710)Controls (n=710)P P value value No.No.%No.No.%Age (years)Age (years)0.71000.7100 60 6037437452.752.736636651.551.5 60 6033633647.347.334434448.548.5SexSex0.72070.7207MaleMale52052073.273.251351372.372.3Femal

32、eFemale19019026.826.819719727.727.7Smoking statusSmoking status0.00010.0001Non-smokersNon-smokers23123132.532.537037052.152.1Ever-SmokersEver-Smokers47947967.567.534034047.947.9XRCC1XRCC1 T-77C T-77C0.00030.0003T alleleT allele1198119884.484.41264126489.089.0C alleleC allele22222215.615.615615611.01

33、1.0XRCC1XRCC1 C194T C194T0.83890.8389C alleleC allele98198169.169.198698669.469.4T alleleT allele43943930.930.943443430.630.6XRCC1 XRCC1 G399AG399A0.44880.4488G alleleG allele1040104073.273.21022102272.072.0A alleleA allele38038026.826.839839828.028.0Distribution of Select Variables and XRCC1 Varian

34、t Alleles in Lung Cancer Cases and Cancer-free Controls XRCC1 T-77C Polymorphism and Lung Cancer RiskXRCC1XRCC1 Genotype GenotypeCases(710)Cases(710)Controls(710)Controls(710)AdjustedAdjustedOR (95%CI)OR (95%CI)No %No %No %No %XRCC1XRCC1 T-77C T-77CTT (ref.) TT (ref.) 500 70.4500 70.4558 78.6558 78.

35、61.001.00CTCT198 27.9198 27.9148 20.9148 20.91.51 (1.17-1.94) 1.51 (1.17-1.94) CCCC 12 1.7 12 1.7 4 0.6 4 0.62.98 (0.93-9.59) 2.98 (0.93-9.59) CT/CCCT/CC210 29.6210 29.6152 21.4152 21.41.55 (1.21-1.98) 1.55 (1.21-1.98) Hu Z,Hu Z, Shen H.Shen H. Pharmacogenetics & GenomicsPharmacogenetics & G

36、enomics 2005 15(7): 457-64. 2005 15(7): 457-64. XRCC1 T-77C and Cumulative SmokingPack-years of smokingPack-years of smoking -77TT -77CT/CCAdjusted ORHu Z,Hu Z, Shen H.Shen H. PharmacogeneticsPharmacogenetics & genomics& genomics 2005 15(7): 457-64. 2005 15(7): 457-64. P P This significant a

37、ssociation with lung cancer was validated in another independent case-control study in a Chinese populationHao et al. 2006 OncogeneGWAS（三）疾病防治措施的研究（三）疾病防治措施的研究 1、傳染病的預防、傳染病的預防 （1）新疫苗的研制）新疫苗的研制核酸疫苗核酸疫苗（2）研究疫苗預防效果）研究疫苗預防效果與疫苗無應答的關系，如對乙與疫苗無應答的關系，如對乙肝疫苗低應答或無應答人群中，白種人和日本人攜肝疫苗低應答或無應答人群中，白種人和日本人攜帶帶HLA-DR3和

38、和HLA-DR7比率較高；而中國人比率較高；而中國人HLA-DR14-DR52基因的攜帶率較高基因的攜帶率較高 （3）疫苗株引起的感染）疫苗株引起的感染2、非傳染病的防治、非傳染病的防治作為抗氧化劑的胡蘿卜素可減少或防止作為抗氧化劑的胡蘿卜素可減少或防止DNA的損傷的損傷葉酸可改變葉酸可改變DNA甲基化或減少染色體斷裂甲基化或減少染色體斷裂 （四）疾病診治效果和預后評價（四）疾病診治效果和預后評價1、治療效果評價、治療效果評價 從分子水平研究藥物治療后體內某些指標的變從分子水平研究藥物治療后體內某些指標的變化情況（傳染病和非傳染病）化情況（傳染病和非傳染?。?、疾病預后的評價、疾病預后的評價

39、胃癌病人胃癌病人nm23基因、基因、P27KIPI基因、基因、TGF-BRI基因表達與生存率的關系，結果發(fā)現，癌組織內基因表達與生存率的關系，結果發(fā)現，癌組織內上述基因高表達組手術后上述基因高表達組手術后3年和年和5年生存率均高于年生存率均高于低表達組或陰性組低表達組或陰性組 miR-196a2 rs11614913 多態(tài)性與肺癌生存率多態(tài)性與肺癌生存率 (CC vs CT/TT)Hu Z Shen H. Journal of Clinical Investigation, July, 2008(A) MMP9 Arg279Gln and NSCLC survival (P = 0.03);

40、(B) MMP9 Arg668Gln genotypes and NSCLC survival (P = 0.01); (C) Combined effect of MMP9 Arg279Gln and Arg668Gln on NSCLC survival (P = 0.007)Arg279GlnArg668GlnABCJin GShen H. Int J Cancer, 2009The 4 miRNAs Expression and NSCLC Patients Survival of all Sample SetsNumber of high-risk miRNAsPatientsN=303DeathsN=113MST (Months)Adjusted HR(95% CI) 0-110014Not reached1.00210728Not reached3.03(1.58-5.78)3755117.8316.83(8.79-32.23)4212012.2736.06(17.17-75.77)010203040506070Months0.00.20.40.60.81.0Cum SurvivalP 0.00011234Risk Score Analysis of 303 NSCLC Patients Low risk miRNA sig