糖尿病藥物治療—問(wèn)題與失誤

1、.紀(jì)立農(nóng)紀(jì)立農(nóng)北京大學(xué)糖尿病中心北京大學(xué)糖尿病中心北京大學(xué)人民醫(yī)院北京大學(xué)人民醫(yī)院 糖尿病藥物治療糖尿病藥物治療問(wèn)題與失誤問(wèn)題與失誤.2型糖尿病的病因、病理生理和結(jié)局型糖尿病的病因、病理生理和結(jié)局大小血管并發(fā)癥大小血管并發(fā)癥遺傳因素遺傳因素環(huán)境因素環(huán)境因素胰島素抵抗胰島素抵抗 細(xì)胞缺陷細(xì)胞缺陷高血糖高血糖/IGTHDL , 小而致密小而致密LDL 高血壓高血壓內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙/ 微蛋白尿微蛋白尿低纖維蛋白溶解狀態(tài)低纖維蛋白溶解狀態(tài)炎癥炎癥Adapted from McFarlane S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:713718.血糖

2、是最難控制的代謝異常血糖是最難控制的代謝異常 多種病理生理機(jī)制多種病理生理機(jī)制 自然病程演變自然病程演變,各種病理生理基礎(chǔ)發(fā)生變化各種病理生理基礎(chǔ)發(fā)生變化 影響因素多影響因素多,波動(dòng)性大波動(dòng)性大,需要反復(fù)的反饋需要反復(fù)的反饋.ASCOT: Reductions in Total and LDL Cholesterol2460123Atorvastatin 10 mgPlacebo1234012320015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)Total cholesterol (mmol/L)LDL cholesterol (mmol/L)Years1.3 mmol/L1.

3、0 mmol/L1.2 mmol/L1.0 mmol/LSever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58.LIIFE 研究研究-相同的降壓療效相同的降壓療效061218243036424854研究月份研究月份405060708090100110120130140150160170180收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓平均動(dòng)脈壓平均動(dòng)脈壓mmHg阿替洛爾阿替洛爾 145.4 mmHg氯沙坦氯沙坦 144.1 mmHg阿替洛爾阿替洛爾 80.9 mmHg氯沙

4、坦氯沙坦 81.3 mmHgDahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.阿替洛爾阿替洛爾 102.4 mmHg氯沙坦氯沙坦 102.2 mmHg.1 2 3 4EDICDCCT to EDIC: From experiment to reality. 06789246810HbA1c (%)Time from randomization (years)Upper limit of normal = 6.2%GlyburideChlorpropamideMetforminInsulin0UKPDS：?jiǎn)我凰幬镏委煹木窒扌?1998年）Adapted from UK

5、PDS Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854865.*Therapy assigned if FPG 15 mmol/l or symptoms of hyperglycemia Overweight patientsCohort, median valuesConventional therapy (primarily diet alone*).Saydah SH et al. JAMA. 2004;291:335-342.Patients (%)HbA1C 7%44.3%NHANES III; n=1,204 NHANES 1999-2000;n=37

6、001020304050BP 130/80 mm HgTC 200 mg/dL29.0%35.8%37.0%Good control7.3%5.2%33.9%P.001 48.2%Risk Factor Control in Adults With Diabetes: NHANES III (1988-1994)/NHANES 1999-2000.Percentage of Patients With DiabetesHaving A1C 8.0%后仍然后仍然維持單藥治療的時(shí)間維持單藥治療的時(shí)間*（2004年）年）Brown JB, et al. Diabetes Care 2004; 27:

7、15351540.*May include uptitration 0510152025Metformin onlySulfonylurea onlyn = 513n = 3,39414.5 個(gè)月個(gè)月20.5 個(gè)月個(gè)月月.020406080100%Age of SubjectsPercentage of Subjects advancing when HbA1C 8%Clinical Inertia: “Failure to advance therapy when required”Diet66.6%Sulfonylurea35.3%Metformin44.6%Combination18.6

8、%Brown et al. The Burden of Treatment Failure in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 27: 1535-1540, 2004At Insulin Initiation, the average patient had: 5 years with HbA1C 8% 10 years with HbA1C 7%.多種代謝異?？刂频闹匾?微血管病變微血管病變: 高血糖是必要條件高血糖是必要條件, 但不是充分條件但不是充分條件 血壓血壓*, 血脂血脂#, 炎癥炎癥# 大血管病變大血管病變:高血糖不是必要條件高血糖不是必要條件,

9、 但可能促進(jìn)因但可能促進(jìn)因素素#*: 流行病學(xué)證據(jù)流行病學(xué)證據(jù);#: 臨床試驗(yàn)證據(jù)臨床試驗(yàn)證據(jù).A tight blood pressure control policy which A tight blood pressure control policy which achieved blood pressure of 144 / 82mmHg gave achieved blood pressure of 144 / 82mmHg gave reduced risk of:reduced risk of:24% for any diabetes-related endpoint p=0.

10、004624% for any diabetes-related endpoint p=0.004632% for diabetes-related deaths p=0.01932% for diabetes-related deaths p=0.01944% for stroke p=0.01344% for stroke p=0.01337% for microvascular disease p=0.009237% for microvascular disease p=0.009256% for heart failure p=0.0043 56% for heart failure

11、 p=0.0043 Blood Pressure Control, UKPDS . UKPDS研究顯示：嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖更重要? 中風(fēng)中風(fēng)任何糖尿病終點(diǎn)任何糖尿病終點(diǎn)糖尿病死亡糖尿病死亡微血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥-50-40-30-20-100相對(duì)危險(xiǎn)度降低（相對(duì)危險(xiǎn)度降低（%）嚴(yán)格血糖控制嚴(yán)格血糖控制 (目標(biāo)目標(biāo) 6.0 mmol/L或或108 mg/dL)嚴(yán)格血壓控制嚴(yán)格血壓控制 (平均平均 144/82 mmHg)32%37%10%32%12%24%5%44%Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.*與嚴(yán)格血糖控制比較，

12、與嚴(yán)格血糖控制比較，P 0.05 .各種治療達(dá)標(biāo)的百分率各種治療達(dá)標(biāo)的百分率糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白6.5%膽固醇膽固醇4.5 mmol/l甘油三酯甘油三酯1.7 mmol/l收縮壓收縮壓130 mmHg舒張壓舒張壓80 mmHg8年后達(dá)到治療目標(biāo)的患者年后達(dá)到治療目標(biāo)的患者%p=0.06p0.0001p=0.19p=0.001p=0.21Steno-2 強(qiáng)化組強(qiáng)化組 常規(guī)組常規(guī)組強(qiáng)化組強(qiáng)化組 常規(guī)組常規(guī)組強(qiáng)化組強(qiáng)化組 常規(guī)組常規(guī)組強(qiáng)化組強(qiáng)化組 常規(guī)組常規(guī)組強(qiáng)化組強(qiáng)化組 常規(guī)組常規(guī)組.Targets for controlParameterTargetHbA1c 6.5% (DCCT-alig

13、ned assay)BP130/80 mmHgTotal cholesterol4.5 mmol/L (174 mg/dl)LDL- cholesterol2.5 mmol/L (97 mg/dl)HDL- cholesterol1.0 mmol/L (39 mg/dl)Triglycerides1.5 mmol/L (133 mg/dl)Urinary albumin:creatinine2.5 mg/mmol (22 mg/g) men3.5 mg mmol (31 mg/g) - womenExercise 150 minutes/week. 2型糖尿病患者的藥物治療型糖尿病患者的藥物治

14、療代謝控制代謝控制 降糖藥降糖藥：格列酮類；雙胍類；糖苷酶抑制劑；促胰島素分泌劑 GLP-1相關(guān)藥物 調(diào)脂藥調(diào)脂藥: 它汀類藥物它汀類藥物抗凝抗凝 阿司匹林阿司匹林血壓控制血壓控制 降壓藥降壓藥.Pancreatic -cellInsulin ResistanceInsulin actionIncreasedlipolysisADIPOSETISSUEIslet b-cell degranulationreduced insulin contentInsulin Resistance and -cell Dysfunction ProduceHyperglycaemia in Type 2 D

15、iabeteslow-plasmainsulinIncreased glucose outputHYPERGLYCEMIADecreased glucose transport& activity (expression) of GLUT4Elevatedplasma NEFAElevatedTNF , , Resistin ?MUSCLE( TG ) )LIVERPANCREAS.Sites of Action by Therapeutic Options Sonnenberg, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555

16、.GLUCOSEABSORPTIONMUSCLEPANCREASADIPOSE TISSUELIVERINTESTINEHYPERGLYCEMIADECREASED PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKEINCREASED GLUCOSE PRODUCTIONDECREASED INSULIN SECRETIONTherapy:Thiazolidinediones(Biguanides)Therapy:InsulinSulfonylureasMetiglinidesTherapy:BiguanidesThiazolidinedionesTherapy:Alpha-glucosida

17、se inhibitors.正常人血糖的波動(dòng)正常人血糖的波動(dòng)Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血漿葡萄糖濃度 (mg/dl)06001200180024000600時(shí)間 (小時(shí))餐時(shí)血糖峰值空腹.2 2型糖尿病高血糖的構(gòu)成空腹血糖增高型糖尿病高血糖的構(gòu)成空腹血糖增高Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血漿葡萄糖濃度 (mg/dl)06001200180024000600時(shí)間 (小時(shí))肝糖輸出肝糖輸出 正常正常 肝糖輸出不能被關(guān)閉肝糖輸出不能被關(guān)閉.Riddle MC.

18、Diabetes Care 1990;13:6766863002001000血漿葡萄糖濃度 (mg/dl)06001200180024000600時(shí)間 (小時(shí))餐時(shí)血糖峰值肝糖輸出正常2 2型糖尿病高血糖的構(gòu)成餐后血糖增高型糖尿病高血糖的構(gòu)成餐后血糖增高.二甲雙胍二甲雙胍磺脲類磺脲類噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰島素胰島素二甲雙胍二甲雙胍磺脲類磺脲類噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰島素胰島素二甲雙胍二甲雙胍磺脲類磺脲類噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰島素胰島素 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑速效胰島素速效胰島素格列奈類格列奈類 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑速效胰島素速效胰島素格列奈類格列奈類 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑速效胰島

19、素速效胰島素格列奈類格列奈類降糖藥物改善總體血糖控制水平降糖藥物改善總體血糖控制水平(HbA1c)的途徑的途徑二甲雙胍二甲雙胍磺脲類磺脲類噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰島素胰島素.Overweight or obese person with diabetesWhere possible, define obesity using regional or national criteria.Non-obese person with diabetes.2型糖尿病自然病程050100150200250-10-5051015202530血糖血糖(mg/dL)相對(duì)功能相對(duì)功能(%)胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素

20、水平胰島素水平 -細(xì)胞衰竭細(xì)胞衰竭*IFG = impaired fasting glucose50100150200250300350空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖Adapted from International Diabetes Center (IDC)Minneapolis, Minnesota.針對(duì)針對(duì)2型糖尿病自然病程中不同時(shí)期的病理生理變化特點(diǎn)的藥物治療型糖尿病自然病程中不同時(shí)期的病理生理變化特點(diǎn)的藥物治療 .7698HbA1c (%)10單藥治療單藥治療Diet口服藥聯(lián)合口服藥聯(lián)合口服藥物基礎(chǔ)胰島素口服藥物基礎(chǔ)胰島素傳統(tǒng)的非積極的糖尿病治療模式傳統(tǒng)的非積極的糖尿病治療模式加

21、量加量病程病程 口服藥物加口服藥物加多次胰島素多次胰島素.口服藥加基礎(chǔ)胰島素口服藥加基礎(chǔ)胰島素口服藥加多此胰島素注射口服藥加多此胰島素注射Diet口服藥物單藥治療（胰島素口服藥物單藥治療（胰島素)口服藥聯(lián)合治療口服藥聯(lián)合治療積極治療糖尿病早期聯(lián)合治療口服藥物加量口服藥物加量病程病程 7698HbA1c (%)10. 美國(guó)糖尿病藥物的市場(chǎng)情況美國(guó)糖尿病藥物的市場(chǎng)情況NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 4 | MAY 2005 | 367.NoImage “Combination therapy is standard”Although there are

22、 a number of oral drugs on the market to treat diabetes, at present no single marketed drug is capable of lowering HbA1c to the target range for a sustained period of time for the majority of patients with type 2 diabetes. Even when used in combination, these medications tend to lose much of their e

23、fficacy after 34 years of treatment.NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 4 | MAY 2005 | 367. 口服糖尿病藥物聯(lián)合的策略口服糖尿病藥物聯(lián)合的策略 理性化聯(lián)合（理性化聯(lián)合（rational combination）：藥物之間的作用機(jī)制互補(bǔ)，）：藥物之間的作用機(jī)制互補(bǔ)， 針對(duì)糖尿病的多種缺陷針對(duì)糖尿病的多種缺陷 積極聯(lián)合（積極聯(lián)合（provative approach）：早期聯(lián)合，發(fā)揮藥物聯(lián)合之間最大）：早期聯(lián)合，發(fā)揮藥物聯(lián)合之間最大 的治療潛力的治療潛力 以達(dá)標(biāo)為驅(qū)動(dòng)力：用以達(dá)標(biāo)為驅(qū)動(dòng)力：用HbA1c作

24、為作為“金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)” 同時(shí)減少大、小血管病變的危險(xiǎn)性同時(shí)減少大、小血管病變的危險(xiǎn)性.Inzucchi SE. JAMA 2002; 287:360372.改善血糖控制改善血糖控制減少減少CVD危險(xiǎn)性危險(xiǎn)性 促進(jìn)胰島素分泌 強(qiáng)胰島素增敏作用 增加骨骼肌血糖利用 改善大血管病變危險(xiǎn)因素格列酮磺脲類：不同作用機(jī)制間格列酮磺脲類：不同作用機(jī)制間的互補(bǔ)作用改善多重缺陷的互補(bǔ)作用改善多重缺陷.Inzucchi SE. JAMA 2002; 287:360372.改善血糖控制改善血糖控制減少減少CVD危險(xiǎn)性危險(xiǎn)性 弱胰島素增敏作用 減少肝糖輸出 改善大血管病變臨床終點(diǎn) 強(qiáng)胰島素增敏作用 增加骨骼肌血糖利用

25、 改善大血管病變危險(xiǎn)因素格列酮二甲雙胍：不同作用機(jī)制格列酮二甲雙胍：不同作用機(jī)制間的互補(bǔ)作用改善多重缺陷間的互補(bǔ)作用改善多重缺陷.Inzucchi SE. JAMA 2002; 287:360372.改善血糖控制改善血糖控制減少減少CVD危險(xiǎn)性危險(xiǎn)性 弱胰島素增敏作用 減少肝糖輸出 改善大血管病變臨床終點(diǎn) 增加胰島素分泌促泌劑二甲雙胍：不同作用機(jī)制促泌劑二甲雙胍：不同作用機(jī)制間的互補(bǔ)作用改善多重缺陷間的互補(bǔ)作用改善多重缺陷.2型糖尿病口服藥物聯(lián)合治療思維的改變型糖尿病口服藥物聯(lián)合治療思維的改變傳統(tǒng)思維：?jiǎn)我凰幬镏饾u加量至推薦最大劑量傳統(tǒng)思維：?jiǎn)我凰幬镏饾u加量至推薦最大劑量新思維：在單一藥物的半

26、量或次大劑量時(shí)聯(lián)合用藥新思維：在單一藥物的半量或次大劑量時(shí)聯(lián)合用藥(理性理性 結(jié)合）結(jié)合） .*1.00.80.60.40.20.0Mean change in HbA1c from baseline (%)半量二甲雙胍羅格列酮與二甲雙胍加量的比較 (EMPIRE Study) HbA1cBaseline HbA1c (%)n =7.953138.05322MET 1 g/day + RSG 8 mg/dayPatients were treated for 24 weeksAll patients were inadequately controlled on MET 1 g/day alone*Significant vs. baseline MET 1 g/day+