老年新月體腎炎

1、第六節(jié) 老年新月體腎炎新月體腎炎（crescentic glomerulonephritis, CGN）是指由不同病因引起的病理改變相同的疾病，病理改變?yōu)槟I活檢組織中超過(guò)50%的腎小球包曼囊內(nèi)出現(xiàn)新月體，且單個(gè)新月體占每個(gè)腎小球面積50%以上。因其臨床上多表現(xiàn)為急性腎損傷或急性腎功能衰竭，起病急，數(shù)日至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)少尿、無(wú)尿，腎功能下降等，故又稱急進(jìn)性腎炎（rapidly progressive glomerulonephritis, RPGN）。急進(jìn)性腎炎在病理上多表現(xiàn)為新月體性腎炎，但也有其他病因?qū)е隆ｋm然二者雖刪除常相互替代，但仍應(yīng)注意區(qū)別。根據(jù)其免疫特征和發(fā)病機(jī)制不同，新月體腎炎分為3類

2、三型：（1）正文自然段中的序號(hào)統(tǒng)一用；。不用(1)；(2)。型：抗GBM抗體型腎炎（Anti- Basement Membrane Glomerulonephritis）；（2）型：免疫復(fù)合物型新月體腎炎 （Immune Complex-Mediated Crescentic Glomerulonephritis）；（3）型：寡免疫復(fù)合物型新月體腎炎（Pauci-Immune Crescentic Glomerulonephritis）。新月體的形成主要是由于各種原因?qū)е履I小球毛細(xì)血管襻發(fā)生壞死，基底膜斷裂或腎小球包曼囊壁斷裂后，單核-巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增生，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、炎性介質(zhì)分泌等導(dǎo)致了或參與

3、了新月體的形成。一、 抗GBM抗體型腎炎1(一).流行病學(xué)及病因抗GBM抗體型腎炎（anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis,anti-GBM glomerulonephritis）既可表現(xiàn)為病變局限于腎臟的疾病，又可表現(xiàn)為肺出血-腎炎綜合征（Goodpastures syndrome）。該病年齡段上有兩個(gè)發(fā)病高峰：2030歲和6070歲，老年人群中多見于女性，并常僅累及腎臟?？笹BM抗體型腎炎的確切病因尚未完全清楚，可能涉及感染（細(xì)菌、病毒等）、環(huán)境污染（有機(jī)化學(xué)溶劑、強(qiáng)氧化劑等）、基因等，有待進(jìn)一步研究。已有文獻(xiàn)報(bào)道：基因易感

4、性與HLA-DR2的敏感性相關(guān)。這些因素導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生抗GBM抗體，可特異性針對(duì)自身基底膜的型膠原3鏈的非膠原區(qū)1。有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)抗GBM抗體可以快速牢固的與這些抗原表位結(jié)合，可能是部分患者呈現(xiàn)爆發(fā)性疾病進(jìn)程的原因?？笹BM抗體的沉積可引起T細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致廣泛的腎小球毛細(xì)血管襻破壞，粘附分子等炎癥因子生成增加，巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等浸潤(rùn)，壁層上皮細(xì)胞增生，最終形成新月體。由于基底膜中的抗原在腎臟和肺的含量最多，故臨床上腎臟和肺常同時(shí)受累。（二）病理改變免疫熒光：該病的特征為以IgG為主的免疫球蛋白線性沉積于腎小球基底膜。多數(shù)抗GBM抗體型腎炎在毛細(xì)血管襻上有C3沉積，少數(shù)僅有少量或無(wú)C3沉積。一

5、些患者中IgG可線性沉積于腎小管基底膜。一些文獻(xiàn)證實(shí)1/41/3的抗GBM抗體型腎炎的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性，光鏡下：腎組織病理中出現(xiàn)廣泛性新月體，病變程度同步，多為大新月體。這種現(xiàn)象可能是由于共同的損傷機(jī)制所致。早期的腎小球急性壞死和細(xì)胞性新月體可分別進(jìn)展為腎小球硬化和纖維性新月體。腎間質(zhì)的病變與腎小球損傷程度密切相關(guān)，局部可出現(xiàn)有腎小管上皮細(xì)胞皺縮，間質(zhì)水腫和纖維化，單核細(xì)胞浸潤(rùn)等改變。電鏡下：抗GBM抗體型腎炎的腎小球內(nèi)鮮有電子致密物沉積。（三）臨床表現(xiàn)： 抗GBM抗體型腎炎多起病急驟，少數(shù)隱匿起病，可在數(shù)日至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)少尿、無(wú)尿、腎功能下降等，可伴有貧血、上呼吸道感染、咯

6、血等癥狀。Goodpasture綜合征以肺出血與腎小球腎炎同時(shí)出現(xiàn)為主要特點(diǎn)，?？沙霈F(xiàn)嚴(yán)重貧血，肺出血嚴(yán)重時(shí)可危及生命。ANCA陽(yáng)性的抗GBM抗體型腎炎患者的其他臨床表現(xiàn)，同ANCA相關(guān)性小血管炎。一項(xiàng)100例的新月體腎炎患者的分析研究中指出，抗GBM抗體型腎炎多有少尿或無(wú)尿，腎病綜合征及多系統(tǒng)受累少見。（四）重要輔助檢查1）1.血清抗基底膜(GBM)抗體陽(yáng)性。2）2.抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性，可見于抗GBM抗體和ANCA雙陽(yáng)性患者。3）3.補(bǔ)體C3降低4）C4.反應(yīng)蛋白升高。各型新月體腎炎的共同表現(xiàn)。5）5.腎穿刺活檢術(shù)是診斷抗GBM抗體型腎炎的金標(biāo)準(zhǔn)。（五）診斷結(jié)合患者的腎穿刺

7、病理、臨床表現(xiàn)、血清抗基底膜抗體陽(yáng)性，如腎組織病理中同時(shí)符合新月體性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可診斷抗GBM抗體型腎炎。文獻(xiàn)中有以2012 KDIGO-AKI/AKD分別識(shí)別新月體腎炎，AKD能識(shí)別84.2%（85/101）的患者，而AKI僅能識(shí)別61.4%（62/101）患者。2012 KDIGO-AKI標(biāo)準(zhǔn)更適用于抗GBM抗體型腎炎和細(xì)胞性新月體為主的患者，而AKD標(biāo)準(zhǔn)能更好識(shí)別病理改變相對(duì)較輕和相對(duì)慢性化一些的類型。（2012年KDIGO-AKI指南：AKI定義為48h內(nèi)Scr增高26.5 mol/L;或Scr增高至基礎(chǔ)值1.5倍，且明確或經(jīng)推斷其發(fā)生在之前的7d之內(nèi)；或尿量<0.5ml&#

8、183;kg-1·d-）.（六）治療抗GBM抗體型腎炎的標(biāo)準(zhǔn)治療是血漿置換、甲潑尼龍沖擊治療聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。血漿置換指每天用5%白蛋白的置換出24L的血漿，直至血清中抗體水平轉(zhuǎn)陰或?qū)⒅梁艿汀４罅糠闻莩鲅颊邞?yīng)行血漿置換。甲潑尼龍沖擊療法：甲潑尼龍0.5g1g靜脈滴注，1/d，3次為1個(gè)療程。后可改為口服潑尼松1mg/（kg·d）口服，68周逐漸減量，6個(gè)月后可逐漸停用激素。環(huán)磷酰胺2 mg/（kg·d）口服治療812周，需根據(jù)腎功能損害程度及血細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。尚無(wú)文獻(xiàn)證實(shí)大劑量甲潑尼龍沖擊療法在抗GBM抗體型腎炎治療中的作用。該型患者預(yù)后相比于治療的類型，更多

9、取決于腎組織中的新月體的數(shù)目及血肌酐濃度。二、 免疫復(fù)合物型新月體腎炎1.（一）流行病學(xué)及病因：刪除免疫復(fù)合物型新月體腎炎（immune complex-mediated cresentic glomerulonephritis）為有免疫復(fù)合物沉積的一組病理類型的急進(jìn)性腎小球腎炎，約占新月體腎炎的15%20%。病因包括一些特定類型的原發(fā)性腎小球腎炎，如IgA腎病、膜增生性腎小球腎炎(Mesangial Proliferative Glomerular Nephritis,MPGN)、感染后腎小球腎炎(postinfectious glomerulonephritis)；或繼發(fā)于系統(tǒng)性免疫疾病，

10、如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過(guò)敏性紫癜；少數(shù)沒有特定類型免疫復(fù)合物沉積，故稱為特發(fā)性免疫復(fù)合物型新月體腎炎（idiopathic cresentic immune complex glomerulonephritis）。各型免疫復(fù)合物性腎小球腎炎有其各自不同的病因，但最終走向共同的途徑。免疫復(fù)合物的在腎小球的沉積導(dǎo)致了多種炎性介質(zhì)系統(tǒng)活化，活化的細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，炎細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥反應(yīng)破壞毛細(xì)血管壁，進(jìn)而引起毛細(xì)血管外細(xì)胞增生，形成新月體。（二）病理改變：刪除免疫熒光：免疫熒光可見免疫復(fù)合物和（或）補(bǔ)體在沉積于腎小球，新月體形成。相比于抗GBM抗體型腎炎和寡免疫復(fù)合物型腎炎， 新月體比例相對(duì)較低。腎小球中

11、的免疫球蛋白和（或）補(bǔ)體沉積的特點(diǎn)取決于基礎(chǔ)腎小球疾病。膜增生型新月體性腎小球腎炎(crescentic MPGN)中C3呈條帶狀沉積于腎小球外圍毛細(xì)血管襻；感染后腎小球腎炎多見粗顆粒狀沉積物沉積于毛細(xì)血管壁；IgA腎病的腎組織中可見IgA為主的沉積物沿系膜區(qū)分布；膜性腎病以IgG為主的顆粒狀沉積物沉積于毛細(xì)血管壁；狼瘡性腎炎時(shí)可見所謂“滿堂亮”現(xiàn)象。光鏡下：可見不同程度的新月體形成，腎小球的改變因基礎(chǔ)腎小球疾病不同而不同。少見新月體纖維素樣壞死、包曼囊壁斷裂。腎小球周圍間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)相對(duì)其他類型新月體腎炎較輕。可見有小動(dòng)脈壞死和血管周圍炎細(xì)胞浸潤(rùn)。電鏡下：鮮有電子致密物沉積。感染后腎小球腎炎

12、患者部分可見上皮側(cè)典型駝峰樣沉積物。（三）臨床表現(xiàn)： 刪除臨床上表現(xiàn)為腎炎綜合征和急進(jìn)性腎小球腎炎，起病急驟，少數(shù)隱匿起病。癥狀因基礎(chǔ)腎小球疾病不同而體現(xiàn)不同的特點(diǎn)。詳見具體章節(jié)。（四）重要輔助檢查：1）1.腎穿刺活檢術(shù)是診斷免疫復(fù)合物型腎小球腎炎，并區(qū)分具體類型的金標(biāo)準(zhǔn)。2）2.血清自身抗體檢測(cè)。3）3.具體各型基礎(chǔ)腎小球疾病詳見相關(guān)章節(jié)。（五）診斷：刪除結(jié)合患者的腎穿刺病理結(jié)果、臨床表現(xiàn)、各型腎小球疾病的相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果，如腎組織病理中符合新月體性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可以診斷免疫復(fù)合物型腎小球腎炎。（六）治療：免疫復(fù)合物型新月體腎炎同樣需要大劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。利妥昔單抗也也刪除可用于治療狼

13、瘡性新月體腎炎。有文獻(xiàn)報(bào)道稱利妥昔單抗不能阻止腎損傷顯著的患者進(jìn)展為終末期腎臟病。詳細(xì)治療見各基礎(chǔ)腎小球疾病章節(jié)。三、 寡免疫復(fù)合物型新月體腎炎1. 流行病學(xué)（一）及病因：寡免疫復(fù)合物型新月體腎炎（Pauci-Immune Crescentic Glomerulonephritis）的特點(diǎn)在于腎小球局部壞死，免疫熒光技術(shù)檢測(cè)時(shí)腎小球無(wú)或少見著色的免疫球蛋白。有文獻(xiàn)表明：寡免疫復(fù)合物型新月體腎炎（包括伴隨小血管炎）是成年人，尤其是老年人（>60歲）急進(jìn)性腎小球腎炎最常見的類型。本型新月體腎炎多為原發(fā)性小血管炎所致，包括：肉芽腫性多血管炎（又稱韋格納肉芽腫?。@微鏡下型多血管炎、變應(yīng)性肉芽

14、腫性血管炎和腎臟局限型血管炎?；颊叨鄶?shù)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性，ANCA激活中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，并產(chǎn)生活性氧，造成毛細(xì)血管襻壞死，引發(fā)新月體形成過(guò)程。（二）病理改變：免疫熒光檢查：無(wú)或少量免疫復(fù)合物沉積。部分可見纖維素沉積的熒光染色。光鏡下：該型新月體腎炎的特點(diǎn)為可見新月體不同發(fā)展階段的表現(xiàn)，新舊不等，也從而證實(shí)了血管炎反復(fù)發(fā)作。電鏡下：少有電子致密物沉積，可見基底膜斷裂、毛細(xì)血管血栓和纖維素樣壞死。（三）臨床表現(xiàn)：腎臟損害：多表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎，持續(xù)性肉眼血尿較其他型新月體腎炎突出，少尿發(fā)生率較高，腎功能在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)急劇惡化，發(fā)展為腎功能衰竭失代償期，部分需腎臟替代治療。

15、腎外損害：ANCA相關(guān)性血管炎可累及全身多器官，出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，肺臟受累可發(fā)生肺出血而危及生命。（四）重要輔助檢查：1）腎穿刺活檢術(shù)是診斷寡免疫復(fù)合物型新月體腎炎金標(biāo)準(zhǔn)。2）血清抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）檢測(cè)：ANCA免疫熒光定性試驗(yàn)可鑒別胞漿型c-ANCA、環(huán)核型p-ANCA和非典型ANCA。ELISA可以定性和定量的檢測(cè)PR3-ANCA和MPO-ANCA滴度。應(yīng)用IF和ELISA診斷ANCA相關(guān)性小血管炎敏感性為96%，特異性為98.5%。3）炎癥指標(biāo):血沉（ESR）升高、C-反應(yīng)蛋白（CRP）升高。（五）診斷：患者的相關(guān)臨床表現(xiàn)、炎癥指標(biāo)升高、血清抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）檢測(cè)

16、及腎穿刺活檢的病理結(jié)果可確診ANCA相關(guān)性血管炎。如腎組織病理中符合新月體性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（病理改變?yōu)槟I活檢組織中超過(guò)50%的腎小球包曼囊內(nèi)出現(xiàn)新月體，且單個(gè)新月體占每個(gè)腎小球面積50%以上）時(shí)，可診斷寡免疫復(fù)合物型新月體腎炎。（六）治療：KDIGO指南推薦：1）1.×××× ×××（題后用空一格,接寫正文。）初始治療：刪除糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺作為ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害的初始治療方案（1A）。對(duì)于輕型ANCA相關(guān)性小血管炎或應(yīng)用環(huán)磷酰胺有禁忌的患者，可選擇糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗（1B）。血漿置換用于嚴(yán)重急性腎衰竭依賴

17、透析者或血肌酐升高迅速者（1C）;肺泡出血（2C）;抗腎小球基底膜抗體陽(yáng)性者。治療3個(gè)月仍未擺脫透析且無(wú)腎外活動(dòng)性病變時(shí)應(yīng)停用環(huán)磷酰胺（2C）。2）維持治療：1.×××× ×××（題后用空一格,接寫正文。）由于ANCA相關(guān)性小血管炎常易復(fù)發(fā)，初始治療達(dá)到緩解后，應(yīng)進(jìn)行維持治療(1B)，至少持續(xù)18個(gè)月（2D）。一般選用硫唑嘌呤12mg/(kg·d)治療；硫唑嘌呤過(guò)敏或不耐受者選用霉酚酸酯（MMF）1g,2/日；累及上呼吸道者建議維持治療同時(shí)予復(fù)方新諾明治療（2B）；不建議應(yīng)用依那西普輔助治療（1A）。但對(duì)于行維持性

18、透析但無(wú)腎外受累表現(xiàn)者，無(wú)需維持性血液透析（1C）。？3）復(fù)發(fā)治療：1.×××× ×××（題后用空一格,接寫正文。）嚴(yán)重復(fù)發(fā)者（危及生命或重要臟器）應(yīng)參照初始治指南（1C）；輕微復(fù)發(fā)者可增加硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯或激素的劑量（2C）。注意環(huán)磷酰胺累積劑量，一般接近36g時(shí)可換用利妥昔單抗治療。四、 老年新月體腎炎的重點(diǎn)與難點(diǎn)（一）診斷老年新月體腎炎，文獻(xiàn)中定義為65歲或60歲患者，病理診斷為新月體的腎炎。Hitoshi Yokoyama等將10494例已行腎穿刺活檢的患者分為三組，高齡組（276例，80歲）、老年組（2802

19、例，65歲）及對(duì)照組（7416例，2064歲）發(fā)現(xiàn)：高齡組和老年組的急進(jìn)性腎炎綜合征發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，并且在老年人群（包括老年組和高齡組）中臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征的患者，組織病理大多為新月體腎炎（207/311）；部分急性腎炎綜合征的組織病理也可為新月體腎炎（23/28）；抗GBM抗體型腎炎在老年和非老年患者中的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，免疫復(fù)合物型新月體腎炎在老年患者中的發(fā)生率較非老年患者低（P=0.0026），寡免疫復(fù)合物型新月體腎炎在老年患者中的發(fā)生率較非老年患者高（P=0.0235）。Catherine M.Brown等人對(duì)1372名行腎穿刺患者進(jìn)行回顧性研究，其中老年（65歲）患

20、者共236例。老年患者中寡免疫復(fù)合物型新月體腎炎發(fā)生率最高（41/236），感染后腎小球腎炎及抗GBM抗體病發(fā)生率均為3.4%。（二）治療新月體腎炎由于基礎(chǔ)腎臟病類型較多，起始致病機(jī)制不同，治療方法不盡相同。因此腎穿刺病理活檢在新月體腎炎病因診斷及治療中至關(guān)重要。Catherine M.Brown等人對(duì)120例病人進(jìn)行3年隨訪后發(fā)現(xiàn)腎穿刺組織病理不僅對(duì)診斷有益（確診率97%），還在診斷和治療方面有潛在價(jià)值。早期治療對(duì)新月體腎炎患者尤為重。要新月體腎炎多需激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，在老年或虛弱的人群中劑量應(yīng)減少。對(duì)于寡免疫復(fù)合物型新月體腎炎患者，有文獻(xiàn)認(rèn)為：病理報(bào)告中應(yīng)提及大新月體比例，大新月體比例

21、較高的患者需要透析的風(fēng)險(xiǎn)增加。ANCA相關(guān)性小血管炎患者重要合并癥和死亡原因?yàn)楦腥荆?xì)菌感染和病毒感染等。在進(jìn)行糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療過(guò)程中，尤其是老年患者，感染發(fā)生率更高，故應(yīng)在行強(qiáng)化免疫抑制治療時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)，甚至進(jìn)行預(yù)防性用藥。1-14References: 1.Moroni, G. and C. Ponticelli, Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis: Early treatment is a must. Autoimmunity reviews, 2014. 13(7): p. 723-729. 2.

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