免于進行臨床試驗的體外診斷試劑同品種比對技術指導原則征求意見稿-2018123

1、附件1免于進行臨床試驗的體外診斷試劑同品種比對技術指導原則（征求意見稿）一、編制目的本指導原則所述同品種比對是指：對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑，申請人將試驗用體外診斷試劑與境內已上市同品種產(chǎn)品在非臨床試驗背景下進行方法學比對研究，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品實質等同。本指導原則旨在為申請人對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑進行同品種比對提供技術指導，同時為藥品監(jiān)督管理部門對該部分資料的技術審評提供依據(jù)。二、法規(guī)依據(jù)（一）醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例。（二）體外診斷試劑注冊管理辦法。三、適用范圍本指導原則適用于免于進行臨床試驗的第二類和第三類體外診斷試劑的同品種比對研究。對免于進行臨床試驗的體外

2、診斷試劑，申請人應提交該試劑可免于進行臨床試驗的確定依據(jù)。對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑，申請人可依據(jù)本指導原則的要求進行同品種比對研究，也可依據(jù)體外診斷試劑臨床試驗指導原則的要求進行臨床試驗。四、基本原則對免于進行臨床試驗的第二類和第三類體外診斷試劑，申請人可將試驗用體外診斷試劑與境內已上市同品種產(chǎn)品進行比對，證明試驗用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品實質等同C進行同品種比對研究之前，申請人應已完成試驗用體外診斷試劑的其他所有性能評估，對試驗用體外診斷試劑的性能有充分的了解，以便為試驗用體外診斷試劑進行同品種比對提供依據(jù)。如通過同品種比對無法證明試驗用體外診斷試劑與境內已上市同品種產(chǎn)品實質等同，應

3、通過臨床試驗的方式對試驗用體外診斷試劑進行評價。五、同品種比對具體要求（一）對比試劑的選擇免于進行臨床試驗的體外診斷試劑，如采用本指導原則所述方式進行同品種對比，應通過比對分析確定與試驗用體外診斷試劑相適宜的境內已上市產(chǎn)品作為對比試劑。申請人應首先對試驗用體外診斷試劑與境內已上市產(chǎn)品的預期用途進行比對分析。預期用途是指體外診斷試劑的一般用途或功能，包括樣本類型、被測物和適應癥等。適應癥是指體外診斷試劑診斷、預防、預測、治療監(jiān)測或預后觀察的疾病或狀態(tài)，包括適用人群。如試驗用體外診斷試劑的預期用途在境內已上市產(chǎn)品的預期用途范疇內，則認為二者具有相同的預期用途。如試驗用體外診斷試劑與境內已上市產(chǎn)品的

4、預期用途存在功能差異（如：分別用于輔助診斷和治療監(jiān)測）、適用人群差異（如：分別用于成人和兒童）等，則認為二者具有不同的預期用途。在試驗用體外診斷試劑與境內已上市產(chǎn)品的預期用途相同的前提下，申請人需繼續(xù)對二者的基本原理、主要組成成分、性能指標、陽性判斷值或參考區(qū)間以及檢驗方法等進行比對分析。如存在差異，申請人還需進一步評估差異是否會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響。如二者間的差異不會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響，則認為具有可比性。如二者的基本原理（方法學）差異較大（如：化學發(fā)光法和免疫比濁法）或性能指標差異較大等，則認為不具有可比性。境內已上市同品種產(chǎn)品在同時滿足如下條件時，可作為對比試劑：

5、1 .境內已批準上市；2 .與試驗用體外診斷試劑具有相同的預期用途；3 .與試驗用體外診斷試劑的差異不會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響；4 .臨床應用良好，基于現(xiàn)有技術水平認為產(chǎn)品質量較好；5 .對于定量試劑,對比試劑與試驗用體外診斷試劑的檢測結果還應具有相同的計量單位或二者之間的計量單位可相互轉化（二）試驗地點申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點自行完成試驗或委托其他有能力的實驗室完成試驗。試驗過程由申請人進行管理，試驗數(shù)據(jù)的真實性、可靠性和完整性由申請人負責。境外申請人應通過其在中國的代理人在中國境內開展試驗。（三）試驗人員試驗操作人員應為具有相應試驗能力的專業(yè)技術人員，并熟悉試驗用體外診斷試劑和對比試

6、劑的檢測流程。（四）試驗樣本應采用與預期用途聲稱樣本類型一致的人體樣本進行試驗，樣本背景信息應清晰，樣本來源應可溯源。樣本背景信息包括但不限于：樣本來源（包括接收采集記錄）、唯且可追溯的編號、年齡、性別、樣本類型和其他相關背景信息；對于試劑檢測結果有明確疾病指向的產(chǎn)品，具納入的樣本所來源的病例應有明確的臨床診斷信息。所用人體樣本應按照試驗用體外診斷試劑和對比試劑說明書的要求進行采集。申請人應采用滿足樣本穩(wěn)定性聲稱的人體樣本進行試驗。試驗用體外診斷試劑和對比試劑應對采用相同方式儲存的樣本進行檢測，避免將儲存條件作為變量引入。如新鮮樣本確實難以獲得，申請人可根據(jù)具體情況,酌情采用凍存樣本，但不建議

7、全部采用凍存樣本，也不建議采用人工制備樣本。（五）試驗方法試驗方法可參考境內外有關方法學比對的技術指導文件，并重點關注以下內容。1 .定量產(chǎn)品1.1 樣本要求應至少納入100例樣本，樣本所來源的病例應能代表預期適用人群，所檢樣本濃度應覆蓋線性/測量范圍，并包括醫(yī)學決定水平的樣本和干擾樣本。試驗前應預先設定可接受偏倚的限值，如比對研究試驗結果無法達到預設標準，可適當擴大樣本量進行評價。如果試驗用體外診斷試劑對不同人群表現(xiàn)由不同的性能，則每個人群應分別納入至少100例樣本。1.2 試驗時間和順序試驗應至少持續(xù)35天，應采用試驗用體外診斷試劑和對比試劑分別對所有樣本隨機進行檢測，整個試驗應有內部質量

8、控制。1.3 數(shù)據(jù)收集期間檢查在數(shù)據(jù)收集過程中，應對所有數(shù)據(jù)及時記錄并檢查。如確定莫些異常結果由可解釋的原因引起，應記錄原因并將其排除由數(shù)據(jù)分析。如不能確定原因，須將原始結果保留在數(shù)據(jù)集中1.4 統(tǒng)計分析申請人應綜合考慮數(shù)據(jù)特征等因素，確定具體的統(tǒng)計分析方法，并提供其選擇依據(jù)。定量產(chǎn)品的統(tǒng)計分析通常采用如下順序進行。1.4.1 數(shù)據(jù)作圖與審查完成數(shù)據(jù)收集后，應先繪制散點圖和差異圖，對數(shù)據(jù)進行分析和審查，觀察數(shù)據(jù)是否覆蓋了線性/測量范圍以及是否存在離群值，并初步了解試驗用體外診斷試劑和對比試劑測量值之間的潛在變異特征，確定如何更好地表征這些差異。散點圖和差異圖可顯示試驗用體外診斷試劑和對比試劑的

9、比較結果。其中，散點圖應顯示所有數(shù)據(jù)，具x軸表示對比試劑的測量結果，y軸表示試驗用體外診斷試劑的測量結果，x軸和y軸應使用相同的數(shù)值范圍和間距。差異圖的x軸表示測量濃度（如：試驗用體外診斷試劑和對比試劑的測量平均值），y軸表示試驗用體外診斷試劑和對比試劑測量值的差值（如：二者的絕對差值或百分比差值）。申請人可根據(jù)具體情況選擇特定類型的差異圖，具體可參考國內外相關指南文件。1.4.2 計算相關系數(shù)或決定系數(shù)。1.4.3 回歸分析應根據(jù)散點圖和差異圖判斷數(shù)據(jù)是否滿足相應的假設前提，并據(jù)此確定最佳的回歸分析方法。常見的回歸分析方法包括Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析和最小二乘回

10、歸等?；貧w分析一般包括：（1）獲得線性回歸方程？=a十bx,b是斜率，a是截距，x代表對比試劑的檢測結果，y代表試驗用體外診斷試劑的檢測結果，并計算斜率及截距的95%可信區(qū)間；（2）計算醫(yī)學決定水平的預期偏倚及其95%可信區(qū)間。1.4.4 評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的偏倚應通過區(qū)間估計評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的偏倚。一般將醫(yī)學決定水平處的預期偏倚及其95%可信區(qū)間與申請人聲稱的可接受偏倚的限值進行比較?？山邮芷械南拗祷蛘哂缮暾埲俗稍兣R床機構后根據(jù)臨床需求設定，或者參考相關的國內外標準等設定。如果預期偏倚的95%可信區(qū)間未超生申請人聲稱的可接受偏倚的限值，說明試驗用體外診斷試劑與

11、對比試劑的檢測結果沒有顯著的偏倚，二者等效。除此之外，還可同時進行假設檢驗評價二者偏倚。一般對回歸方程中的截距a和斜率b進行假設檢驗，判斷試驗用體外診斷試劑和對比試劑在線性/測量范圍內的平均偏倚。1.4.5 定量產(chǎn)品統(tǒng)計分析中應注意的問題（1）如由現(xiàn)離群值，應進行兩次統(tǒng)計分析（包括/不包括離群值），如兩次統(tǒng)計分析的結果不一致，應進行合理分(2)相關系數(shù)僅能表示試驗用體外診斷試劑與對比試劑線性相關關系的密切程度，而非一致性，因此，不能僅采用相關系數(shù)評價二者的一致性。(3)應在散點圖上顯示兩條直線，一條為y=x的直線，另一條為擬合回歸直線。2 .定性產(chǎn)品2.1 樣本要求應至少納入100例樣本，樣本

12、所來源的病例應能代表預期適用人群。就對比試劑而言，樣本量應保證至少50個陽性樣本和至少50個陰性樣本。就試驗用體外診斷試劑而言，樣本量應保證至少50個陽性樣本。應包括陽性判斷值附近的樣本，陽性樣本包括3040%的低陽性本本，即C95濃度(在95%情況下產(chǎn)生陽性結果的分析物濃度)附近的樣本。陰性樣本包括3040%的高陰性本，即C5濃度(在5%情況下產(chǎn)生陽性結果的分析物濃度)附近的樣本。止匕外，還應包括部分干擾樣本。2.2 試驗時間和順序試驗應至少持續(xù)1020天，應采用試驗用體外診斷試劑和對比試劑分別對所有樣本隨機進行檢測，整個試驗應有內部質量控制。2.3 數(shù)據(jù)收集期間檢查在數(shù)據(jù)收集過程中，應對所

13、有數(shù)據(jù)及時記錄并檢查。如確定某些異常結果由可解釋的原因引起，應記錄原因并將其排除由數(shù)據(jù)分析。如不能確定原因，須將原始結果保留在數(shù)據(jù)集乜2.4 統(tǒng)計分析申請人應綜合考慮數(shù)據(jù)特征等因素，確定具體的統(tǒng)計分析方法，并提供其選擇依據(jù)。定性產(chǎn)品的統(tǒng)計分析通常采用如下順序進行。2.4.1 列由2X2表并計算一致性百分比以2X2表的形式總結試驗用體外診斷試劑和對比試劑的檢測結果，并據(jù)此計算二者的陽性一致性百分比、陰性一致性百分比和總體一致性百分比。同時，計算陽性一致性百分比、陰性一致性百分比和總體一致性百分比的雙側95%可信區(qū)間。試驗用體外診斷試劑與對比試劑的一致性百分比在數(shù)值上不同于對比試劑與試驗用體外診斷

14、試劑的一致性百分比，應采用表1所示2x2表及下述公式計算一致性百分比。表1試驗用體外診斷試劑和對比試劑的2X2表對比試劑總計陽性陰性試驗用體外陽性aba+b診斷試劑陰性cdc+d總計a+cb+da+b+c+d陽性一致性百分比二100%xa/(a+c)陰性一致性百分比=100%xd/(d+b)總一致性百分比=100%x(a+d)/(a+b+c+d)2.4.2 評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的一致性應通過區(qū)間估計評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的一致性。一般計算二者的陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總一致性百分比及其95%可信區(qū)間，判斷是否滿足臨床需求。除此之外，還可同時進行假設檢驗評價二者

15、一致性，如進行Kappa檢驗等。2.5 不一致結果的處理試驗用體外診斷試劑與對比試劑的不一致可能源于試驗用體外診斷試劑或對比試劑的誤差，不一致結果可通過“臨床參考標準”或其他合理方法進行確認并分析原因，確認結果不應納入統(tǒng)計分析。3 .半定量產(chǎn)品本指導原則所述半定量產(chǎn)品一般指結果報告為多個等級(如：陰性、+、+2或+3)的試劑。該類產(chǎn)品的樣本要求、試驗時間和順序等，可參考定量或定性產(chǎn)品的相關要求，具體視產(chǎn)品特點而定。半定量產(chǎn)品所采用的統(tǒng)計分析方法也應視情況而定，一般可采用如下方法評價試驗用體外診斷試劑與對比試劑的一致性。首先，采用RXC表表征試驗用體外診斷試劑與對比試劑的檢測結果。在RXC表中，

16、試驗用體外診斷試劑與對比試劑的等級數(shù)為多個等級，且二者的等級數(shù)相等，如“陰性，+,+”等。然后，計算二者在各等級的陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總一致性百分比及95%可信區(qū)間，還可同時進行假設檢驗，如Kappa檢驗等。4 .不同樣本類型如果試驗用體外診斷試劑包括幾種樣本類型，對不具有可比性的樣本類型（如：血液和尿液樣本），應根據(jù)本指導原則，分別進行同品種比對研究。對具有可比性的樣本類型（如：血清和血漿），可參考本指導原則，選擇不低于40例的樣本進行樣本一致性的同源比對研究。5 .統(tǒng)計分析中應注意的問題5.1 樣本刪除應有合理理由，不可隨意刪除。如確需刪除，應說明刪除數(shù)量及理由。5.2 應

17、參考權威技術指南等，根據(jù)產(chǎn)品適用的統(tǒng)計分析模型，計算斜率、截距、醫(yī)學決定水平的預期偏倚、陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總體一致性百分比及其95%可信區(qū)間等。（六）其他特殊情況在確定已有對比試劑的情況下，如有參考方法，也可按照本指導原則相關要求，采用試驗用體外診斷試劑與參考方法進行比對研究。參考方法指經(jīng)認可的標準測定方法。對于變更事項相關的同品種比對研究，一般采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品進行比對研究。如變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品不具有可比性，可采用變更后產(chǎn)品與其他已上市同品種產(chǎn)品進行比對研究，具體要求可參考本指導原則。六、同品種比對報告同品種比對報告應至少包括如下內容：試驗用體外診斷試劑與對比試

18、劑的描述性比對分析以及同品種比對性能數(shù)據(jù)。同品種比對報告應由研究者簽字，并由申請人/代理人簽章。（一）描述性比對分析申請人應提交試驗用體外診斷試劑與對比試劑的詳細比對分析資料，應詳述二者的異同，并提交異同來源的支持資料。如二者存在差異，申請人還應提交差異是否會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響的評估資料。比對分析項目包括但不限于附件1所列項目，若存在不適用項目，應說明不適用的理由。如采用參考方法作為對比方法，申請人還應詳細說明選擇參考方法作為對比方法的理由，并提交所選參考方法的詳細資料，包括操作方法、判定標準以及方法學研究資料等。（二）同品種比對性能數(shù)據(jù)同品種比對性能數(shù)據(jù)應對試驗設計、試驗實施和統(tǒng)計分析等情況進行清晰的描述，至少包括如下內容。1 .基本信息。包括但不限于：申請人名稱、研究者名稱、試驗時間及地點、試驗用體外診斷試劑名稱、對比試劑/參考方法、配套使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號和批號等。2 .試驗設計。詳細說明樣本入組和排除標準、樣本量、統(tǒng)計分析方法的選擇等內容。3 .試驗實施情況，具體包括：3.1 樣本選擇情