惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制

1、2016年9月9日寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院腫瘤學(xué)系寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院腫瘤學(xué)系李金平李金平 副教授副教授 化學(xué)因素遺傳素質(zhì) 物理因素 生物因素免疫狀態(tài) DNA損傷修復(fù) 致癌物代謝 機(jī)體 DNA損傷 基因突變 基因異常改變積累正常細(xì)胞 惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞第一節(jié)第一節(jié) 腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)研究腫瘤發(fā)生的分子生物學(xué)研究 原癌基因的概念和癌基因的概念 抑癌基因 凋亡調(diào)控基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因 端粒、端粒酶和腫瘤l 1976年對(duì)Rous肉瘤病毒的研究導(dǎo)致Src癌基因序列的發(fā)現(xiàn)，同年，用Src基因序列為探針, 對(duì)正常小雞細(xì)胞進(jìn)行雜交試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞也有類似的基因l 此后的研究發(fā)現(xiàn)，與Src類似的DNA序列不僅存

2、在于正常小雞細(xì)胞內(nèi),而且廣泛地存在于脊椎動(dòng)物中，在正常的細(xì)胞中表達(dá)。后來,發(fā)現(xiàn)在果蠅中,酵母細(xì)胞中也存在與脊椎動(dòng)物癌基因同源的DNA序列。這說明生物進(jìn)化過程的保守性，因而認(rèn)為這些基因在八至十億年前已有共同的祖先。一、原癌基因一、原癌基因(proto- oncogene)(proto- oncogene)l 這些序列在正常細(xì)胞中以非激活的形式存在的癌基因稱為原癌基因，原癌基因編碼的蛋白多為促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的蛋白。l Bishop JM 和Varmus HE 由于70年代發(fā)現(xiàn)原癌基因在正常細(xì)胞的存在而獲得1989年的諾貝爾獎(jiǎng)。細(xì)胞癌基因細(xì)胞癌基因(cellular oncogene)(cellu

3、lar oncogene)n 當(dāng)原癌基因發(fā)生異常使細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，這些基因稱為細(xì)胞癌基因n 原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞癌基因的過程稱為原癌基因激活原癌基因激活方式原癌基因激活方式l 點(diǎn)突變點(diǎn)突變(point mutation)(point mutation) 例如例如T24T24人類膀胱癌細(xì)胞的研究顯示人類膀胱癌細(xì)胞的研究顯示 RasRas基因基因( (調(diào)控生長(zhǎng)分化）調(diào)控生長(zhǎng)分化） GGC GTC 甘氨酸 纈氨酸1212GTPGDP（Ras腫瘤蛋白）無活性Ras-GDP 活化Ras-GTPXXMAP激酶通路轉(zhuǎn)錄激活激活細(xì)胞周期進(jìn)行Myc蛋白生長(zhǎng)因子受體GTPl 基因擴(kuò)增基因擴(kuò)增（gene ampl

4、ification) -基因的拷貝數(shù)增加基因的拷貝數(shù)增加l 染色體重排染色體重排(chromosomal rearrangements) 包括易位（包括易位（translocationtranslocation）和倒轉(zhuǎn)（）和倒轉(zhuǎn)（inversioninversion） * * 易位使原癌基因被置于很強(qiáng)的啟動(dòng)子控制下而過度表易位使原癌基因被置于很強(qiáng)的啟動(dòng)子控制下而過度表達(dá)達(dá) 例：例：BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤 c-mycc-myc的激活的激活 * * 易位致基因融合，產(chǎn)生具致癌能力的融合蛋白易位致基因融合，產(chǎn)生具致癌能力的融合蛋白 例：慢性粒細(xì)胞白血病的費(fèi)城染色體，形成例：慢性粒細(xì)

5、胞白血病的費(fèi)城染色體，形成Bcr-AblBcr-Abl融合基因編碼融合基因編碼Bcr/AblBcr/Abl融合蛋白融合蛋白l 啟動(dòng)子插入啟動(dòng)子插入 使原癌基因過度表達(dá)，產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常并能促進(jìn)使原癌基因過度表達(dá)，產(chǎn)生過量的結(jié)構(gòu)正常并能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白原癌基因激活方式原癌基因激活方式二、腫瘤抑制基因二、腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene)l 腫瘤抑制基因的產(chǎn)物限制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，其功能喪失可導(dǎo)腫瘤抑制基因的產(chǎn)物限制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，其功能喪失可導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化致細(xì)胞轉(zhuǎn)化n RbRb基因基因 定位于定位于13q14,13q14,其純合型丟失見于所有的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤其純

6、合型丟失見于所有的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 把正常的把正常的RbRb基因引入視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞中可逆轉(zhuǎn)其腫瘤基因引入視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞中可逆轉(zhuǎn)其腫瘤特性。特性。 RbRb基因的丟失或失活見于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、膀胱癌、肺基因的丟失或失活見于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌等癌、乳腺癌等轉(zhuǎn)錄因子E2FppE2F位點(diǎn)S期基因轉(zhuǎn)錄阻斷低磷酸化pRb轉(zhuǎn)錄因子E2Fpp高磷酸化pRbppppS期基因轉(zhuǎn)錄激活E2F位點(diǎn)Rb蛋白在控制G1/S期轉(zhuǎn)換中起重要作用cyclin / CDK生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)抑制因子n p53基因當(dāng)細(xì)胞DNA損傷時(shí)lP53活化- 抑制增殖 促進(jìn)修復(fù) 誘導(dǎo)凋亡防止腫瘤發(fā)生lP53突變或丟失- 錯(cuò)誤傳

7、代、積累導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化 三、凋亡調(diào)節(jié)基因與三、凋亡調(diào)節(jié)基因與DNADNA修復(fù)基因修復(fù)基因l 凋亡調(diào)控基因凋亡調(diào)控基因 例例 * * bcl-2bcl-2基因的過度表達(dá)與濾泡型淋巴瘤發(fā)生有關(guān)（基因的過度表達(dá)與濾泡型淋巴瘤發(fā)生有關(guān)（bcl-2bcl-2蛋白抑制凋亡）蛋白抑制凋亡） * * baxbax-促進(jìn)細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞凋亡l DNADNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因修復(fù)調(diào)節(jié)基因 * * 著色性干皮病患者有遺傳性著色性干皮病患者有遺傳性DNADNA修復(fù)基因異常，易患皮修復(fù)基因異常，易患皮膚癌膚癌四、端粒、端粒酶和腫瘤四、端粒、端粒酶和腫瘤l 端粒（端粒（telomerestelomeres） 正常細(xì)胞分裂一定次數(shù)

8、后就進(jìn)入老化階段，失去了分裂正常細(xì)胞分裂一定次數(shù)后就進(jìn)入老化階段，失去了分裂的能力，而這種控制細(xì)胞的能力，而這種控制細(xì)胞DNADNA復(fù)制次數(shù)的復(fù)制次數(shù)的DNADNA重復(fù)序列則重復(fù)序列則位于染色體末端，故稱其為端粒。位于染色體末端，故稱其為端粒。 細(xì)胞的生命細(xì)胞的生命計(jì)時(shí)器計(jì)時(shí)器l 端粒酶（端粒酶（telomerasetelomerase） 端粒酶可使縮短的端粒得以恢復(fù)端粒酶可使縮短的端粒得以恢復(fù) 絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞都含有較高的端粒酶活性，并絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞都含有較高的端粒酶活性，并與其惡性程度有關(guān)。與其惡性程度有關(guān)。第二節(jié)第二節(jié) 腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素及其作用機(jī)制腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素及其作

9、用機(jī)制 遺傳因素 腫瘤免疫 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤 一、遺傳因素一、遺傳因素腫瘤病因中遺傳因素的證實(shí)：腫瘤病因中遺傳因素的證實(shí)：n腫瘤發(fā)病存在種族和群體差異腫瘤發(fā)病存在種族和群體差異n腫瘤發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象腫瘤發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象腫瘤發(fā)病率的種族差異 新 加 坡 的 中 國(guó) 人馬來西亞人印度人鼻咽癌發(fā)病率的比例為13.3 : 3 : 0.4移居到美國(guó)的華人鼻咽癌的發(fā)病率美國(guó)白人，高34倍黑人很少患母羊骨瘤、睪丸癌、皮膚癌；日本婦女患乳腺癌白人，松果體瘤其它民族10多倍 1913年,Warthin報(bào)道的癌家族,又稱G家族.1.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 （眼癌RB）遺傳性腫瘤2.家族性結(jié)腸息肉（ FPC

10、）-遺傳性癌前病變IV 1 2 3II 1 2 3 4 5 I 1 2III 1 2 3 4 5 3.I型神經(jīng)纖維瘤（NF1） 4. Wilms 4. Wilms瘤瘤( (腎母細(xì)胞瘤）腎母細(xì)胞瘤） 二、腫瘤免疫二、腫瘤免疫 腫瘤抗原是指細(xì)胞惡變過程中出現(xiàn)新抗原以及過度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。 腫瘤抗原能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，是腫瘤免疫診斷和免疫防治的分子基礎(chǔ)。（一）腫瘤抗原（一）腫瘤抗原基因突變、重排基因突變、重排細(xì)胞癌變過程中不表達(dá)基因的激活細(xì)胞癌變過程中不表達(dá)基因的激活抗原合成過程的某些環(huán)節(jié)發(fā)生異?？乖铣蛇^程的某些環(huán)節(jié)發(fā)生異常胚胎時(shí)期抗原的異常、異位表達(dá)胚胎時(shí)期抗原的異常、異位表達(dá)基

11、因產(chǎn)物的過度表達(dá)基因產(chǎn)物的過度表達(dá)外源性基因的表達(dá)（病毒基因）外源性基因的表達(dá)（病毒基因）1、 1）腫瘤特異性抗原腫瘤特異性抗原（Tumor specific antigen TSA）：只存在于某種腫瘤細(xì)胞表面，而不存在于相應(yīng)正常細(xì)胞或其它瘤細(xì)胞表面的新抗原。 結(jié)腸癌 結(jié)腸粘膜 乳腺癌 結(jié)腸癌的TSA + - - 這個(gè)結(jié)論的得出是用腫瘤移植試驗(yàn)來證實(shí)的 前列腺特異性抗原（PSA)：正常前列腺上皮細(xì)胞 前列腺癌細(xì)胞2 2、腫瘤抗原的分類、腫瘤抗原的分類證實(shí): 腫瘤特異性抗原的存在； 腫瘤抗原誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答具有抗腫瘤作用。 2）腫瘤相關(guān)抗原腫瘤相關(guān)抗原（Tumor associated antig

12、en ，TAA）：非腫瘤細(xì)胞所特有，正常細(xì)胞或其它瘤細(xì)胞表面也有，但在細(xì)胞癌變時(shí)含量明顯增加的抗原。 胚胎肝細(xì)胞 畸胎瘤 肝癌 甲胎蛋白（AFP） + + + 腫瘤胚胎抗原：腫瘤胚胎抗原：在正常情況下出現(xiàn)在發(fā)育中的胚胎組織而不出現(xiàn)在成熟組織，但可出現(xiàn)在癌變組織中。胚胎期合成的正常成份，出生后可逐漸消失，細(xì)胞癌變后可再度出現(xiàn)，它可以存在于癌細(xì)胞的表面，也可從細(xì)胞表面脫落進(jìn)入血液中，成為分泌性抗原。 腫瘤分化抗原：腫瘤分化抗原：腫瘤細(xì)胞具有與分化程度相關(guān)的某些抗原 （二）抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制（二）抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制1. 細(xì)胞免疫效應(yīng)1）T細(xì)胞 CD4+T細(xì)胞: 活化后分泌IL-2、IL-4、IL

13、-5、IL-6、IFN-和TNF細(xì)胞因子增強(qiáng)CTL的功能，并可激活巨噬細(xì)胞或其它APC，從而參與抗腫瘤作用。例如：IL-2為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL)活化所必需 IL-2和IFN-激活和增強(qiáng)CTL、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞的殺瘤效應(yīng) IFN-促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物1類分子（MHC-1) IL-2,4,5,6可促進(jìn)B細(xì)胞活化、增殖和分化 CD4+CTL直接殺傷腫瘤細(xì)胞 CD8+ T細(xì)胞： 一是通過抗原受體識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的特異性抗原，并在Th細(xì)胞的輔助下活化，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。 二是活化CTL可分泌細(xì)胞因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞。 Killing of tumor cells by CTLDi

14、rect CTL attackCTLTUMOUR CELLFas (CD95)FasLTCRClass I + AgPerforin Granzyme B+ T細(xì)胞 多分布在全身各處上皮組織內(nèi) 不受經(jīng)典MHC分子限制 殺傷對(duì)NK細(xì)胞不敏感的靶細(xì)胞 免疫監(jiān)視功能的第一道防線2）NK細(xì)胞 能直接非特異性地殺傷瘤細(xì)胞，抗瘤譜廣，不需要抗原預(yù)先致敏，不受MHC制約而先于CTL發(fā)揮作用，對(duì)白血病這類分散的腫瘤效果最佳，對(duì)實(shí)體瘤作用效果差，在早期，瘤細(xì)胞少時(shí)，效果好；反之，效果差，它的作用機(jī)制是： NKR+瘤細(xì)胞抗原直接地殺傷瘤細(xì)胞 NK細(xì)胞釋放的自然細(xì)胞殺傷因子，溶解瘤細(xì)胞 FcR+接合有IgG的瘤細(xì)胞

15、通過ADCC效應(yīng)殺傷瘤細(xì)胞 3）巨噬細(xì)胞活化的巨噬細(xì)胞與瘤細(xì)胞結(jié)合，通過釋放溶酶體酶，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。處理和呈遞腫瘤抗原，激活T細(xì)胞產(chǎn)生特異性的抗腫瘤免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞。通過特異性的抗體介導(dǎo)ADCC效應(yīng)，殺傷瘤細(xì)胞活化的巨噬細(xì)胞釋放TNF能直接、間接地殺傷瘤細(xì)胞。 二體液免疫效應(yīng) 激活補(bǔ)體溶解瘤細(xì)胞 激活NK、M、中性粒細(xì)胞 通過FcR，而發(fā)揮ADCC效應(yīng)， 殺傷瘤細(xì)胞Ab+瘤細(xì)胞 通過吞噬細(xì)胞，發(fā)揮調(diào)理作用， 增加對(duì)瘤細(xì)胞的吞噬 通過改變瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，而抑 制粘附，不利于瘤細(xì)胞的生長(zhǎng) 和擴(kuò)散。 三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的存在及其過程是近年細(xì)胞生物學(xué)、分子

16、生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后直接相關(guān)。 細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過多種分子相互作用的一系列有序反應(yīng)，將來自細(xì)胞外的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)各種效應(yīng)分子的過程。（一）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子（一）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子 小分子第二信使 ：cAMP cGMP DAG IP3 PIP3 Ca2+等 酶：蛋白激酶（絲/蘇氨酸激酶，酪氨酸激酶） 催化第二信使生成和轉(zhuǎn)化的酶（腺苷酸環(huán)化酶，鳥苷酸環(huán)化酶，磷脂酶C，磷脂酶D等） 調(diào)節(jié)蛋白：G蛋白，銜接蛋白，支架蛋白（二）受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式二）受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)

17、導(dǎo)方式 細(xì)胞內(nèi)受體通過分子遷移傳送信號(hào)細(xì)胞內(nèi)受體通過分子遷移傳送信號(hào) 細(xì)胞外受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)、離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)、G G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體通過通過G G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、酶偶聯(lián)受體主要蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、酶偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)修飾或互相作用傳遞信號(hào)通過蛋白質(zhì)修飾或互相作用傳遞信號(hào)* * HedgehogHedgehog 信號(hào)通路信號(hào)通路* * WntWnt 信號(hào)通路信號(hào)通路* * 酪氨酸激酶受體通路酪氨酸激酶受體通路* * 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-通路通路* * 核因子核因子-B-B

18、信號(hào)通路信號(hào)通路* * 整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（三）與腫瘤發(fā)生相關(guān)的幾條主要信號(hào)通路（三）與腫瘤發(fā)生相關(guān)的幾條主要信號(hào)通路1.Hedgehog1.Hedgehog信號(hào)通路信號(hào)通路HedgehogHedgehog信信號(hào)號(hào)通路是近年來備受關(guān)注的一個(gè)調(diào)控胚胎發(fā)育的通路是近年來備受關(guān)注的一個(gè)調(diào)控胚胎發(fā)育的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而且與人類腫瘤的發(fā)生與發(fā)展緊密相關(guān)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而且與人類腫瘤的發(fā)生與發(fā)展緊密相關(guān)。Hedgehog Hedgehog 信號(hào)通路的信號(hào)通路的異常激活異常激活可以導(dǎo)致多種腫瘤的可以導(dǎo)致多種腫瘤的形成形成，如基底細(xì)胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃腸道惡性腫瘤等如基底細(xì)胞癌、胰腺癌、前列腺癌

19、、胃腸道惡性腫瘤等。Hedgehog 信號(hào)通路主要由3 部分組成：Hh信號(hào)肽、跨膜受體和下游轉(zhuǎn)錄因子。在正常狀態(tài)下，Hh 蛋白由其經(jīng)過自我裂解產(chǎn)生的N末端裂解物 與膽固醇或脂酰基結(jié)合，附著于細(xì)胞模表面。Hh信號(hào)通路的激活是通過配體Hh 與跨膜蛋白Ptch結(jié)合，進(jìn)而解除Ptch 對(duì)另一跨膜蛋白Smo 的抑制作用，Smo再通過下游轉(zhuǎn)錄因子Gli 來調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。Hedgehog 信號(hào)通路可能在部分消化道腫瘤細(xì)胞中被活化。原發(fā)性肝癌中Hedgehog 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是活化的，并且環(huán)靶明有阻斷Hedgehog 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用2.Wnt2.Wnt信號(hào)通路信號(hào)通路Wnt 信號(hào)通路是一條在進(jìn)化上保守的信號(hào)

20、途徑，在胚胎發(fā)育和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形成中起關(guān)鍵作用，可調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和分化。目前研究表明，在乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌中都存在Wnt 信號(hào)通路異常Wnt 信號(hào)通路主要分為3 種類型：(1) 經(jīng)典的Wnt 信號(hào)途徑:通過2連環(huán)蛋白核易位，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。(2) 細(xì)胞平面極性途徑:此途徑涉及RhoA 蛋白和J un 激酶，主要控制胚胎的發(fā)育時(shí)間和空間。在細(xì)胞水平上,此途徑通過重排細(xì)胞骨架來調(diào)控細(xì)胞極性。(3) Wnt/Ca2 + 途徑：此途徑可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2 + 濃度增加并激活Ca2 +敏感的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分。在Wnt 通路中任何一步發(fā)生障礙都可致癌。1、組

21、成Wnt 信號(hào)途徑的蛋白、轉(zhuǎn)錄因子或基因被破壞或變異導(dǎo)致該途徑關(guān)閉或局部途徑異?；钴S；2、過多的Wnt 信號(hào)使整個(gè)途徑都異?；罨?，細(xì)胞進(jìn)行不必要的增殖；3、沒有Wnt信號(hào)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)其他的活動(dòng)也會(huì)通過Wnt途徑來刺激或誘發(fā)細(xì)胞乃至機(jī)體不正常反應(yīng)。3.3.酪氨酸激酶受體通路酪氨酸激酶受體通路酪氨酸激酶受體通路酪氨酸激酶受體通路：RTKs 在細(xì)胞增殖甚至惡性轉(zhuǎn)變過程中起著重要的作用。RTKs 包括受體型RTKs 和非受體型RTKs 兩大類 。RTKs 具有酶活性的細(xì)胞膜受體(又稱催化性受體)，是細(xì)胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶活性的跨膜結(jié)構(gòu)的酶蛋白受體，其胞外區(qū)與生長(zhǎng)因子配體結(jié)合，然后激活胞內(nèi)段的酶活性區(qū)啟動(dòng)

22、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。有一些受體本身不具有酶活性，但在其胞內(nèi)段有PTKs 特異結(jié)合的位點(diǎn)，配體與受體結(jié)合后，須通過該位點(diǎn)結(jié)合胞內(nèi)PTKs再磷酸化胞內(nèi)靶蛋白的酪氨酸殘基，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。PTKs 激活信號(hào)控制著細(xì)胞內(nèi)眾多靶分子活性,包括Ras/ MAPK、STAT、JN K、PI3K,還可調(diào)整轉(zhuǎn)錄因子的活性。在腫瘤的早期階段：由于其引起生長(zhǎng)周期阻斷的作用，它可作為腫瘤抑制物；在腫瘤進(jìn)展的過程中：TGF2可由腫瘤細(xì)胞和(或) 其周圍的基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，且細(xì)胞因TGF2的抑制增殖作用消失而出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)；在腫瘤生長(zhǎng)的晚期階段：TGF2作為腫瘤的促進(jìn)因子，通過刺激血管生成、細(xì)胞播散、免疫抑制及合成細(xì)胞外基質(zhì)等提供適宜

23、腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的微環(huán)境4.4.核因子核因子- -B B 信號(hào)通路信號(hào)通路核因子-B 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路屬于受調(diào)蛋白水解酶依賴的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、增殖、分化、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系NF-B 是一種基因多顯性轉(zhuǎn)錄因子，與多種基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)，其中也包括參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的基因及因子。結(jié)構(gòu)性活化的NF-B 與腫瘤形成的幾個(gè)方面有關(guān)，包括上調(diào)促細(xì)胞存活基因表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖分化、抑制促凋亡因子抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移和腫瘤血管形成NF-B 的異?；罨瘜?dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控，表現(xiàn)為細(xì)胞無限增殖和自主分裂，腫瘤形成。研究發(fā)現(xiàn)NF-B 可以促進(jìn)細(xì)胞周期因子D1等基因的表達(dá)及

24、G1 / S 期轉(zhuǎn)換功能，從而加速細(xì)胞周期進(jìn)行，并抑制細(xì)胞分化。在多種上皮起源的腫瘤中存的NF-B表達(dá)的上調(diào)，提示其高表達(dá)或過度激活在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。報(bào)道NF-B 因子的持續(xù)活化可作為乳腺癌、卵巢腫瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膽道腫瘤和前列腺腫瘤等實(shí)體腫瘤的標(biāo)志。5.5.整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路整合素分布廣泛，屬于整合素分布廣泛，屬于細(xì)胞黏附分子家族細(xì)胞黏附分子家族。整合素所介。整合素所介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與ECM ECM 間的相互作用影響腫瘤的發(fā)生、增間的相互作用影響腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移到其他組織的能力。殖、侵襲和轉(zhuǎn)移到其他組織的能力。整合素以兩種構(gòu)型存在

25、：整合素以兩種構(gòu)型存在：潛伏型潛伏型( (低親合力狀態(tài)低親合力狀態(tài)) ) 和激活和激活型型( (高親合力狀態(tài)高親合力狀態(tài)) )。整合素通過胞外域與整合素通過胞外域與ECMECM，胞內(nèi)段與細(xì)胞骨架、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，胞內(nèi)段與細(xì)胞骨架、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和其他一些蛋白相結(jié)合分子和其他一些蛋白相結(jié)合, ,介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外之間雙向信號(hào)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外之間雙向信號(hào)傳遞。傳遞。1 1）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通過整合素傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通過整合素傳導(dǎo)，使其活化，從而調(diào)節(jié)整，使其活化，從而調(diào)節(jié)整合素與細(xì)胞外配體的親和力，這是由內(nèi)向外的信號(hào)傳導(dǎo)合素與細(xì)胞外配體的親和力，這是由內(nèi)向外的信號(hào)傳導(dǎo)過程；過程；2 2）整合素與配體結(jié)合后把胞外信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)

26、整合素與配體結(jié)合后把胞外信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)，導(dǎo)致細(xì)胞骨架重組、基因表達(dá)和細(xì)胞分化等，這是由外向內(nèi)的胞骨架重組、基因表達(dá)和細(xì)胞分化等，這是由外向內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)過程。信號(hào)傳導(dǎo)過程。整合素表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的有腔面和無腔面，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和毛細(xì)血管管腔的形成。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中，腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及ECM之間的黏附與解離在轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中起決定作用而整合素可以使腫瘤細(xì)胞同質(zhì)性黏附下降,可使腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性黏附增加.隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的不斷深入，人們對(duì)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及其對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、凋亡、轉(zhuǎn)移等的影響也越來越了解。但是對(duì)于細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的具體過程以及眾多相關(guān)蛋白功能的認(rèn)識(shí)

27、還不夠充分。因此，仍然需要深入研究它們的結(jié)構(gòu)功能、表達(dá)調(diào)控及其在生理和病理環(huán)境下調(diào)控的分子機(jī)制，這樣不僅可以為闡明腫瘤細(xì)胞的生存、增殖、黏附、分化、凋亡機(jī)制奠定基礎(chǔ)，也將為更好地從分子水平上研究抗腫瘤藥物提供保障。第三節(jié)第三節(jié) 惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制 腫瘤轉(zhuǎn)移的概念 腫瘤轉(zhuǎn)移的有關(guān)學(xué)說腫瘤轉(zhuǎn)移的有關(guān)學(xué)說 腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程 一、轉(zhuǎn)移的概念一、轉(zhuǎn)移的概念 癌細(xì)胞由其原發(fā)部位侵入血管、淋巴管或體腔，部分細(xì)胞被血流、淋巴液帶到另一部位或器官，在該處繁殖生長(zhǎng)，形成與原發(fā)腫瘤相同類型的腫瘤，這一過程即為轉(zhuǎn)移。 轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的特征之一。 轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的主要因素。腫瘤轉(zhuǎn)移：腫瘤轉(zhuǎn)

28、移： 二、腫瘤轉(zhuǎn)移的有關(guān)學(xué)說二、腫瘤轉(zhuǎn)移的有關(guān)學(xué)說關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的假說關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的假說： “種子與土壤種子與土壤”學(xué)說學(xué)說 “ “腫瘤異質(zhì)性腫瘤異質(zhì)性”理論理論 腫瘤微轉(zhuǎn)移定義（腫瘤微轉(zhuǎn)移定義（CJCCCJCC標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) ）：）： 最大直徑在0.2-2mm之間的轉(zhuǎn)移灶。 （一）、（一）、“種子與土壤種子與土壤”學(xué)說學(xué)說 認(rèn)為大部分轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞由于受到機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻認(rèn)為大部分轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞由于受到機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊或轉(zhuǎn)移局部微環(huán)境不合適而不能存活，只有少數(shù)細(xì)胞能擊或轉(zhuǎn)移局部微環(huán)境不合適而不能存活，只有少數(shù)細(xì)胞能夠在轉(zhuǎn)移部位繼續(xù)發(fā)育生長(zhǎng)形成轉(zhuǎn)移瘤。夠在轉(zhuǎn)移部位繼續(xù)發(fā)育生長(zhǎng)形成轉(zhuǎn)移瘤。（二）、（二）、

29、“腫瘤異質(zhì)性腫瘤異質(zhì)性”理論理論 認(rèn)為由單克隆起源的腫瘤細(xì)胞在持續(xù)增殖過程中由于遺傳性狀認(rèn)為由單克隆起源的腫瘤細(xì)胞在持續(xù)增殖過程中由于遺傳性狀的不穩(wěn)定而產(chǎn)生異質(zhì)性改變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能出現(xiàn)高低之的不穩(wěn)定而產(chǎn)生異質(zhì)性改變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能出現(xiàn)高低之分。分。 原發(fā)瘤的增殖原發(fā)瘤的增殖 腫瘤新生血管的生長(zhǎng)腫瘤新生血管的生長(zhǎng) 瘤細(xì)胞侵襲基底膜瘤細(xì)胞侵襲基底膜 在循環(huán)系統(tǒng)中存活在循環(huán)系統(tǒng)中存活 侵入血管或淋巴管侵入血管或淋巴管 形成瘤栓并轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)隔靶器官形成瘤栓并轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)隔靶器官滯留于靶器官微小血管中滯留于靶器官微小血管中穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶灶腫瘤血管形成，轉(zhuǎn)移癌灶增殖腫瘤血管形成，轉(zhuǎn)移癌灶增殖三、腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程三、腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過程腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離腫瘤細(xì)胞同質(zhì)型粘附降低，從原發(fā)灶脫離1.1.腫瘤內(nèi)部微血管網(wǎng)的形成腫瘤內(nèi)部微血管網(wǎng)的形成血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）血管形成素成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF)白細(xì)胞介素-8(IL-8)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（PD-ECGF)2.2. 瘤細(xì)胞間粘附力降低瘤細(xì)胞間粘附力降低腫瘤細(xì)胞的橋粒、半橋粒和間隙連接數(shù)量減少細(xì)胞內(nèi)的鈣含量減少瘤細(xì)胞表面電荷密度增加，相互排斥力加大細(xì)胞表面粘附分子缺失內(nèi)皮細(xì)胞遷移官腔結(jié)構(gòu)微血管網(wǎng)腫瘤細(xì)胞侵襲周圍組