ppi在腫瘤化療的應(yīng)用

1、化療期間化療期間PPIsPPIs的應(yīng)用價(jià)值的應(yīng)用價(jià)值為什么為什么? ?化療藥物化療藥物-致吐致吐NCCN止吐指南止吐指南PPIs提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性發(fā)生消化道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)因素：發(fā)生消化道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)因素：相對(duì)危險(xiǎn)度相對(duì)危險(xiǎn)度0510154.4 (2.0-9.7)12.7 (6.3-25.7)2.9 (2.2-3.8)5.8 (4.0-8.6)5.6 (4.6-6.9)3.1 (2.5-3.7)1.6 (1.4-2.0)使用皮質(zhì)類固醇激素使用皮質(zhì)類固醇激素使用抗凝藥使用抗凝藥低劑量低劑量NSAIDNSAID高劑量高劑量NSAIDNSAID年齡年齡70-8070-8

2、0歲歲年齡年齡60-6960-69歲歲年齡年齡50-5950-59歲歲消化道出血史消化道出血史相對(duì)危險(xiǎn)度13.5 (10.3-17.7)Rodriguez. Lancet. 1994; Guttham. Epidemiology. 1997; Shorr. Arch Intern Med. 1993; Piper. Ann Intern Med. 1991.化療相關(guān)嘔吐分類化療相關(guān)嘔吐分類輕度（10%)VCR BUS CLB CTX(P.O) TSPA輕-中度（10-30%)MTX100mg、5-FU1000mg、ADM20mg、Ara-c20mg、BLM、VP-16、MEL中度（30-60%

3、)CTX1000mg、Ara-C202250mg、VLB、VM-26、L-ASP、CCY、MMC 中-高度（60-90%)DDP75mg/m2、DTIC500mg、CTX=1000mg、Ara-C2501000mg、BCNU200mg、CNU250mg、PCZ高度（90%）DDP75mg/m2、DTIC500mg、CTX1000mg、Ara-C1000mg、BCNU200mg、HN2、CCNU60mg化療藥物致吐程度分類化療藥物致吐程度分類Hesketh PJ, Kris MG, Grunberg SM, et al. Proposal for classifying the acute em

4、etogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol. 1997 ,5(1):103-9. 止吐藥物的主要類型止吐藥物的主要類型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺( (胃復(fù)安胃復(fù)安) )丁酰苯類：氟哌啶丁酰苯類：氟哌啶丁酰苯替代物：?jiǎn)岫∵□１教娲铮簡(jiǎn)岫∵脏玎侯悾郝缺悍脏玎侯悾郝缺浩べ|(zhì)固醇類：地塞米松、甲基強(qiáng)的松皮質(zhì)固醇類：地塞米松、甲基強(qiáng)的松苯二氮卓類：氯羥去甲安定苯二氮卓類：氯羥去甲安定5-HT35-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑: :昂丹司瓊、格拉司瓊昂丹司瓊、格拉司瓊PPI:PPI:奧美拉唑奧美拉唑特殊化療藥物的常規(guī)預(yù)處

5、理特殊化療藥物的常規(guī)預(yù)處理l紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞等藥物，要進(jìn)行紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞等藥物，要進(jìn)行常規(guī)預(yù)處理：最為重要的藥物就是口服常規(guī)預(yù)處理：最為重要的藥物就是口服大劑量激大劑量激素（地塞米松）素（地塞米松）l在臨床止吐治療中，也同樣應(yīng)用到激素藥物在臨床止吐治療中，也同樣應(yīng)用到激素藥物l在化療過程中在化療過程中, ,迅速增殖的粘膜組織是最易迅速增殖的粘膜組織是最易受到化療藥物損傷的組織之一受到化療藥物損傷的組織之一l化療后消化道癥狀的產(chǎn)生與藥物對(duì)消化道化療后消化道癥狀的產(chǎn)生與藥物對(duì)消化道粘膜的直接刺激作用有關(guān)粘膜的直接刺激作用有關(guān)l化療藥物還對(duì)粘膜上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制化療藥物還

6、對(duì)粘膜上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用作用化療期間應(yīng)用化療期間應(yīng)用PPIPPI的原因的原因李振. 惡性腫瘤的化學(xué)治療與免疫治療. 第1 版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,1994.73-74.l雖然化療前給予了相關(guān)的止吐處理，但是很多患者雖然化療前給予了相關(guān)的止吐處理，但是很多患者在化療后仍然發(fā)生惡心在化療后仍然發(fā)生惡心/ /嘔吐等消化道反應(yīng)嘔吐等消化道反應(yīng)l反復(fù)性嘔吐導(dǎo)致患者胃部不適（疼痛最為常見），反復(fù)性嘔吐導(dǎo)致患者胃部不適（疼痛最為常見），甚至嘔吐血性物，反酸甚至嘔吐血性物，反酸, ,食欲不振等食欲不振等l質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑對(duì)化療過程中所引起的化學(xué)性胃炎有對(duì)化療過程中所引起的化學(xué)性胃炎有明顯的預(yù)

7、防及抑制作用。化療期間給予患者質(zhì)子泵明顯的預(yù)防及抑制作用。化療期間給予患者質(zhì)子泵抑制劑藥物，可以起到明顯的預(yù)防和止吐效果抑制劑藥物，可以起到明顯的預(yù)防和止吐效果l化療預(yù)處理中使用大劑量激素或應(yīng)用激素止吐，給化療預(yù)處理中使用大劑量激素或應(yīng)用激素止吐，給予予質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑處理后，可以減少由于大劑量激素處理后，可以減少由于大劑量激素導(dǎo)致的胃部相關(guān)損傷導(dǎo)致的胃部相關(guān)損傷李振. 惡性腫瘤的化學(xué)治療與免疫治療. 第1 版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,1994.73-74.化療期間應(yīng)用化療期間應(yīng)用PPI的原因的原因20102010NCCN止吐指南止吐指南指指 南南 推推 薦薦對(duì)高危致吐藥物化療前應(yīng)用對(duì)

8、高危致吐藥物化療前應(yīng)用PPIPPI（2A2A類證據(jù)）類證據(jù)）對(duì)中危致吐藥物化療當(dāng)天可考慮應(yīng)用對(duì)中危致吐藥物化療當(dāng)天可考慮應(yīng)用PPIPPI（2A2A類證據(jù)）類證據(jù)）對(duì)低危致吐藥物化療前可考慮應(yīng)用對(duì)低危致吐藥物化療前可考慮應(yīng)用PPIPPI（2A2A類證據(jù)）類證據(jù)）靜脈化療者2010 NCCN clinical guideline on antiemesis. www. PPIsPPIs新進(jìn)展新進(jìn)展提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性l惡性腫瘤對(duì)化療藥物的耐藥性是腫瘤患者治療失敗的惡性腫瘤對(duì)化療藥物的耐藥性是腫瘤患者治療失敗的主要原因。主要原因。腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境的高度酸

9、化是腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境的高度酸化是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之一。對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之一。l改變腫瘤細(xì)胞內(nèi)外的改變腫瘤細(xì)胞內(nèi)外的pH pH 梯度是逆轉(zhuǎn)耐藥的一種有效梯度是逆轉(zhuǎn)耐藥的一種有效方法。方法。l作為抗酸劑治療胃病的作為抗酸劑治療胃病的PPIPPI能夠通過抑制質(zhì)子泵的功能夠通過抑制質(zhì)子泵的功能，改變能，改變pH pH 梯度而阻斷腫瘤微環(huán)境的酸化，達(dá)到提梯度而阻斷腫瘤微環(huán)境的酸化，達(dá)到提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性的目的。高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性的目的。Luciani F, Spada M, De Milito A, et al. Effect of protonpump inh

10、ibitor pretreatment on resistance of solid tumorsto cytotoxic drugs. J Natl Cancer Inst, 2004, 96(22): 1702-1713PPIsPPIs新進(jìn)展新進(jìn)展提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性人黑色素瘤細(xì)胞動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，動(dòng)物預(yù)先人黑色素瘤細(xì)胞動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，動(dòng)物預(yù)先24h24h給予奧美拉給予奧美拉唑，然后注射順鉑，和對(duì)照組用奧美拉唑和順鉑同時(shí)給唑，然后注射順鉑，和對(duì)照組用奧美拉唑和順鉑同時(shí)給予的動(dòng)物相比，腫瘤表現(xiàn)為生長(zhǎng)速率下降。予的動(dòng)物相比，腫瘤表現(xiàn)為生長(zhǎng)速率下降。那些預(yù)先用那些預(yù)先用奧美

11、拉唑處理后又注射順鉑的小鼠腫瘤組織有大面積壞奧美拉唑處理后又注射順鉑的小鼠腫瘤組織有大面積壞死。死。 Luciani F, Spada M, De Milito A, et al. Effect of protonpump inhibitor pretreatment on resistance of solid tumorsto cytotoxic drugs. J Natl Cancer Inst, 2004, 96(22): 1702-1713A 用埃索美拉唑作用于用埃索美拉唑作用于細(xì)胞細(xì)胞24h24h，細(xì)胞的凋亡明，細(xì)胞的凋亡明顯增加顯增加ABB 用奧美拉唑作用于細(xì)胞用奧美拉唑作用于細(xì)

12、胞24h24h，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)明顯減，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)明顯減慢慢Luciani F, Spada M, De Milito A, et al. Effect of protonpump inhibitor pretreatment on resistance of solid tumorsto cytotoxic drugs. J Natl Cancer Inst, 2004, 96(22): 1702-1713小小 結(jié)結(jié)lPPIsPPIs作用于壁細(xì)胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶作用于壁細(xì)胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶H+-H+-K+-ATPK+-ATP酶酶, , 快速持久抑制胃酸分泌快速持久抑制胃酸分

13、泌lPPIsPPIs對(duì)化療過程中所引起的化學(xué)性胃炎有明顯的預(yù)防對(duì)化療過程中所引起的化學(xué)性胃炎有明顯的預(yù)防及抑制作用及抑制作用lPPIsPPIs可改善胃部不適癥狀和病人的進(jìn)食狀況可改善胃部不適癥狀和病人的進(jìn)食狀況, , 提高生提高生活質(zhì)量活質(zhì)量, , 從而提高病人的化療依從性從而提高病人的化療依從性lPPIsPPIs可阻斷腫瘤微環(huán)境的酸化，提高腫瘤對(duì)化療藥物可阻斷腫瘤微環(huán)境的酸化，提高腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性的敏感性Hp感染加重感染加重GI損傷損傷A.Lanas et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:,779-786 Eradication of H. py

14、lori before starting chemotherapy reduces ulcer riskChan et al. Lancet 1997Chan et al. Lancet 2002HP感染-相關(guān)性淋巴瘤HP感染-相關(guān)性淋巴瘤HP感染-相關(guān)性淋巴瘤HP感染-相關(guān)性淋巴瘤平衡獲益平衡獲益/ /風(fēng)險(xiǎn)是臨床治療的基本原則風(fēng)險(xiǎn)是臨床治療的基本原則 高危因素高危因素增加危險(xiǎn)性增加危險(xiǎn)性 GI病史病史 4-5倍倍 年齡大于年齡大于60歲歲 5-6倍倍 使用大劑量的使用大劑量的NSAID 10倍倍 同時(shí)服用皮質(zhì)類固醇者同時(shí)服用皮質(zhì)類固醇者 4-5倍倍 同時(shí)服用抗凝藥者同時(shí)服用抗凝藥者 10-1

15、5倍倍Identified by a Committee Appointed by the American College of Gastroenterology Harald F, et al. NSAID: Adverse effects and their prevention. Semin Arthritis Rheum 2008發(fā)病高危人群的特點(diǎn)發(fā)病高危人群的特點(diǎn)Preventative Care.A National Profile on Use.2007Am J Prev Med 2006;31(1):5261健康獲益評(píng)分和經(jīng)濟(jì)效益評(píng)分滿分為5分耐信針劑當(dāng)前最給力的抑酸藥物靜脈

16、抑酸用藥的關(guān)鍵靜脈抑酸用藥的關(guān)鍵胃內(nèi)胃內(nèi)pH4胃內(nèi)胃內(nèi)pH 4時(shí)胃蛋白酶活性明顯降低時(shí)胃蛋白酶活性明顯降低020406080100最大最大胃蛋白酶活性胃蛋白酶活性(%)胃內(nèi)胃內(nèi)pH 值值43210Berstad A. Scand J Gastroenterol 1970;5:343348. 胃蛋白酶活性的降低是酸相關(guān)性疾病患者防治的關(guān)鍵住院患者靜脈抑酸用藥的最常見原因住院患者靜脈抑酸用藥的最常見原因4.9%4.9%0.1%0.1%8%8%10%10%12%12%21%21%44%44%0 010102020303040405050其它其它卓卓- -艾氏綜合癥艾氏綜合癥急性胰腺炎急性胰腺炎胃或十

17、二指腸潰瘍、胃或十二指腸潰瘍、反流性食管病、胃炎反流性食管病、胃炎上消化道出血上消化道出血酸吸入的酸吸入的預(yù)防預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防預(yù)防420萬美國(guó)住院病人靜脈用抑酸藥的常見病因的調(diào)查結(jié)果萬美國(guó)住院病人靜脈用抑酸藥的常見病因的調(diào)查結(jié)果Abraham E. Crit Care Med 2002;30 Suppl:S349350.酸相關(guān)性疾病治療的進(jìn)化酸相關(guān)性疾病治療的進(jìn)化H2RAs西米替丁西米替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁羅沙替丁羅沙替丁1980sPPIs奧美拉唑奧美拉唑蘭索拉唑蘭索拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷貝拉唑雷貝拉唑1990s2000sGeorge Sachs.

18、 European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2001, Vol. 13 (suppl. 1)Chinese Journal of Digestive Diseases 2001;2;13-16埃索美拉唑人體內(nèi)的代謝途徑埃索美拉唑人體內(nèi)的代謝途徑bel et al Drug Metab Dispos .2000,28: 966-972.代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物砜砜5-羥基羥基5-O-去甲基去甲基27%27%2C193A446%94% 4%3A42C19R-PPIs 2%埃索美拉唑埃索美拉唑細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450酶酶(CYP)細(xì)胞色素細(xì)胞

19、色素 P450酶酶(CYP)埃索美拉唑埃索美拉唑Clint 明顯低于明顯低于 其他其他PPIs Clint (慢消除慢消除)(快消除快消除)藥理學(xué)藥理學(xué)024681012埃索美拉唑埃索美拉唑奧美拉唑奧美拉唑14平均平均AUCAUC（ mol x h/L)mol x h/L) ）AUCAUC標(biāo)準(zhǔn)差：標(biāo)準(zhǔn)差：埃索美拉唑：埃索美拉唑：1.851.85奧美拉唑：奧美拉唑： 3.203.20P=0.001P=0.001Andersson T,Weidolf L.Clin Drug Invest.2008;28(5):263-79各種各種PPI在最大抑酸強(qiáng)度上沒有差別在最大抑酸強(qiáng)度上沒有差別但抑酸效應(yīng)的維

20、持時(shí)間有差異但抑酸效應(yīng)的維持時(shí)間有差異從藥理學(xué)角度從藥理學(xué)角度影響影響PPI臨床療效的決定因素臨床療效的決定因素抑酸持續(xù)時(shí)間抑酸持續(xù)時(shí)間而不是瞬間抑酸強(qiáng)度而不是瞬間抑酸強(qiáng)度優(yōu)化優(yōu)化PPI作用的主要途徑作用的主要途徑延長(zhǎng)單次給藥的抑酸持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)單次給藥的抑酸持續(xù)時(shí)間給藥頻度的影響給藥頻度的影響一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mg bid 40 mg qd靜滴靜推耐信耐信針劑較奧美拉唑針劑抑酸更有效針劑較奧美拉唑針劑抑酸更有效Rhss K et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2007;45:34554奧美拉唑靜脈輸注奧美拉唑靜脈輸注40 mg qd34 h2

21、324 h45.5 h2425.5 h胃酸分泌量胃酸分泌量 (mmol/h)05101520基礎(chǔ)分泌基礎(chǔ)分泌胃泌素刺激后胃泌素刺激后耐信耐信靜脈輸注靜脈輸注40 mg qdn=23*P 0.01P 40 01 12 23 34 45 56 67 71 12 23 34 4給藥后時(shí)間（給藥后時(shí)間（h h）中位中位 pHpH第第 1 1 天天pH=4pH=40 0基線基線R-PPI R-PPI iv 40 mgiv 40 mg靜脈滴注靜脈滴注 qdqd耐信耐信 iv 40 mg iv 40 mg靜脈滴注靜脈滴注 qdqdn=25n=25Wilder-Smith C et al., AM J Gas

22、troenterol. 2003; 98 Suppl 1: S24-5Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 用藥后第用藥后第5天，耐信天，耐信針劑仍較針劑仍較R-PPI針劑更快速、有效針劑更快速、有效提高胃內(nèi)提高胃內(nèi)pH值值基線基線R-PPI R-PPI iv 40 mgiv 40 mg靜脈滴注靜脈滴注 qdqd耐信耐信 iv 40 mg iv 40 mg靜脈滴注靜脈滴注 qdqdn=25n=250 01 12 23 34 45 56 67 70

23、01 12 23 34 4pH=4pH=4給藥后時(shí)間（給藥后時(shí)間（h h）中位中位 pHpH第第 5 5 天天Wilder-Smith C et al., AM J Gastroenterol. 2003; 98 Suppl 1: S24-5Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 耐信耐信針劑抑酸作用更持久針劑抑酸作用更持久用藥后第用藥后第1天，耐信天，耐信針劑胃內(nèi)針劑胃內(nèi)pH 4的時(shí)間較的時(shí)間較R-PPI顯著延長(zhǎng)顯著延長(zhǎng)3小時(shí)小時(shí)R-PPI R-P

24、PI iv 40 mgiv 40 mg靜脈滴注靜脈滴注 qdqd耐信耐信 iv 40 mg iv 40 mg靜脈滴注靜脈滴注 qdqdn=25n=250 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424胃內(nèi)胃內(nèi)pH4的時(shí)間（的時(shí)間（h）8.3H5.3H第第1天，天，24小時(shí)小時(shí)P4的時(shí)間較的時(shí)間較R-PPI顯顯著延長(zhǎng)著延長(zhǎng)5小時(shí)小時(shí)R-PPI R-PPI iv 40 mgiv 40 mg靜脈注射靜脈注射 qdqd耐信耐信 iv 40 mg iv 40 mg靜脈注射靜脈注射 qdqdn=25n=250 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424胃內(nèi)胃內(nèi)pH4的時(shí)間（的時(shí)間（h）13.9H9.0H第第5天，天，24小時(shí)小時(shí)P0.0001Wilder-Smith C, Rhss. K, Bondarov P, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (10), 10991104. 耐信耐信針劑抑酸能力更強(qiáng)針劑抑酸能力更強(qiáng)耐信耐信針劑抑制基礎(chǔ)胃酸分泌優(yōu)于奧美拉唑針劑針劑抑制基礎(chǔ)胃酸分泌優(yōu)于奧美拉唑針劑G