從指南到實踐－心血管疾病合并高血糖的治療策略

1、2 高血糖高血糖亟待加強重視的心血管危險因素亟待加強重視的心血管危險因素 高血糖，心腦血管疾病患者普遍存在的危險因素 高血糖與心血管事件發(fā)生和死亡風(fēng)險 餐后血糖和空腹血糖，哪個更能預(yù)測心血管事件 重視高血糖，從何做起 心血管疾病合并高血糖患者如何合理選擇降糖藥328.340.516.232.710.418.746.580.399.467.043102807348200720252007年全球有2.46億糖尿病患者，預(yù)計2025年將有3.80億糖尿病患者Sicree, Shaw, Zimmet. Diabetes Atlas. IDF .200645相對危險度 95置信區(qū)間

2、P值年齡0.98（0.74-1.32）NS性別0.80（0.64-0.99）0.039高血壓1.31（0.86-2.00）0.21糖尿病2.40（1.47-3.91）0.001吸煙0.96（0.75-1.22）0.730.514Norhammar A et al. J Am Coll Cardiol.2004;43:585-591.6心臟猝死風(fēng)險1.6倍倍2.5倍倍3.0倍倍Ryden L, et al. Eur Heart J. 2007 Jan;28(1):88-136. 7糖尿病空腹血糖受損 糖耐量正常糖尿病非糖尿病高血糖增加高血壓發(fā)生風(fēng)險高血糖增加血脂異常發(fā)生風(fēng)險Ryden L, et

3、 al. Eur Heart J. 2007 Jan;28(1):88-136. 2倍3倍3倍8來自來自25 個國家的個國家的110 個研究中心個研究中心 Bartnik M , et al. Europ Heart J 2004; 25; 1880-90n= 4961高血糖高血糖71%9已知的糖尿病新診斷的糖尿病 (空腹血糖)正常血糖糖尿病前期新診斷的糖尿病 (OGTT)Da-Yi Hu. European Heart Journal (2006) 27, 25732579.中國中國7個城市個城市52家醫(yī)院家醫(yī)院102/3Poster on the 1st international pre

4、diabetes and metabolic syndrome congress in Berlin,April.2005 n=43,50911 高血糖高血糖亟待加強重視的心血管危險因素亟待加強重視的心血管危險因素 高血糖，心腦血管疾病患者普遍存在的危險因素 高血糖與心血管事件發(fā)生和死亡風(fēng)險 餐后血糖和空腹血糖，哪個更能預(yù)測心血管事件 重視高血糖，從何做起 心血管疾病合并高血糖患者如何合理選擇降糖藥12事件數(shù)/百人年無心梗史人群有心梗史人群事件數(shù)/百人年心肌梗死心肌梗死卒 中卒 中非糖尿病糖尿病 Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(

5、4):229-34. EastWest研究 （n2194）（n238）13糖尿病非糖尿病十年冠心病死亡率（/1000人）Stamler J. Diabetes Care,1993,16:434-444.糖尿病非糖尿病110 120 130 140 150 160 4 5 6 7收縮壓（mmHg） 血脂（mmol/L）8060403010 58060403010 5n347978 隨訪12年14Niskanen et al Diabetes Care 1998;21:1861-1869總死亡率心血管死亡率男性P0.001女性P0.001CCDDCCDD%504030201005040302010

6、0男性P0.001女性P0.0015年 10年 15年D糖尿病組糖尿病組C對照組對照組n277 15年前瞻性研究15生存率隨訪時間（日）正常IGT新發(fā)DM已知DMCardiovascular Diseases in Europe Euro Heart Survey 200616 高血糖高血糖亟待加強重視的心血管危險因素亟待加強重視的心血管危險因素 高血糖，心腦血管疾病患者普遍存在的危險因素 高血糖與心血管事件發(fā)生和死亡風(fēng)險 餐后血糖和空腹血糖，哪個更能預(yù)測心血管事件 重視高血糖，從何做起 心血管疾病合并高血糖患者如何合理選擇降糖藥17糖尿病空腹血糖受損糖耐量低減血糖水平空腹7.0或餐后11.1

7、mmol/L空腹5.67.0餐后7.811.1是空腹血糖還是餐后血糖與心血管疾病風(fēng)險的關(guān)系更密切呢？18Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:38594. (n=6,817)DECODA研究研究 空腹血糖空腹血糖 (mmol/L)經(jīng)經(jīng)2小時血糖校正小時血糖校正2小時血糖小時血糖(mmol/L)經(jīng)空腹血糖校正經(jīng)空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5全因死亡全因死亡心血管死亡心血管死亡7.07.87.811.0 11.1p=0.81p=0.83p0.001p0.001多變量風(fēng)險率多變量風(fēng)險率19(The DECODE S

8、tudy Group. Diabetes Care. 2003;26:688-696.風(fēng) 險 比2hPGFPG以已知糖尿病為參照，F(xiàn)PG和2hPG不同濃度區(qū)間心血管疾病死亡率危險比DECODE研究研究 20相關(guān)研究相關(guān)研究 主要發(fā)現(xiàn)主要發(fā)現(xiàn)DECODE 研究研究2001餐后餐后2小時血糖是死亡和小時血糖是死亡和CVD更好的預(yù)測因素更好的預(yù)測因素RIAD研究研究2000餐后血糖與頸動脈內(nèi)膜增厚的關(guān)系強于空腹血糖餐后血糖與頸動脈內(nèi)膜增厚的關(guān)系強于空腹血糖DECODE研究研究1999CVD死亡率與餐后死亡率與餐后2h血糖的相關(guān)性優(yōu)于血糖的相關(guān)性優(yōu)于FPG且且FPG不能判定不能判定CVD的危險人群的危

9、險人群Honolulu心臟規(guī)劃心臟規(guī)劃1999CHD的發(fā)病率和死亡率隨著糖耐量減少而逐步增加的發(fā)病率和死亡率隨著糖耐量減少而逐步增加Funagata糖尿病研究糖尿病研究1999糖耐量降低是糖耐量降低是CVD的危險因素的危險因素Paris前瞻性研究前瞻性研究1999CHD死亡率隨著餐后血糖水平的升高而增加死亡率隨著餐后血糖水平的升高而增加Whitehall研究研究1999無糖尿病的餐后無糖尿病的餐后2h血糖異常升高大于血糖異常升高大于10%者者CHD死亡率增高死亡率增高HOORN研究研究1999餐后急性高血糖是所有原因和心血管事件和餐后急性高血糖是所有原因和心血管事件和CVD死亡率的危險死亡率的

10、危險因素因素Rancho Bernardo研究研究1999單獨餐后高血糖使老年婦女的致死性單獨餐后高血糖使老年婦女的致死性CVD風(fēng)險增加風(fēng)險增加2倍以上，僅倍以上，僅用空腹血糖篩查可遺漏很多用空腹血糖篩查可遺漏很多CVD高危人群高危人群糖尿病干預(yù)研究糖尿病干預(yù)研究1996餐后急性高血糖與餐后急性高血糖與 CVD死亡率有關(guān)死亡率有關(guān)21全文見全文見Executive summary22與非糖尿病人群相比，糖尿病患者的心血管危險男性增加23倍，女性增加35倍級推薦 A級證據(jù)與空腹血糖相比，負荷后血糖對未來心血管病危險性的預(yù)測更有價值，對空腹血糖正常者而言，負荷后血糖升

11、高還可預(yù)示未來心血管危險增加高血糖與心血管疾病之間的關(guān)系應(yīng)視為一個整體級推薦 A級證據(jù)級推薦 A級證據(jù)23 高血糖亟待加強重視的心血管危險因素 高血糖，心腦血管疾病患者普遍存在的危險因素 高血糖與心血管事件發(fā)生和死亡風(fēng)險 餐后血糖和空腹血糖，哪個更能預(yù)測心血管事件 重視高血糖，從何做起重視高血糖，從何做起 心血管疾病合并高血糖患者如何合理選擇降糖藥24Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care

12、 21:1236,1998 IFG+IGTIFHCHIFGIPHIGTFPG (mmol/L)2hr PPG(mmol/L)7.06.17.8 11.15.6NGTCombined Hyperglycemia25心血管門診常以空腹血糖增高診斷糖尿病往往忽略餐后血糖的測定心血管門診常規(guī)以空腹血糖增高來診斷糖尿病往往忽略餐后血糖的測定僅檢測空腹血糖存在診斷上的缺陷26Bartnik M, et al. Eur Heart J 2004;25:188090.空腹血糖受損0102030405060708090100OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖急診入院擇期入院人群比例 (%)正常血糖糖耐量低減2型糖

13、尿病漏診漏診27Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖空腹血糖空腹血糖急診入院急診入院擇期入院擇期入院人群比例人群比例 (%)0102030405060708090100正常血糖正常血糖空腹血糖受損空腹血糖受損糖耐量低減糖耐量低減2型糖尿病型糖尿病漏診漏診28單純單純FPG標(biāo)準標(biāo)準n=613FPG+2hPG標(biāo)準標(biāo)準n=431單純單純2hPG標(biāo)準標(biāo)準n=473空腹和負荷后血糖可識別不同的無癥狀糖尿病患者The DECODE Study Group. Brit Med J. 1998;31

14、7:37129www.diabetes.fi/englishEur Heart J 2007;28:88-13630風(fēng)險評分風(fēng)險程度10年糖尿病發(fā)病風(fēng)險20分極高1/2Eur Heart J 2007;28:88-13631糖尿病的定義和診斷分類應(yīng)基于糖尿病患者日后患心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的危險等級級推薦級推薦 B級證據(jù)級證據(jù)對2型糖尿病高危人群進行初篩時可選用無創(chuàng)檢查進行風(fēng)險評估，并對高分者實施OGTT進一步篩查級推薦級推薦 A級證據(jù)級證據(jù)最好通過OGTT對高血糖早期和無癥狀2型糖尿病進行診斷，這樣可同時明確患者的空腹血糖和餐后兩小時血糖水平級推薦級推薦 B級證據(jù)級證據(jù)級推薦級推薦 B級證據(jù)級證據(jù)

15、32331203060180分鐘分鐘抽空腹靜脈血后立即在3-5分鐘內(nèi)飲完75克糖水，從飲第一口糖水開始計時，120分鐘后再次抽靜脈血查血糖。World Health Organization: Diabetes Mellitus: Report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Org. 1985 (Tech.Rep. Ser. no. 727)34 高血糖亟待加強重視的心血管危險因素 高血糖，心腦血管疾病患者普遍存在的危險因素 高血糖與心血管事件發(fā)生和死亡風(fēng)險 餐后血糖和空腹血糖，哪個更能預(yù)測心血管事件 重視高血糖，從何做起 心血管疾病合并

16、高血糖患者如何合理選擇降糖藥心血管疾病合并高血糖患者如何合理選擇降糖藥35抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨應(yīng)用不引起低血糖單獨應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋）降血糖藥：磺脲類可能引起低血糖可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素36心血管疾病患者選擇降糖藥應(yīng)具備的特點無心血管禁忌不易發(fā)生低血糖有效降糖，尤其餐后血糖聯(lián)合用藥安全性好37心心血血管管死死亡亡風(fēng)風(fēng)險險心心梗梗風(fēng)風(fēng)險險羅格列酮（文迪雅）P=0.03P=0.06薈萃分析：薈萃分析：42項項RCTn=27790用藥時間不少于用藥時間不少于24周周各組治療時間相近

17、各組治療時間相近Nissen SE. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71. +38Home PD, et al. N Engl J Med. 2007 Jul 5;357(1):28-38. RECORD中期結(jié)果n4447P0.006充血性心力衰竭發(fā)生數(shù)二甲雙胍/磺脲類羅格列酮2.24風(fēng)險比39 美國FDA于2007年7月30日舉行了聽證會, 與會專家以20票對3票的結(jié)果指出羅格列酮存在心血管風(fēng)險,應(yīng)在說明書中加上警示；并提示臨床工作者應(yīng)對該類藥對心血管的影響做進一步的觀察。 9月份Singh等在JAMA又發(fā)表了一篇關(guān)于羅格列酮的Meta分析 包

18、含4項對照研究 共納入糖尿病前期及糖尿病患者14291名 觀察時間均在1年以上 其中3項是著名的ADOPT研究、DREAM研究以及RECORD研究的中期分析Singh S, et al. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1189-1195.40數(shù)據(jù)來源羅格列酮對照組Kahn等，200624/1456(1.8)34/2895(1.2)1.40(0.84-2.36)Dargie等，20075/110(4.5)0/114(0)11.40(0.64-203.69)Gerstein等，200616/2635(0.6)9/2634(0.3)1.78(0.79-4.01)Home等， 2

19、00749/2220(2.2)40/2227(1.8)1.23(0.81-1.86)總數(shù)總數(shù)(95% CI)642178701.42(1.06-1.91)事件總數(shù)：94(羅格列酮)，83(對照)利于羅格列酮 利于對照相對風(fēng)險(95% CI)0.11.010相對風(fēng)險(95% CI)心梗事件發(fā)生數(shù)/總體（）整體效應(yīng)檢驗：整體效應(yīng)檢驗：Z=2.33 (P= 0.02)Singh S, et al. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1189-1195.41 數(shù)據(jù)來源羅格列酮對照組Kahn等，200622/1456(1.5)28/2895(1.0)1.56(0.90-2.72)Dar

20、gie等，200719/110(17) 10/114(8.8)1.97(0.96-4.04)Gerstein等，200614/2635(0.5) 2/2634(0.1) 7.00(1.59-30.76)Home等， 200747/2220(2.1)22/2227(1.0)2.14(1.30-3.54)總數(shù)總數(shù)(95% CI)642178702.09(1.52-2.88)事件總數(shù)：102(羅格列酮)，62(對照)利于羅格列酮 利于對照相對風(fēng)險(95% CI)0.11.010相對風(fēng)險(95% CI)心衰事件發(fā)生數(shù)/總體（）整體效應(yīng)檢驗：整體效應(yīng)檢驗：Z=4.51 (P= 0.00001)Singh

21、 S, et al. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1189-1195.42Lincoff AM, et al. JAMA. 2007 Sep 12;298(10):1180-8. 吡格列酮（n8554）對照（n7836）風(fēng)險比（95 CI）P值值死亡/心肌梗死/卒中 375 (4.38) 450 (5.74) 0.82 (0.72-0.94) 0.005 死亡 209 (2.44) 224 (2.86) 0.92 (0.76-1.11) 0.38 心肌梗死 131 (1.53) 159 (2.03) 0.81 (0.64-1.02) 0.08 死亡/心肌梗死 309 (

22、3.61) 357 (4.56) 0.85 (0.73-0.99) 0.04 卒中 104 (1.22) 131 (1.67) 0.80 (0.62-1.04) 0.09 嚴重心力衰竭 200 (2.34) 139 (1.77) 1.41 (1.14-1.76) 0.002 死亡/嚴重心力衰竭 361 (4.22) 321 (4.10) 1.11 (0.96-1.29) 0.17 死亡/心肌梗死/卒中/嚴重心力衰竭508（5.94）523（6.67）0.96（0.85-1.09）0.54根據(jù)研究類型分層的聯(lián)合試驗心血管事件發(fā)生率數(shù)量.（）43機制不明血管擴張直接血管活性效應(yīng)毛細血管內(nèi)皮細胞通透

23、性可能原因1水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險水腫患者慎用心衰NYHA分級和級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHA、級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581587.2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41. 44缺氧雙胍類降糖藥與心血管疾病發(fā)生率3/10萬人年死亡率5011.潘長玉主編Joslin糖尿病學(xué)14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007:p722缺氧乳酸丙酮酸

24、乳酸酸中毒二甲雙胍葡萄糖45羅格列酮二甲雙胍阿卡波糖阿卡波糖心血管病禁忌禁忌心功能NYHA3、4級的心衰1心衰2無無心血管病慎用慎用心衰及其他心血管疾病2嚴重心肺疾病1無無1.ESC/EASD Guidelines on diabetes, prediabetes and cadiovascular diseases. Eur Heart J 2007;28:88-136. 2. ADA. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.46降糖藥降糖藥研究研究心血管風(fēng)險心血管風(fēng)險

25、阿卡波糖STOP-NIDDM降低IGT人群的心血管風(fēng)險阿卡波糖MeRIA 7降低糖尿病患者的心血管風(fēng)險二甲雙胍UKPDS降低肥胖的糖尿病患者的心血管風(fēng)險二甲雙胍DPP吡格列酮PROactive 次要終點事件降低羅格列酮DREAM羅格列酮ADOPT羅格列酮薈萃分析增加心血管風(fēng)險胰島素DIGAMI1 改善心?；颊哳A(yù)后胰島素DIGAMI2甲苯磺丁脲UGDP增加心血管風(fēng)險拜唐蘋是唯一被證明在IGT和2型糖尿病人群中均具有心血管受益的降糖藥物 47發(fā)病風(fēng)險(%)-100-80-60-40-200-49%任一心血管事件高血壓-34%P=0.0059心肌梗死-91%P=0.0226P=0.0326Chias

26、son JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 48心肌梗死任一心血管事件-35%P=0.012P=0.0061-64%Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:1016發(fā)病風(fēng)險(%)-100-80-60-40-20049觀察口服降糖治療對于心血管疾病合并觀察口服降糖治療對于心血管疾病合并糖耐量低減者心血管事件影響的研究糖耐量低減者心血管事件影響的研究Acarbose Cardiovascular Evaluation50心血管疾病患者選擇降糖藥應(yīng)具備的特點無心血管禁忌不易發(fā)生低血糖有效降糖，尤其餐后血糖聯(lián)合用藥安全性好51美國1

27、9例72小時血糖檢測研究Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.*P0.01 與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比全部事件胸痛/心梗心電圖異常發(fā)生事件數(shù)N/A低血糖無快速波動的正常血糖高血糖*52以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究Fisman EZ, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004 ;11(2):135-43. *P10年 403020100n=147n=39n=29患病率（）59哪種降糖藥不發(fā)生低血糖呢？603210消化消化/吸收吸收十二指腸十二指腸空空 腸腸回回 腸腸加用拜唐蘋后加用拜唐蘋后未用拜唐蘋未用拜唐蘋u 競爭性抑制競爭性抑制 糖苷酶糖苷酶u 減緩葡萄糖吸收入血減緩葡萄糖吸收入血餐后血糖峰值降低餐后血糖峰值降低61拜唐蘋拜唐蘋寡糖寡糖小腸細胞小腸細胞62心血管疾病患者選擇降糖藥應(yīng)具備的特點無心血管禁忌不易發(fā)生低血糖有效降糖，尤其餐后血糖聯(lián)