ACS抗栓治療臨床獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)平衡

1、ACS抗栓治療平衡之道：抗栓治療平衡之道：臨床獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)臨床獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)陳韻岱陳韻岱解放軍總醫(yī)院解放軍總醫(yī)院ST壓低 心肌酶升高 復(fù)發(fā)缺血 左室功能障礙 糖尿病 高齡高齡 慢性腎功能不全慢性腎功能不全 高齡高齡 Killip高分級(jí) 既往心梗 大面積心梗 溶栓失敗 糖尿病 慢性腎病慢性腎病ACS患者中，缺血與出血事件的危險(xiǎn)因素密不可分 高齡高齡 慢性腎功能不全慢性腎功能不全 既往既往PCI 心源性休克 NYHA 2級(jí)級(jí) 既往瓣膜手術(shù)缺血事件缺血事件出血事件出血事件Mehta S, AHA 2007Risk model from 302,152 ptsIn the NCDR database

2、2011 ESC和和ACC/AHANSTE-ACS指南指南2007 ACC/AHA STEMI 指南指南NSTE-ACSSTEMIPCI PATIENTS然而，缺血與出血又是治療中的矛盾隨著ACS抗拴力度增強(qiáng)，缺血事件，而出血并發(fā)癥Thromb Haemost. 2010;103:1128-1135.抗栓治療中，出血與缺血的平衡就成為治療決策中的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)缺血危險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)化缺血危險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)化GRACE評(píng)分評(píng)分治療決策的出血與缺血平衡治療決策的出血與缺血平衡出血危險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)化出血危險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)化CRUSADE評(píng)分評(píng)分GRACE研究顯示，ACS患者出院后仍面臨死亡和缺血高風(fēng)險(xiǎn)患者比例（%）Go

3、ldberg RJ, Currie K, White K, et al. Am J Cardiol 2004;93:28829316,834例例ACS患者出院后患者出院后6個(gè)月結(jié)局個(gè)月結(jié)局GRACE研究提示ACS長(zhǎng)期預(yù)后和多種風(fēng)險(xiǎn)因素密切相關(guān)腎功能不全既往心梗糖尿病心衰高齡鑒于眾多鑒于眾多ACS遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)因素，遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)因素，GRACE評(píng)分應(yīng)運(yùn)而生評(píng)分應(yīng)運(yùn)而生GRACE評(píng)分有助于分層評(píng)估ACS患者遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)，從而正確選擇早期治療策略(介入或藥物)，及更為個(gè)體化的二級(jí)預(yù)防治療GRACE危險(xiǎn)評(píng)分可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ACS患者出院后遠(yuǎn)期臨床結(jié)局u出院后應(yīng)用GRACE評(píng)分評(píng)估ACS患者的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)：6個(gè)月時(shí)c-統(tǒng)計(jì)值為

4、0.81，1年時(shí)為0.82，2年時(shí)為0.81，3年時(shí)為0.81，4年時(shí)為0.80Tang EW, Wong CK, Herbison P, et al. Am Heart J 2007;153:29-35【c-統(tǒng)計(jì)值在0.8-0.9之間的模型被認(rèn)為有非常好的預(yù)測(cè)/判斷準(zhǔn)確性，大于0.7的模型即有臨床應(yīng)用價(jià)值】 2010年GRACE英國(guó)-比利時(shí)亞組長(zhǎng)期隨訪(fǎng)驗(yàn)證：GRACE評(píng)分高危者10年死亡風(fēng)險(xiǎn)是低危者的6.36倍Fox KA, Carruthers KF, Dunbar DR, et al. Eur Heart J. 2010 ;31(22):2755-64.Fox KA, Carruther

5、s KF, Dunbar DR, et al. Eur Heart J. 2010 ;31(22):2755-64.低危中危中危高危存活概率存活概率時(shí)間時(shí)間( (天天) )與低危比較：高危：HR 6.36 (95%CI:4.95-8.16), P0.0001中危：HR 2.14 (95%CI:1.63-2.81), P31天天0.5 1 2 4 8 16 32HR(95%CI)死亡死亡P值值0.0010.0010.0010.120.0010.0010.0010.0010.0010.0010.00131天天輸血輸血 0-1天天 2-7天天 8-30天天 31天天HR(95%CI)ACUITY研究

6、中，對(duì)于ACS患者遠(yuǎn)期死亡的作用再發(fā)MI：隨時(shí)間而減弱，30天已無(wú)顯著性大出血和輸血：存在持續(xù)影響，1年時(shí)仍具顯著性對(duì)ACS患者遠(yuǎn)期結(jié)局的持續(xù)影響大出血/輸血的影響更甚于缺血Eur Heart J. 2009;30:1457-1466.小出血影響患者遠(yuǎn)期臨床結(jié)局和治療用藥小出血可導(dǎo)致1年時(shí)MACE發(fā)生危險(xiǎn)顯著增高小出血可導(dǎo)致抗血小板停藥率增加P=0.001P0.001Circulation 2009;119:987-995滋擾性出血降低患者抗血小板治療效果對(duì)DES術(shù)后接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者研究顯示：滋擾性出血導(dǎo)致雙聯(lián)抗血小板治療依從性減低過(guò)早停用氯吡格雷對(duì)支架內(nèi)血栓形成具有預(yù)測(cè)性過(guò)早停用氯

7、吡格雷對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后具危害性11.1%滋擾性滋擾性出血患者停用出血患者停用了氯吡格雷了氯吡格雷DES后雙聯(lián)抗血后雙聯(lián)抗血小板患者小板患者(N=2360)32.4%發(fā)生出血發(fā)生出血事件事件 (n=837)Roy P, et al., Am J Cardiol. 2008;102:1614-1617.出血后過(guò)早停用抗血小板治療是影響臨床結(jié)局的重要因素32.4%發(fā)生院內(nèi)出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板藥物：出院后停用抗血小板藥物顯著增加6個(gè)月死亡/MI/卒中風(fēng)險(xiǎn)(14.3% vs 用藥者7.8%，P0.0001)N=26,451，入選自，入選自PURSUIT, PARAGON A &

8、B，SYNERGYPCI亞組分析：過(guò)早停用抗血小板治療對(duì)院內(nèi)PCI患者長(zhǎng)期預(yù)后更具危險(xiǎn)性雙聯(lián)抗血小板治療顯著減少死亡等主要臨床終點(diǎn)事件Am Heart J. 2010;160:1056-1064.e2.出血認(rèn)知深化，促進(jìn)抗栓治療從研究設(shè)計(jì)到理念的演變研究設(shè)計(jì)：側(cè)研究設(shè)計(jì)：側(cè)重觀察療效增加重觀察療效增加研究終點(diǎn)：復(fù)研究終點(diǎn)：復(fù)合缺血事件終點(diǎn)合缺血事件終點(diǎn)臨床研臨床研究設(shè)計(jì)究設(shè)計(jì)更新更新治療理治療理念變遷念變遷強(qiáng)調(diào)缺血事件強(qiáng)調(diào)缺血事件 相對(duì)危險(xiǎn)的降低相對(duì)危險(xiǎn)的降低出血危害的認(rèn)知不斷深化出血危害的認(rèn)知不斷深化出血定義的制訂元素已建立出血定義臨床元素：顱內(nèi)出血血腫實(shí)驗(yàn)室元素：Hgb降低臨床結(jié)局元素：血

9、流動(dòng)力學(xué)異常輸血致命性嚴(yán)重度分級(jí)Sunil VR,presented in 2010TCT.出血評(píng)估的有效工具出臺(tái) CRUSADE出血評(píng)分CRUSADE出血評(píng)分計(jì)算器出血評(píng)分計(jì)算器（可從（可從/index.html獲得）獲得）Circulation 2009;119;1873-1882根據(jù)PCI前出血風(fēng)險(xiǎn)制訂治療策略可降低出血NCDR注冊(cè)研究中，按PCI前出血風(fēng)險(xiǎn)度進(jìn)行分層發(fā)現(xiàn)：出血高?；颊哌x擇有效的治療策略（比伐盧定+血管閉合裝置）可降低出血風(fēng)險(xiǎn)MCBCBLow(1%) M = Manual comp. C = Closur

10、e only B = Bival onlyBC = Bival+closureP3%)Intermediate N=746,727*NCDR bleeding risk 3%Low*N=475,152High N=301,056JAMA，2010;303:2156-2164出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和防治措施進(jìn)入指南推薦出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和防治措施進(jìn)入指南推薦 2007年ESC UA/NSTEMI指南：出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估是決策過(guò)程的重要組成部分I-B制定治療方案時(shí)應(yīng)該將出血風(fēng)險(xiǎn)考慮在內(nèi)。對(duì)出血高?；颊?，應(yīng)該采用已知可降低出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物、聯(lián)合用藥和非藥物方法(血管途徑) I-BEur Heart J. 2007;28:

11、15981660.Eur Heart J,2010,doi:10.1093/eurheartj/ehq2772010年ESC 心肌血運(yùn)重建指南強(qiáng)調(diào)：出血導(dǎo)致結(jié)局惡化，可通過(guò)以下措施避免出血導(dǎo)致結(jié)局惡化，可通過(guò)以下措施避免規(guī)范評(píng)估并記錄每一位患者的出血風(fēng)險(xiǎn)避免交叉使用UFH和LMWH基于體重和腎功能調(diào)整抗栓藥物劑量高危出血患者使用橈動(dòng)脈通路PCI術(shù)后停用抗凝藥，除非存在特定適應(yīng)癥如在導(dǎo)管室，應(yīng)選擇下游使用GP IIb/IIIa抑制劑，而不是上游2011年ESC指南中首次推薦CRUSADE評(píng)分對(duì)ACS患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估抗栓治療中，出血與缺血的平衡成為治療決策中的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)缺血危險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)化缺血

12、危險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)化GRACE評(píng)分評(píng)分治療決策的出血與缺血平衡治療決策的出血與缺血平衡出血危險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)化出血危險(xiǎn)評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)化CRUSADE評(píng)分評(píng)分高出血風(fēng)險(xiǎn)與高缺血風(fēng)險(xiǎn)是相伴的GRACE risk scoreHeart rateSystolic blood pressureCreatinine levelKillip ClassAgeCardiac enzyme levelCardiac arrest at admissionST-segment deviationCRUSADE bleeding risk scoreHeart rateSystolic blood pressureCreati

13、nine clearanceSigns of CHFSexDiabetes mellitusBaseline haematocritPrior vascular disease GRACE和和CRUSADE評(píng)分的主要指標(biāo)相同評(píng)分的主要指標(biāo)相同制訂治療決策制訂治療決策應(yīng)綜合考慮出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素應(yīng)綜合考慮出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素Eur Heart J. 2003;24:1815-1823.高齡、腎功能不全顯著增高出血危險(xiǎn)變量變量校正校正OR95%CIP值值年齡(每遞增10歲)1.281.21-1.370.0001女性1.431.23-1.660.0001腎功能不全史1.481.191.840.0004

14、出血史2.831.944.130.0001平均動(dòng)脈壓(每遞減20mmHg)1.111.04-1.190.0016老年患者和腎功能不全等特殊人群臨床治療尤其應(yīng)重視出血與缺血平衡年齡對(duì)氯吡格雷療效和安全性無(wú)顯著影響按年齡對(duì)STEMI患者進(jìn)行亞組分析： 療效：氯吡格雷75mg/日顯著降低老年患者嚴(yán)重血管事件發(fā)生危險(xiǎn)（16.2%vs19.3%ASA單用,P=0.004)。 安全性：高出血風(fēng)險(xiǎn)的老年AMI患者大出血事件0.84% vs. 安慰劑組0.72%（p=0.48）。JACC.2008;1:369-78. Lancet 2005; 366: 1607-00.050.001002

15、0030040012.6%8.8%P = 0.002N = 2658波立維波立維+ ASA*安慰劑安慰劑+ ASA*累累積積事事件件發(fā)發(fā)生生率率31%RRR隨訪(fǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)時(shí)間 （天）（天）不考慮年齡，波立維治療使所有接受PCI治療的NSTE ACS患者終點(diǎn)事件相對(duì)危險(xiǎn)降低達(dá)31%。PCI-NEJM 2001; 345: 494ACS合并CKD的患者，氯吡格雷可降低心血管事件發(fā)生危險(xiǎn)CURE研究超過(guò)1/4患者入選時(shí)eGFR受損（60ml/min），根據(jù)腎功能將入選的NSTE-ACS患者分為低、中和高三組，氯吡格雷治療使腎功能不全患者有不同程度的獲益：Eur J Cardiovasc Pref Re

16、habil. 2007,14:312-318根據(jù)eGFR分層：低81.3ml/min低低eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P0.05)中中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 ，P0.05)高高eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05)ACS合并CKD患者，應(yīng)用氯吡格雷不增加出血風(fēng)險(xiǎn)CREDO亞組分析的結(jié)果提示：腎功能降低的ACS患者，應(yīng)用波立維治療出血風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)升高 基于肌酐清除率對(duì)患者進(jìn)行分層1年時(shí)大出血的相對(duì)危險(xiǎn)RR(95%CI)大出血小出血大或小出血輸血GRF90ml/min0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

17、 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 GRF60-90ml/min大出血小出血大或小出血輸血大出血小出血大或小出血輸血GRF60ml/min1.168(0.741-1.841)0.929(0.498-1.732)1.235(1.010-1.511)1.233(0.980-1.551)1.595(0.970-2.621)1.579(0.883-2.825)1.310(1.058-1.622)1.241(0.965-1.595)1.124(0.511-2.476)0.546(0.250-1.189)1.081(0.822-1.420)1.265(0.890-1.798)

18、氯吡格雷更好 安慰劑更好根據(jù)出血與缺血平衡的有力證據(jù)，氯吡格雷獲得權(quán)威指南明確推薦20072007年年ESC NSTE-ACSESC NSTE-ACS指南指南所有患者立即給予300mg負(fù)荷劑量氯吡格雷，再以每天75mg維持劑量治療，除非有極高出血風(fēng)險(xiǎn)，否則應(yīng)維持使用12個(gè)月2008年年ESC STEMI 指南指南I IIa IIb III 直接 PCI：氯吡格雷負(fù)荷劑量至少300mg，600mg更優(yōu) 溶栓治療：年齡 75歲患者帶來(lái)顯著凈獲益Prasugrel顯著降低主要終點(diǎn)的事件率，但是對(duì)有腦血管疾病的患者，Prasugrel顯著有害（HR=1.54, p=0.04). 對(duì)年齡75歲、體重95% ACS population) 使用替格瑞洛大出血風(fēng)險(xiǎn)增高使用替格瑞洛大出血風(fēng)險(xiǎn)增高 (+25% TIMI定義定義)(1) Contra-indications11%(2) At risk of side effects 20% (3) Monitoring 27%(4) Others42%11%