海洋微生物抗腫瘤活性物質(zhì)的研究進(jìn)展_洪瀾

1、參考文獻(xiàn)1王宇全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查資料匯編軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2011：1-62Perkins MDNew diagnostic tools for tuberculosisInt J TubercLungDis ，2000，4：5182-51883趙雁林，尚美我國(guó)結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室診斷的現(xiàn)狀中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007，30（7）：725-7284王成勇，李益榮3479例肺結(jié)核病人痰標(biāo)本抗酸桿菌檢查結(jié)果分析臨床肺科雜志，2004，9（6）：605-6065楊松，張耀亭，林素梅抗酸桿菌對(duì)肺結(jié)核的診斷價(jià)值臨床肺科雜志，2007，12（4）：328-3296Desem N ，Jones SLD

2、evelopment of a human gamma interferonenzyme immunoassay and comparison with tuberculin skin testing for detection of mycobacterium tuberculosis infectionInfect Immun ，1998，5（4）：531-5367高保護(hù)，楊江莉痰菌陽(yáng)性肺結(jié)核211例PPD 試驗(yàn)及血清抗結(jié)核抗體檢查分析陜西醫(yī)學(xué)雜志，2006，35（1）：33-348何綠茵，葉惠芬，楊銀梅，等多種實(shí)驗(yàn)室檢查方法在結(jié)核病診斷中的價(jià)值實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2009，27（1）：104

3、-1079李曉非，李冬玲，施巧霞，等三種檢測(cè)方法對(duì)結(jié)核病診斷價(jià)值的比較研究實(shí)用醫(yī)技雜志，2008，15（2）：451-45210林培歆，甘朝陽(yáng)血清結(jié)核抗體檢測(cè)和PPD 試驗(yàn)在結(jié)核病診斷中的應(yīng)用海南醫(yī)學(xué)，2011，22（12）：133-13511Zaman G ，Karamat KA ，Yousaf A ，et alDiagnosis of endometrialtuberculosis culture versus histopathological examinat ionJ CollPhysicians Surg Pak ，2002，12（3）：133-13512Watterson SA

4、，Drobniewski FAModern laboratory diagnosis ofmycobacterial inf ectionsJ Clin Patbol ，2000，53（10）：727-7313張?jiān)?，盧建平四種結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)方法的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)中國(guó)防癆雜志，2006，28（1）：16-1714梁曉海，黃平東實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)肺結(jié)核患者痰標(biāo)本價(jià)值的對(duì)照研究現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，15（3）：28715弓顯鳳，孫惠平，任郭俠PCR 技術(shù)在結(jié)核病診斷中的價(jià)值臨床肺科雜志2008，13（9）：1155-115616Katoch VMNewer diagnostic t

5、echniques for tuberculosisIndian JMed Res ，2004，120（4）：418-42817彭麗，羅永艾結(jié)核病的實(shí)驗(yàn)室快速診斷新醫(yī)學(xué)，2005，36（6）：359-36118梁建琴，吳雪瓊基因芯片技術(shù)及其在結(jié)核病研究中的應(yīng)用中國(guó)抗生素雜志，2005，30（2）：125-12819葉淦湖，麥寶媛，劉芳DNA 芯片聯(lián)合檢測(cè)耐利福平與異煙肼結(jié)核分枝桿菌及其臨床應(yīng)用中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19（9）：1045-104720Huang TS ，Liu YC ，Bair CH ，et alBair CH Detection of Mtuberculosis usi

6、ng DNA chips combined with an image analy sis systemInt J Tuberc Lung Dis ，2008，12（1）：33-3821張立群，王云霞，周敏，等4種不同結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)方法對(duì)結(jié)核病的診斷價(jià)值比較中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20（11）：1633-1634（收稿日期：2013-01-08）海洋微生物抗腫瘤活性物質(zhì)的研究進(jìn)展洪瀾(綜述鄭進(jìn)方朱根海(審?！菊亢Ｑ笪⑸锞哂挟a(chǎn)生新型生物活性物質(zhì)的研究及報(bào)道日漸增多，海洋微生物的特性已成為海洋研究工作者和藥物研究工作者的研究熱點(diǎn)。20世紀(jì)70年代以來(lái)，研究者從海洋微生物中已分離提取到

7、許多結(jié)構(gòu)新穎作用獨(dú)特的抗腫瘤活性物質(zhì)。本文對(duì)來(lái)自海洋放線菌、海洋真菌及海洋細(xì)菌中的抗腫瘤活性物質(zhì)的最新研究進(jìn)行綜述，對(duì)其發(fā)展前景進(jìn)行展望?！娟P(guān)鍵詞】海洋微生物；海洋放線菌；海洋真菌；海洋細(xì)菌；抗腫瘤活性物質(zhì)二十世紀(jì)50年代初，人們開始了從海洋微生物次級(jí)產(chǎn)物中篩選抗腫瘤活性物質(zhì)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，大規(guī)?？焖俸Y選，組合化學(xué)，基因工程的應(yīng)用加快了藥物開發(fā)的進(jìn)程，越來(lái)越多的微生物提取物及次級(jí)代謝產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性且機(jī)制多樣。海洋微生物因其種類繁多、數(shù)量巨大、代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)奇特、具有多種生物活性的特點(diǎn)引起廣泛關(guān)注。由于海洋環(huán)境的高鹽高壓低溫寡營(yíng)養(yǎng)的特殊性，海洋微生物已發(fā)展出獨(dú)特的代謝方式，也提供

8、了在陸地微生物中未遇到過(guò)的新代謝產(chǎn)物1-2，海洋中微生物種類多達(dá)千萬(wàn)種，大部分種類并不為大家所熟悉，海洋微生物作為抗腫瘤活性物質(zhì)的新來(lái)源，受到了全世界海洋研究工作者的關(guān)注，從海洋生物及其代謝產(chǎn)物中篩選和提取具有特異化學(xué)結(jié)構(gòu)的天然活性物質(zhì)成為抗腫瘤藥物開發(fā)的重要來(lái)源，科學(xué)家預(yù)言：海洋將是最有前途的抗腫瘤藥物來(lái)源地。有關(guān)具有抗腫瘤活性的海洋微生物代謝產(chǎn)物的研究表明，生物堿類、大環(huán)內(nèi)酯類、萜類、醚類、肽類、作者單位：570311海南省人民醫(yī)院婦科（洪瀾、朱根海），肝膽外科（鄭進(jìn)方）酰胺類以及醌類化合物具有較好的抗腫瘤活性，也因此成為抗癌新藥研發(fā)的重點(diǎn)。本文對(duì)近年來(lái)源自于海洋放線菌、海洋真菌、海洋細(xì)菌

9、的抗腫瘤活性物質(zhì)的最新研究進(jìn)行了綜述，并對(duì)該領(lǐng)域未來(lái)的研究進(jìn)行了展望。海洋生物活性物質(zhì)的抗腫瘤作用機(jī)制呈多樣性，包括：干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂和微管聚合，直接殺傷腫瘤細(xì)胞；抑制蛋白質(zhì)合成；調(diào)節(jié)蛋白激酶C 的合成；抑制腫瘤新生血管形成增強(qiáng)機(jī)體自身防御體系；誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-2、腫瘤壞死因子、干擾素分泌。科學(xué)家多在以上機(jī)制的基礎(chǔ)上研發(fā)各種抗腫瘤藥物。一、來(lái)源于海洋放線菌的抗腫瘤活性物質(zhì)海洋放線菌是海洋微生物中活性最為豐富的物質(zhì)，也是海洋微生物中抗腫瘤代謝產(chǎn)物的重要來(lái)源之一。海洋放線菌主要由鏈霉菌屬、小單胞菌屬以及游動(dòng)放線菌、紅球菌、諾卡氏菌等屬種組成。結(jié)構(gòu)類型包括生物堿類、大環(huán)內(nèi)酯類、肽類等，以下從化合

10、物的結(jié)構(gòu)類型介紹來(lái)自海洋放線菌的幾種抗腫瘤化合物。1生物堿類：類似堿的性質(zhì)，具有顯著的生物活性，是一類含氮的有機(jī)化合物，來(lái)自植物的很多生物堿已成為重要的565齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2013年第34卷第4期Journal of Qiqihar University of Medicine ，2013，Vol34，No4藥物來(lái)源，來(lái)源于海洋放線菌的生物堿是近幾年來(lái)海洋藥物的研究熱點(diǎn)。Jose 等3從海洋放線菌Stretomyces sp（BL-49-58-005）中分離得到3種生物堿類化合物，對(duì)其進(jìn)行了腫瘤細(xì)胞群細(xì)胞毒性測(cè)試，結(jié)果顯示：其中一種對(duì)白血病K-562細(xì)胞的IC50為846mol /L；一種

11、對(duì)白血病K-562細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、胰腫瘤細(xì)胞等細(xì)胞的IC50值均小于1mol /L。Han等4從海洋放線菌Actinomadura sp007的發(fā)酵液中分離出一種新型的生物堿類化合ZHD-0501，能在體外有效抑制小鼠白血病P388細(xì)胞以及人體癌細(xì)胞（A549，BEL-7402和HL60）的生長(zhǎng)，其抑制率為573% 826%，具有抗癌活性。2大環(huán)內(nèi)酯類：從海洋放線菌代謝產(chǎn)物中分離提取得到的大環(huán)內(nèi)酯類化合物具有14 16碳內(nèi)酯環(huán)共同化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有特殊的結(jié)構(gòu)和較強(qiáng)的生理活性，大環(huán)內(nèi)酯類化合物Tartrolon D 是Perez 等5從海洋鏈霉菌MDG-04-17-069的發(fā)酵液中提取到的，對(duì)多

12、種癌細(xì)胞均有很強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，對(duì)肺癌A549、乳腺癌MDAMB-231、結(jié)腸癌HT29等3種人體癌細(xì)胞株的IC50值分別為110、841、805g /ml。3環(huán)二肽類：環(huán)二肽在自然界廣泛存在，是藥物化學(xué)中一個(gè)重要的藥效基團(tuán)，環(huán)二肽類結(jié)構(gòu)化合物具有強(qiáng)的生理活性。海洋放線菌代謝產(chǎn)物中的環(huán)二肽具有抗腫瘤活性，亦可作為免疫調(diào)節(jié)劑，引起海洋微生物研究者的廣泛關(guān)注。4醌類化合物：醌類化合物含有醌式結(jié)構(gòu)，分為蒽醌、苯醌、萘醌、菲醌4種類型，前者具有較強(qiáng)生物活性。Gorajana課題研究組6從取自印度孟加拉灣海洋的鏈霉菌SchibaensisAUBN1/7中分離到一種醌環(huán)類化合物，在體外能抑制人的肝癌HePG

13、2細(xì)胞和胃癌HMO2的生長(zhǎng)，IC50分別為0016和0013g /ml，具有較強(qiáng)抗腫瘤活性。二、來(lái)源于海洋細(xì)菌的抗腫瘤活性物質(zhì)Marinactin 是岡見從一株黃桿菌屬（Flawbacterium ）海洋細(xì)菌分離得到的一種胞外多糖，對(duì)腫瘤抑制率達(dá)75% 95%，有延長(zhǎng)攜帶腫瘤細(xì)胞小鼠壽命的功效，能明顯增加脾臟抗體細(xì)胞的數(shù)量。AurilidesB 和C 是從來(lái)自巴布亞新幾內(nèi)亞的藍(lán)細(xì)菌Lyngbyamajuscula 發(fā)酵產(chǎn)物中分離得到了2種活性物質(zhì)，Han 等7研究發(fā)現(xiàn)，它們均能抑制肺癌細(xì)胞H460和小鼠Neuro-2a 細(xì)胞株的生長(zhǎng)，細(xì)胞毒活性實(shí)驗(yàn)IC50為001 013m 。Luesch 等

14、8從海洋藍(lán)細(xì)菌Lyngbya ma-juscula 的代謝產(chǎn)物中分離到的肽類化合物Apratoxin A ，體外對(duì)人體的癌細(xì)胞顯示出其良好的抗腫瘤活性，其IC50為036 052nM 。Medina 等9從巴拿馬科伊瓦國(guó)家公園藍(lán)細(xì)菌Leptolyngbyasp分離得到一種新的肽類細(xì)胞毒素Coibamide A ，顯示出很強(qiáng)的抗增生作用，在NCI 腫瘤細(xì)胞株活性篩選中，對(duì)60種腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出較強(qiáng)的選擇性細(xì)胞毒性，其中對(duì)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒活性最強(qiáng)（IC 50=28nm ）。三、來(lái)源于海洋真菌的抗腫瘤活性物質(zhì)Brevione F-H 是首次從深海環(huán)境中分離得到的Brevian

15、espirod iterpenoid 類衍生物，是Li 課題組10從取自深海沉積物來(lái)源的一株青霉菌Penicillium sp代謝產(chǎn)物中分離提取的，當(dāng)濃度為10g /ml時(shí)，對(duì)人體宮頸癌HeLa 細(xì)胞的抑制率分別是252%、449%和253%。從海洋真菌Zygosporium masonii 發(fā)酵液中分離得到的第一個(gè)含D-氨基酸的環(huán)酯肽Zygosporanide 11，在NCI 細(xì)胞株活性篩選中表現(xiàn)出較強(qiáng)的選擇性細(xì)胞毒性，GI50為91m ；能較強(qiáng)的抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌細(xì)胞SF-268和腎癌細(xì)胞RXF 393的活性，其GI50分別為65和小于50nm 。近幾十年來(lái)，關(guān)于海洋藥物的研發(fā)工作不斷得到

16、發(fā)展，已經(jīng)研發(fā)了數(shù)百種新型化合物及幾十種海洋新藥，海洋微生物存在許多有特殊活性的次生代謝產(chǎn)物，但經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的化學(xué)成分的研究不到總數(shù)的1%，因海洋天然活性成分含量極低并且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，建立快速、微量的提取分離和結(jié)構(gòu)測(cè)定方法及應(yīng)用多靶點(diǎn)的生物篩選技術(shù)是當(dāng)前科學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)12?？鼓[瘤化合物在海洋微生物含量極低，不能滿足實(shí)際生產(chǎn)的需要，人工合成分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜的海洋抗腫瘤化合物又是一大挑戰(zhàn)13，基因工程為海洋藥物的研究成果為藥物開發(fā)提供了新思路，隨著研發(fā)海洋的投入不斷加強(qiáng)，海洋生物技術(shù)的研究項(xiàng)目的啟動(dòng)實(shí)施，都將為海洋微生物抗腫瘤的產(chǎn)業(yè)化提供了有利條件。參考文獻(xiàn)1Bull AT ，Stach JEMarine

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