海洋微生物抗腫瘤活性物質(zhì)的研究進展_洪瀾

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7、許多結構新穎作用獨特的抗腫瘤活性物質(zhì)。本文對來自海洋放線菌、海洋真菌及海洋細菌中的抗腫瘤活性物質(zhì)的最新研究進行綜述，對其發(fā)展前景進行展望?！娟P鍵詞】海洋微生物；海洋放線菌；海洋真菌；海洋細菌；抗腫瘤活性物質(zhì)二十世紀50年代初，人們開始了從海洋微生物次級產(chǎn)物中篩選抗腫瘤活性物質(zhì)，隨著分子生物學的發(fā)展，大規(guī)?？焖俸Y選，組合化學，基因工程的應用加快了藥物開發(fā)的進程，越來越多的微生物提取物及次級代謝產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性且機制多樣。海洋微生物因其種類繁多、數(shù)量巨大、代謝產(chǎn)物結構奇特、具有多種生物活性的特點引起廣泛關注。由于海洋環(huán)境的高鹽高壓低溫寡營養(yǎng)的特殊性，海洋微生物已發(fā)展出獨特的代謝方式，也提供

8、了在陸地微生物中未遇到過的新代謝產(chǎn)物1-2，海洋中微生物種類多達千萬種，大部分種類并不為大家所熟悉，海洋微生物作為抗腫瘤活性物質(zhì)的新來源，受到了全世界海洋研究工作者的關注，從海洋生物及其代謝產(chǎn)物中篩選和提取具有特異化學結構的天然活性物質(zhì)成為抗腫瘤藥物開發(fā)的重要來源，科學家預言：海洋將是最有前途的抗腫瘤藥物來源地。有關具有抗腫瘤活性的海洋微生物代謝產(chǎn)物的研究表明，生物堿類、大環(huán)內(nèi)酯類、萜類、醚類、肽類、作者單位：570311海南省人民醫(yī)院婦科（洪瀾、朱根海），肝膽外科（鄭進方）酰胺類以及醌類化合物具有較好的抗腫瘤活性，也因此成為抗癌新藥研發(fā)的重點。本文對近年來源自于海洋放線菌、海洋真菌、海洋細菌

9、的抗腫瘤活性物質(zhì)的最新研究進行了綜述，并對該領域未來的研究進行了展望。海洋生物活性物質(zhì)的抗腫瘤作用機制呈多樣性，包括：干擾腫瘤細胞有絲分裂和微管聚合，直接殺傷腫瘤細胞；抑制蛋白質(zhì)合成；調(diào)節(jié)蛋白激酶C 的合成；抑制腫瘤新生血管形成增強機體自身防御體系；誘導白細胞介素-2、腫瘤壞死因子、干擾素分泌。科學家多在以上機制的基礎上研發(fā)各種抗腫瘤藥物。一、來源于海洋放線菌的抗腫瘤活性物質(zhì)海洋放線菌是海洋微生物中活性最為豐富的物質(zhì)，也是海洋微生物中抗腫瘤代謝產(chǎn)物的重要來源之一。海洋放線菌主要由鏈霉菌屬、小單胞菌屬以及游動放線菌、紅球菌、諾卡氏菌等屬種組成。結構類型包括生物堿類、大環(huán)內(nèi)酯類、肽類等，以下從化合

10、物的結構類型介紹來自海洋放線菌的幾種抗腫瘤化合物。1生物堿類：類似堿的性質(zhì)，具有顯著的生物活性，是一類含氮的有機化合物，來自植物的很多生物堿已成為重要的565齊齊哈爾醫(yī)學院學報2013年第34卷第4期Journal of Qiqihar University of Medicine ，2013，Vol34，No4藥物來源，來源于海洋放線菌的生物堿是近幾年來海洋藥物的研究熱點。Jose 等3從海洋放線菌Stretomyces sp（BL-49-58-005）中分離得到3種生物堿類化合物，對其進行了腫瘤細胞群細胞毒性測試，結果顯示：其中一種對白血病K-562細胞的IC50為846mol /L；一種

11、對白血病K-562細胞、前列腺癌細胞、胰腫瘤細胞等細胞的IC50值均小于1mol /L。Han等4從海洋放線菌Actinomadura sp007的發(fā)酵液中分離出一種新型的生物堿類化合ZHD-0501，能在體外有效抑制小鼠白血病P388細胞以及人體癌細胞（A549，BEL-7402和HL60）的生長，其抑制率為573% 826%，具有抗癌活性。2大環(huán)內(nèi)酯類：從海洋放線菌代謝產(chǎn)物中分離提取得到的大環(huán)內(nèi)酯類化合物具有14 16碳內(nèi)酯環(huán)共同化學結構，具有特殊的結構和較強的生理活性，大環(huán)內(nèi)酯類化合物Tartrolon D 是Perez 等5從海洋鏈霉菌MDG-04-17-069的發(fā)酵液中提取到的，對多

12、種癌細胞均有很強的細胞毒活性，對肺癌A549、乳腺癌MDAMB-231、結腸癌HT29等3種人體癌細胞株的IC50值分別為110、841、805g /ml。3環(huán)二肽類：環(huán)二肽在自然界廣泛存在，是藥物化學中一個重要的藥效基團，環(huán)二肽類結構化合物具有強的生理活性。海洋放線菌代謝產(chǎn)物中的環(huán)二肽具有抗腫瘤活性，亦可作為免疫調(diào)節(jié)劑，引起海洋微生物研究者的廣泛關注。4醌類化合物：醌類化合物含有醌式結構，分為蒽醌、苯醌、萘醌、菲醌4種類型，前者具有較強生物活性。Gorajana課題研究組6從取自印度孟加拉灣海洋的鏈霉菌SchibaensisAUBN1/7中分離到一種醌環(huán)類化合物，在體外能抑制人的肝癌HePG

13、2細胞和胃癌HMO2的生長，IC50分別為0016和0013g /ml，具有較強抗腫瘤活性。二、來源于海洋細菌的抗腫瘤活性物質(zhì)Marinactin 是岡見從一株黃桿菌屬（Flawbacterium ）海洋細菌分離得到的一種胞外多糖，對腫瘤抑制率達75% 95%，有延長攜帶腫瘤細胞小鼠壽命的功效，能明顯增加脾臟抗體細胞的數(shù)量。AurilidesB 和C 是從來自巴布亞新幾內(nèi)亞的藍細菌Lyngbyamajuscula 發(fā)酵產(chǎn)物中分離得到了2種活性物質(zhì)，Han 等7研究發(fā)現(xiàn)，它們均能抑制肺癌細胞H460和小鼠Neuro-2a 細胞株的生長，細胞毒活性實驗IC50為001 013m 。Luesch 等

14、8從海洋藍細菌Lyngbya ma-juscula 的代謝產(chǎn)物中分離到的肽類化合物Apratoxin A ，體外對人體的癌細胞顯示出其良好的抗腫瘤活性，其IC50為036 052nM 。Medina 等9從巴拿馬科伊瓦國家公園藍細菌Leptolyngbyasp分離得到一種新的肽類細胞毒素Coibamide A ，顯示出很強的抗增生作用，在NCI 腫瘤細胞株活性篩選中，對60種腫瘤細胞表現(xiàn)出較強的選擇性細胞毒性，其中對乳腺癌MDA-MB-231細胞產(chǎn)生的細胞毒活性最強（IC 50=28nm ）。三、來源于海洋真菌的抗腫瘤活性物質(zhì)Brevione F-H 是首次從深海環(huán)境中分離得到的Brevian

15、espirod iterpenoid 類衍生物，是Li 課題組10從取自深海沉積物來源的一株青霉菌Penicillium sp代謝產(chǎn)物中分離提取的，當濃度為10g /ml時，對人體宮頸癌HeLa 細胞的抑制率分別是252%、449%和253%。從海洋真菌Zygosporium masonii 發(fā)酵液中分離得到的第一個含D-氨基酸的環(huán)酯肽Zygosporanide 11，在NCI 細胞株活性篩選中表現(xiàn)出較強的選擇性細胞毒性，GI50為91m ；能較強的抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌細胞SF-268和腎癌細胞RXF 393的活性，其GI50分別為65和小于50nm 。近幾十年來，關于海洋藥物的研發(fā)工作不斷得到

16、發(fā)展，已經(jīng)研發(fā)了數(shù)百種新型化合物及幾十種海洋新藥，海洋微生物存在許多有特殊活性的次生代謝產(chǎn)物，但經(jīng)過系統(tǒng)的化學成分的研究不到總數(shù)的1%，因海洋天然活性成分含量極低并且結構復雜，建立快速、微量的提取分離和結構測定方法及應用多靶點的生物篩選技術是當前科學家面臨的挑戰(zhàn)12?？鼓[瘤化合物在海洋微生物含量極低，不能滿足實際生產(chǎn)的需要，人工合成分子結構復雜的海洋抗腫瘤化合物又是一大挑戰(zhàn)13，基因工程為海洋藥物的研究成果為藥物開發(fā)提供了新思路，隨著研發(fā)海洋的投入不斷加強，海洋生物技術的研究項目的啟動實施，都將為海洋微生物抗腫瘤的產(chǎn)業(yè)化提供了有利條件。參考文獻1Bull AT ，Stach JEMarine

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