肌松藥的發(fā)展、作用及應(yīng)用進(jìn)展

1、肌松藥的發(fā)展、作用及應(yīng)用進(jìn)展箭毒的發(fā)現(xiàn)1516年意大利傳教士Anghera筒箭毒&葫蘆箭毒德國(guó)化學(xué)家Boehm箭毒的發(fā)現(xiàn)箭毒的花葉和樹(shù)箭毒的花葉和樹(shù)箭毒的發(fā)現(xiàn)：兩個(gè)有趣的實(shí)驗(yàn)兩個(gè)有趣的實(shí)驗(yàn)1811年，英國(guó)年，英國(guó)Bancroft 和和 Brodie驢和風(fēng)箱實(shí)驗(yàn)：箭毒引起動(dòng)物死亡是使呼吸停止驢和風(fēng)箱實(shí)驗(yàn)：箭毒引起動(dòng)物死亡是使呼吸停止1857年，法國(guó)生理學(xué)家年，法國(guó)生理學(xué)家Bernard青蛙實(shí)驗(yàn)：箭毒不影響感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)，不直接作用于肌肉青蛙實(shí)驗(yàn)：箭毒不影響感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)，不直接作用于肌肉箭毒的可怕結(jié)果：箭毒的可怕結(jié)果： 中毒者神志清醒而不能運(yùn)動(dòng)，一個(gè)不動(dòng)的身軀靜中毒者神志清醒而不能運(yùn)動(dòng)，一個(gè)

2、不動(dòng)的身軀靜靜地死去，而犧牲者始終具有意識(shí)，情感和智力一直存在，靜地死去，而犧牲者始終具有意識(shí)，情感和智力一直存在，死亡者經(jīng)歷了最可怕和最悲烈的過(guò)程。死亡者經(jīng)歷了最可怕和最悲烈的過(guò)程。箭毒的發(fā)現(xiàn)Bernard的錯(cuò)誤結(jié)論：箭毒作用部位是脊髓或脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)根學(xué)生Vulpian提出箭毒作用于神經(jīng)肌肉結(jié)合部運(yùn)動(dòng)終板1934年，倫敦大學(xué)藥學(xué)院Dale和Bacq揭示箭毒奧秘：箭毒阻斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)釋放乙酰膽堿，導(dǎo)致肌肉麻痹箭毒的臨床應(yīng)用 1859年，箭毒用于治療術(shù)后破傷風(fēng)患者1869年， 箭毒用于治療癲癇患者1941年，用于治療肌肉痙攣、士的寧中毒驚厥1942年1月23日，加拿大蒙特利爾Homeopathic

3、醫(yī)院Griffith 和 Johnson 醫(yī)生首次將箭毒用于臨床麻醉報(bào)道25例環(huán)丙烷和乙醚麻醉中使用箭毒的經(jīng)驗(yàn)1943年，Cullen醫(yī)生報(bào)道了131例全麻手術(shù)患者，給予右旋筒箭毒堿，麻醉效果滿(mǎn)意，確立了箭毒能應(yīng)用于臨床麻醉其他肌松藥的合成與應(yīng)用 1948年，合成琥珀膽堿1952年，F(xiàn)oldes將琥珀膽堿應(yīng)用于臨床麻醉1947年，合成了加拉碘銨(gallamine) 隨后半合成的二甲筒箭毒堿(dimethytubocurarine) 因?yàn)槊黠@的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，停止臨床麻醉應(yīng)用1967年，Baird和Reid首次將潘庫(kù)溴銨(pancuronium)用于臨床 肌松作用強(qiáng)，無(wú)神經(jīng)節(jié)阻滯，無(wú)組胺釋

4、放 代替箭毒在臨床麻醉中廣泛使用。外科手術(shù)譜的變化，心血管手術(shù)的普及對(duì)肌松藥的要求1980年，維庫(kù)溴銨(vecuronium)和哌庫(kù)溴銨(pipecuronium)1982年，阿曲庫(kù)銨(artacurium)獨(dú)特的Hofmann降解1988年，研制出米庫(kù)氯銨(mivacurium),1992年用于臨床1989年，研制出羅庫(kù)溴銨(rocuronium),1994年用于臨床1991年，杜什溴銨(doxacurium)1994年，研制出順式阿曲庫(kù)銨(cisatracurium),1996年用于臨床1999年，瑞庫(kù)溴銨(rapacuronium), 2001年停用其他肌松藥的合成與應(yīng)用 rapid o

5、nset flexible/controllable duration of action no histamine release no drug interactions useful for all groups of patients, including those with renal or hepatic impairment, or enzyme deficiency low cost, easy storage, easy administration.Properties of the ideal muscle relaxantTwo approaches towards

6、idea muscle relaxantTo findBetter NMBAsBetter reversal agentsGW280430AG-1-64TAAC3SZ1677Sugammadex肌松作用的機(jī)制部位: 神經(jīng)肌肉接頭處或橫紋肌運(yùn)動(dòng)終板受體: 突觸后受體: 肌纖維興奮與收縮 突觸前受體: 參與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的刺激 其它部位受體: 心臟與植物神經(jīng)系統(tǒng) 與不良反應(yīng)有關(guān)神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)肌肉接頭接頭后膜受體接頭后膜受體競(jìng)爭(zhēng)性阻滯作用非去極化肌松藥的阻滯作用與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)受體, 劑量依賴(lài)受體構(gòu)型不改變, 離子通道不開(kāi)放可逆的動(dòng)態(tài)結(jié)合, 不利于乙酰膽堿可為抗膽堿酯酶逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)后, 肌松藥殘留在N-M-J

7、處競(jìng)爭(zhēng)性阻滯作用去極化肌松藥的阻滯作用類(lèi)似Ach的作用不為膽堿酯酶分解終板膜持續(xù)去極化(化學(xué)興奮膜)鄰近肌纖維膜Na+通道先開(kāi)放后失活其余肌纖維膜處于靜息狀態(tài)眼外肌除外非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯作用1)離子通道阻滯概念關(guān)閉型離子通道阻滯, 有待研究開(kāi)放型離子通道阻滯 eg: 潘庫(kù)溴銨阻滯離子通道濃度明顯高于其與受體競(jìng)爭(zhēng)的濃度 加拉碘銨, 阿曲庫(kù)銨, 琥珀膽堿等均有阻滯離子通道作用 維庫(kù)溴銨阻滯離子通道幾乎沒(méi)有2)受體脫敏感阻滯接頭后膜受體的敏感性下降受體與激動(dòng)劑親合力增加, 解離延緩具有正常功能的受體減少降低神經(jīng)肌肉興奮的傳遞增強(qiáng)非去極化肌松藥的阻滯作用非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯作用3)相阻滯 概念 原因不明, 可能包括

8、:4受體脫敏感阻滯4離子通道阻滯4對(duì)接頭前膜受體的作用4后膜鄰近肌纖維膜內(nèi)外離子失衡 非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯作用肌松藥的分類(lèi) 阻滯性質(zhì): 去極化, 非去極化 作用時(shí)效: 超短時(shí)效, 短時(shí)效 中時(shí)效, 長(zhǎng)時(shí)效 化學(xué)結(jié)構(gòu): 琥珀膽堿 甾類(lèi) 芐異喹啉類(lèi)接頭前膜煙堿樣受體到目前為止還僅僅是一種假設(shè)60年代初,Koelle等首先提出生理作用: 正反饋機(jī)制4 Ach + 接頭前膜受體: 促進(jìn)Ach的轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放, 滿(mǎn)足肌纖維對(duì)高頻刺激的反應(yīng) 4 非去極化肌松藥+接頭前膜受體: 影響正反饋機(jī)制, Ach轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放減緩, 阻滯程度增加, 肌張力降低 起效時(shí)間 概念 影響因素 藥物效能: 反比 藥物劑量: 正比 注約速度:

9、 正比 病人循環(huán)功能等作用時(shí)效 臨床作用時(shí)間(Dur25): Th25%恢復(fù) 藥理學(xué)作用時(shí)間(Dur90):Th90%恢復(fù) TOF比值70: T4 / T170%恢復(fù) 恢復(fù)指數(shù): T125%恢復(fù)T175%恢復(fù) 肌松藥的代謝和清除途徑肌松藥的代謝和清除途徑 肌松藥肌松藥 時(shí)效時(shí)效 代謝代謝 清除清除 腎臟腎臟 肝臟肝臟琥珀膽堿 超短 血漿膽堿酯酶 2% 無(wú)米庫(kù)氯銨 短 血漿膽堿酯酶 5% 無(wú)Rapacuronium 短 3-OH衍生物 20% 未知 (ORG9487) (ORG9488)維庫(kù)溴銨 中 肝臟(3040%) 4050% 5060%羅庫(kù)溴銨 中 主要經(jīng)肝臟 70%阿曲庫(kù)銨 中 霍夫曼及

10、酯水解 1040% 無(wú)順式阿曲庫(kù)銨 中 霍夫曼及酯水解 16% 肌松藥的代謝和清除途徑肌松藥肌松藥 時(shí)效時(shí)效 代謝代謝 清除清除 腎臟腎臟 肝臟肝臟筒箭毒堿筒箭毒堿 長(zhǎng)長(zhǎng) 無(wú)無(wú) 80% 20%雙甲基筒箭毒雙甲基筒箭毒 長(zhǎng)長(zhǎng) 無(wú)無(wú) 98% 90% 90% 10% 清除半衰期清除半衰期臨床麻醉中常用的肌松藥臨床麻醉中常用的肌松藥理想肌松藥的要求理想肌松藥的要求 作用機(jī)理為非去極化阻滯作用機(jī)理為非去極化阻滯 起效快、時(shí)效短起效快、時(shí)效短 恢復(fù)迅速恢復(fù)迅速 無(wú)蓄積作用無(wú)蓄積作用 無(wú)心血管不良反應(yīng)無(wú)心血管不良反應(yīng) 無(wú)組胺釋放作用無(wú)組胺釋放作用 能被抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)能被抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn) 高效能高效能 代謝

11、產(chǎn)物無(wú)藥理活性代謝產(chǎn)物無(wú)藥理活性琥珀膽堿琥珀膽堿(Succinylcholine) 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn): 起效快起效快, 作用時(shí)間短作用時(shí)間短 缺點(diǎn)缺點(diǎn): 肌顫肌顫, 肌肉疼痛肌肉疼痛, 咬肌痙攣咬肌痙攣 升高眼內(nèi)壓和胃內(nèi)壓升高眼內(nèi)壓和胃內(nèi)壓 作用時(shí)間延長(zhǎng)作用時(shí)間延長(zhǎng) 高鉀和心臟停搏高鉀和心臟停搏 惡性高熱惡性高熱 過(guò)敏性休克過(guò)敏性休克 第二個(gè)劑量引起心動(dòng)過(guò)緩第二個(gè)劑量引起心動(dòng)過(guò)緩 潘庫(kù)溴銨潘庫(kù)溴銨(Pancuronium) 雙季銨長(zhǎng)時(shí)效甾類(lèi)雙季銨長(zhǎng)時(shí)效甾類(lèi) ED95 起效起效: 35min, 臨床時(shí)效臨床時(shí)效: 7080min 主要經(jīng)肝腎代謝和清除主要經(jīng)肝腎代謝和清除 反復(fù)給藥或連續(xù)輸注有蓄積作用反復(fù)

12、給藥或連續(xù)輸注有蓄積作用 輕度解迷走及兒茶酚胺釋放作用輕度解迷走及兒茶酚胺釋放作用哌庫(kù)溴銨哌庫(kù)溴銨(Pipecuronium) 長(zhǎng)時(shí)效甾類(lèi)長(zhǎng)時(shí)效甾類(lèi) 強(qiáng)度約倍于潘庫(kù)溴銨強(qiáng)度約倍于潘庫(kù)溴銨 起效時(shí)間起效時(shí)間3.5min, 臨床時(shí)效臨床時(shí)效70110min 主要以原型經(jīng)腎臟排出主要以原型經(jīng)腎臟排出,少量經(jīng)膽汁少量經(jīng)膽汁 無(wú)心血管反應(yīng)及組胺釋放無(wú)心血管反應(yīng)及組胺釋放維庫(kù)溴銨維庫(kù)溴銨(Vecuronium) 單季銨中時(shí)效單季銨中時(shí)效 起效起效23min, 臨床時(shí)效臨床時(shí)效2540min 以原型或代謝產(chǎn)物經(jīng)肝腎清除以原型或代謝產(chǎn)物經(jīng)肝腎清除 3-羥衍生物具有肌松效應(yīng)羥衍生物具有肌松效應(yīng) 長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用有蓄積

13、作用長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用有蓄積作用 無(wú)心血管反應(yīng)及組胺釋放無(wú)心血管反應(yīng)及組胺釋放羅庫(kù)溴銨羅庫(kù)溴銨(Rocuronium) 中時(shí)效甾類(lèi)中時(shí)效甾類(lèi) ED95 起效起效6090s, 臨床時(shí)效臨床時(shí)效2540min 主要經(jīng)肝膽清除主要經(jīng)肝膽清除,少量經(jīng)腎臟少量經(jīng)腎臟 輕微解迷走作用輕微解迷走作用 無(wú)組胺釋放無(wú)組胺釋放阿曲庫(kù)銨阿曲庫(kù)銨(Atracurium) 中時(shí)效芐異喹啉類(lèi)中時(shí)效芐異喹啉類(lèi) 含含10個(gè)同分異構(gòu)體個(gè)同分異構(gòu)體 起效起效3min, 臨床時(shí)效臨床時(shí)效2540min Hofmann降解及非特性酯酶水解降解及非特性酯酶水解 對(duì)肝腎功能依賴(lài)小對(duì)肝腎功能依賴(lài)小 有組胺釋放作用有組胺釋放作用 N-四氫甲罌粟堿興

14、奮中樞四氫甲罌粟堿興奮中樞 阿曲庫(kù)銨的代謝途徑阿曲庫(kù)銨的代謝途徑 阿曲庫(kù)銨阿曲庫(kù)銨 霍夫曼霍夫曼 酯水解酯水解 四元酸四元酸 四元單丙烯酸鹽四元單丙烯酸鹽 N-甲基罌粟堿甲基罌粟堿 四元醇四元醇米庫(kù)氯銨米庫(kù)氯銨(Mivacurium) 短時(shí)效雙芐異喹啉類(lèi)短時(shí)效雙芐異喹啉類(lèi) 含含3個(gè)立體異構(gòu)體個(gè)立體異構(gòu)體 起效起效23min, 臨床時(shí)效臨床時(shí)效1520min 血漿膽堿酯酶水解血漿膽堿酯酶水解,無(wú)肝腎依賴(lài)無(wú)肝腎依賴(lài) 有組胺釋放作用有組胺釋放作用多庫(kù)氯銨多庫(kù)氯銨(Doxacurium) 長(zhǎng)時(shí)效雙芐異喹啉類(lèi)長(zhǎng)時(shí)效雙芐異喹啉類(lèi) 效能最強(qiáng)效能最強(qiáng) 起效起效1014min,臨床時(shí)效臨床時(shí)效90120min

15、主要以原型經(jīng)腎臟清除主要以原型經(jīng)腎臟清除 無(wú)心血管反應(yīng)及組按釋放作用無(wú)心血管反應(yīng)及組按釋放作用新非去極化肌松藥新非去極化肌松藥 順式阿曲庫(kù)銨順式阿曲庫(kù)銨(Cisatracurium) 商品名商品名:賽肌寧賽肌寧(Nimbex) 化學(xué)名稱(chēng)化學(xué)名稱(chēng): (1R,2R)-2-2五亞甲雙五亞甲雙(氧碳基乙烯氧碳基乙烯)- (1,2,3,4-四氫四氫 6,7-二甲基二甲基-1-藜蘆基芐異喹啉藜蘆基芐異喹啉)二苯二苯磺酸鹽磺酸鹽 分子式分子式: C65H82N2O18S2 分子量分子量 阿曲庫(kù)銨的十種同分異構(gòu)體之一阿曲庫(kù)銨的十種同分異構(gòu)體之一(約占約占15%) 順式阿曲庫(kù)銨劑量順式阿曲庫(kù)銨劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)反應(yīng)

16、曲線(xiàn) 34567Log Dose(ug/kg)Probit順式阿曲庫(kù)銨的有效劑量順式阿曲庫(kù)銨的有效劑量(mg/kg)- 阿曲庫(kù)銨阿曲庫(kù)銨 順式阿曲庫(kù)銨順式阿曲庫(kù)銨 研究研究 文獻(xiàn)文獻(xiàn) 研究研究 文獻(xiàn)文獻(xiàn)起效起效(min) 56 45 89 78 各組肌松藥的肌松效應(yīng)各組肌松藥的肌松效應(yīng)(xs) 組別組別 劑量劑量 T1最大阻滯最大阻滯 起效時(shí)間起效時(shí)間 氣管插管條件氣管插管條件 (mg/kg) (%) (min) 優(yōu)優(yōu) 良良 中中 差差Cis I 0.1 98.21.9 5.11.3 5 2 1 0Cis II 0.2 99.52.3 2.81.0*# 7 1 0 0Cis 0.4 100 1

17、.60.4 *# 8 0 0 0Atc 0.5 98.72.6 4.61.2 6 1 1 0*p0.05(Cis II組組,Cis組與組與CisI組相比組相比)# P0.05(Cis II組組,Cis組與組與Atc組相比組相比)P0.9 RI（Min）劑量（劑量（mg/kg）平均值平均值平均值平均值平均值平均值0.180.256.9757.5259.4759.914.56.3新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 gantacurium5min后最大后最大MAP與心率變化的病例與心率變化的病例 新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 gant

18、acurium與米庫(kù)氯銨的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)比較與米庫(kù)氯銨的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)比較 新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 不良反應(yīng)不良反應(yīng)Gantacurium 劑量劑量0.3 mg/kg0.5 mg/kg0.7 mg/kgMAP 下降下降 (總數(shù)總數(shù))0 / 105 / 107 / 10MAP 下降下降 20%0 / 103 / 102 / 10MAP 下降下降 20%1 / 100 / 100 / 10血漿組胺濃度血漿組胺濃度 0.3 g/L0 / 104 / 104 / 10不同劑量不同劑量Gantacurium引起的不良反應(yīng)引起的不良反應(yīng) 2. G-1-64新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)

19、展 Gyermek在研究一系列托品二酯衍生物時(shí)，發(fā)現(xiàn)效價(jià)最高的藥物，與雙四在研究一系列托品二酯衍生物時(shí)，發(fā)現(xiàn)效價(jià)最高的藥物，與雙四價(jià)銨鹽氮原子相連的碳鏈最長(zhǎng)，其肌松起效也最快；價(jià)銨鹽氮原子相連的碳鏈最長(zhǎng)，其肌松起效也最快；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示G-1-64的起效明顯快于阿曲庫(kù)銨和米庫(kù)氯銨，的起效明顯快于阿曲庫(kù)銨和米庫(kù)氯銨，3ED95的的G-1-64在鼠、兔、貓、雪貂、豬和猴的實(shí)驗(yàn)中均在在鼠、兔、貓、雪貂、豬和猴的實(shí)驗(yàn)中均在2min內(nèi)達(dá)到內(nèi)達(dá)到8090的的肌顫搐阻滯。肌顫搐阻滯。該藥還未在人類(lèi)中進(jìn)行研究，但其起效速度該藥還未在人類(lèi)中進(jìn)行研究，但其起效速度(0.9-2.1 min)可能與瑞庫(kù)溴銨

20、、可能與瑞庫(kù)溴銨、羅庫(kù)溴銨相近，而維持時(shí)間羅庫(kù)溴銨相近，而維持時(shí)間(5-12 min)可能與瑞庫(kù)溴銨相近，比羅庫(kù)溴銨更可能與瑞庫(kù)溴銨相近，比羅庫(kù)溴銨更短。短。G-1-64不良反應(yīng)較小，它存在一定程度的迷走神經(jīng)阻滯作用，而心血管改不良反應(yīng)較小，它存在一定程度的迷走神經(jīng)阻滯作用，而心血管改變和神經(jīng)節(jié)阻滯提示有組胺釋放可能。變和神經(jīng)節(jié)阻滯提示有組胺釋放可能。 但憑借良好的肌松阻滯特性和輕微的不良反應(yīng)，但憑借良好的肌松阻滯特性和輕微的不良反應(yīng)，G-1-64及其衍生物具有不及其衍生物具有不可估量的潛在臨床價(jià)值?？晒懒康臐撛谂R床價(jià)值。新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 3.TAAC3較較G-1-64更有臨床應(yīng)用前景

21、的托品二酯衍生物更有臨床應(yīng)用前景的托品二酯衍生物目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段Gyermek等對(duì)鼠、兔、豚鼠、貓、豬、狗和猴進(jìn)行了等對(duì)鼠、兔、豚鼠、貓、豬、狗和猴進(jìn)行了TAAC3與羅庫(kù)溴銨與羅庫(kù)溴銨在效價(jià)、起效速度、副作用等方面的比較研究。在效價(jià)、起效速度、副作用等方面的比較研究。發(fā)現(xiàn)根據(jù)動(dòng)物種類(lèi)不同，其發(fā)現(xiàn)根據(jù)動(dòng)物種類(lèi)不同，其ED95為為90425g/kg，起效時(shí)間更快，為，起效時(shí)間更快，為，恢復(fù)指數(shù)更短，為，維持時(shí)間也更短，為。在貓和狗的實(shí)驗(yàn)中其起效甚至恢復(fù)指數(shù)更短，為，維持時(shí)間也更短，為。在貓和狗的實(shí)驗(yàn)中其起效甚至能和琥珀膽堿媲美。能和琥珀膽堿媲美。1ED50的的TAA

22、C3無(wú)心臟迷走神經(jīng)阻滯作用，但是更大劑量能使鼠、豚無(wú)心臟迷走神經(jīng)阻滯作用，但是更大劑量能使鼠、豚鼠、貓?zhí)貏e是豬出現(xiàn)輕度心率加快、血壓升高。另有報(bào)道鼠、貓?zhí)貏e是豬出現(xiàn)輕度心率加快、血壓升高。另有報(bào)道510ED90的的TAAC3使狗產(chǎn)生了明顯血壓下降，但與組胺釋放無(wú)關(guān)。使狗產(chǎn)生了明顯血壓下降，但與組胺釋放無(wú)關(guān)。 新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 新肌松藥進(jìn)展新肌松藥進(jìn)展 4 . SZ1677 1-(3alpha-hydroxy-17beta-acetyloxy)-2beta-(1.4-dioxa-8-azaspiro-4,5-dec-8-yl)-(5alpha-androstane-16beta-yl)-1-(2-propenyl) pyrrolidinium bromide1-3-羥基羥基-17-乙?；阴；?2-(1,4-環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷-8-azaspiro4,5dec-8-yl)-5-甾烷甾烷-16-il -1-(2-丙烯基丙烯基)四氫化吡咯溴化物四氫化吡咯溴化物 SZ16