第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化

1、接觸接觸接觸接觸排泄排泄吸收吸收再吸收再吸收代謝代謝吸收吸收分布分布排泄排泄圖圖3-1 外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程外源化學(xué)物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)外源化學(xué)物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)研究內(nèi)容研究內(nèi)容組成組成脂質(zhì)脂質(zhì)糖糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、 離子通道等離子通道等結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型：液態(tài)鑲嵌模型功能功能隔離功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場所生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散(sim

2、ple diffusion)易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)濾過濾過(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞飲胞飲(pinocytosis)胞吐胞吐(exocytosis)（一）簡單擴(kuò)散（一）簡單擴(kuò)散（一）簡單擴(kuò)散（一）簡單擴(kuò)散 需有載體參加； 外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)； 消耗能量，代謝抑制劑可阻止轉(zhuǎn)運(yùn)過程； 載體對轉(zhuǎn)運(yùn)的外源化學(xué)物有特異選擇性； 轉(zhuǎn)運(yùn)量有一定極限，載體可達(dá)飽和狀態(tài)； 兩種外源化學(xué)物間可出現(xiàn)競爭性抑制 （三）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)目前已鑒定的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有8種大分子物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)示意圖 外源化學(xué)物本身結(jié)構(gòu)； 分子量大?。?脂-水分配系數(shù)；

3、帶電性； 內(nèi)源性物質(zhì)的相似性影響轉(zhuǎn)運(yùn)的主要因素外源化學(xué)物從接觸部位外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物膜屏障進(jìn)入血循環(huán)的過程。通過生物膜屏障進(jìn)入血循環(huán)的過程。主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮膚。藥主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮膚。藥物治療還有注射方式，包括皮下注射、肌肉注物治療還有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等。射和靜脈注射等。 吸收的特點(diǎn)和影響因素：消化道是外源化吸收的特點(diǎn)和影響因素：消化道是外源化學(xué)物的主要吸收部位，從口腔到直腸的各學(xué)物的主要吸收部位，從口腔到直腸的各個(gè)部位都可吸收外源化學(xué)物。個(gè)部位

4、都可吸收外源化學(xué)物。 消化道吸收消化道吸收主要在小腸內(nèi)進(jìn)行。主要在小腸內(nèi)進(jìn)行。l小腸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，小腸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)， 外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)、外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)、胃腸液的胃腸液的pH值、胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、腸內(nèi)值、胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、腸內(nèi)菌叢的影響菌叢的影響 l外源化學(xué)物的性質(zhì)可能在胃腸道消化過程中改外源化學(xué)物的性質(zhì)可能在胃腸道消化過程中改變成新的物質(zhì)從而影響其吸收或改變其毒性。變成新的物質(zhì)從而影響其吸收或改變其毒性。首過效應(yīng)首過效應(yīng) （ first-pass effect）空氣中的外源化學(xué)物空氣中的外源化學(xué)物 主要從呼吸道侵入機(jī)體。并以主要從呼吸道侵入機(jī)體。并以肺泡吸收為主，其吸收速

5、度僅次于靜脈注射?？諝夥闻菸諡橹?，其吸收速度僅次于靜脈注射?？諝庵械奈镔|(zhì)以氣體和氣溶膠兩種形式存在。中的物質(zhì)以氣體和氣溶膠兩種形式存在。影響吸收的因素：影響吸收的因素：1）氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響其吸收部）氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響其吸收部位位 。2）氣態(tài)物質(zhì)在肺泡和血液中的濃度（分壓）氣態(tài)物質(zhì)在肺泡和血液中的濃度（分壓）差。差。 血?dú)夥峙湎禂?shù)是氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)血?dú)夥峙湎禂?shù)是氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。濃度之比。3）肺通氣量和肺血流量大小也是影響吸）肺通氣量和肺血流量大小也是影響吸收的因素。收的因素。 4

6、）氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的）氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的水溶性也影響氣溶膠的吸收。水溶性也影響氣溶膠的吸收。三、經(jīng)皮膚吸收三、經(jīng)皮膚吸收 分布分布(distribution)指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。 不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻分布不均勻。 組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。組織或器官的血流量、外源化學(xué)物的親合力。 redistribution: 如如 鉛，有機(jī)磷農(nóng)藥鉛，有機(jī)磷農(nóng)藥 鉛塵鉛塵 肺部彌散或吞噬作用肺部彌

7、散或吞噬作用 血液血液 與紅細(xì)胞結(jié)合與紅細(xì)胞結(jié)合 血漿血漿 (90%) (磷酸氫鉛磷酸氫鉛 或血漿蛋白鉛或血漿蛋白鉛) 肝、腎、肝、腎、 脾等器官沉積脾等器官沉積 骨骼、毛骨骼、毛 發(fā)發(fā)等蓄積等蓄積 （磷酸鉛）（磷酸鉛）（9095%） 體內(nèi)酸堿平衡失調(diào)體內(nèi)酸堿平衡失調(diào)鉛在體內(nèi)的分布相反應(yīng)和相反應(yīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 2-乙酰氨基芴(2-AAF，2-acetylaminofluorene)在形成終致癌物之前也經(jīng)歷了兩次活化(圖2-3)，即首先發(fā)生N-羥化的I相反應(yīng)形成中間產(chǎn)物N-羥基胺，再經(jīng)相反應(yīng)，即硫酸、乙酰基或葡萄糖醛酸結(jié)合。這些結(jié)合產(chǎn)物在酸性pH尿中可水解或由小腸菌叢的-葡糖苷酸酶催化水解，生

8、成N-羥基芳香胺，后者可自發(fā)性生成親電子性芳基氮钅翁 離子，攻擊DNA，引起膀胱癌和結(jié)腸癌。 I相反應(yīng)的類型相反應(yīng)的類型氧化作用氧化作用還原作用還原作用水解作用水解作用硝基和偶氮還原硝基和偶氮還原羰基還原羰基還原含硫基團(tuán)還原含硫基團(tuán)還原醌還原醌還原脫鹵還原脫鹵還原酯酶酯酶酰胺酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶環(huán)氧化物水化酶氧化作用氧化作用P-450催化氧化催化氧化脂肪族和芳香族羥化脂肪族和芳香族羥化:八甲磷八甲磷雙鍵的環(huán)氧化：雙鍵的環(huán)氧化：雜原子雜原子(S-,N-,I-)氧化和氧化和N-羥化羥化雜原子雜原子(O-,S-,N-)脫烷基脫烷基氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移 (氧化脫氨、脫硫、脫鹵素氧化脫氨、脫硫、脫

9、鹵素)酯裂解酯裂解(羧酸酯、磷酸酯羧酸酯、磷酸酯)脫氫脫氫微粒體含黃素加單氧酶微粒體含黃素加單氧酶醇、醛、酮氧化和胺類氧化醇、醛、酮氧化和胺類氧化(microsomal mixed function oxidase，MFO)(monooxygenase)表3-3 人肝主要P-450底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑舉例P-450底 物 抑 制 劑CYPlA2乙酰苯胺，咖啡因萘黃酮焦牛肉，吸煙CYP2A6香豆素，丁二烯二乙二硫氨甲酯苯巴比妥(PB)CYP2B6環(huán)磷酰胺鄰甲基苯海拉明未知CYP2C8酰胺咪嗪槲皮素未知CYP2C9雙氯高滅酸，苯妥英苯磺唑酮利福平CYP2C19安定，環(huán)己烯巴比妥反苯環(huán)丙胺利福平CY

10、P2D6異喹呱氟西汀，洛貝林，奎尼丁未知CYF2E1乙醇，亞硝胺氨基三唑，二甲亞砜乙醇，異煙肼CYF3A4尼非地平，二氫吡啶乙炔雌二醇地塞米松，PB，利福平苯并苯并(a)芘芘benzo (a) pyrene，BaP 7,8-環(huán)氧苯并環(huán)氧苯并(a)芘芘 7,8-二羥二羥-BaP 7,8-二羥基二羥基-9,10-環(huán)氧環(huán)氧BaP P-450環(huán)氧化物水解環(huán)氧化物水解酶酶 (終致癌物終致癌物)靜止?fàn)顟B(tài)的氧化型P-450中的鐵為3價(jià)，和底物結(jié)合后，鐵的自旋狀態(tài)發(fā)生改變，極易還原 第一個(gè)電子加入，由NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶轉(zhuǎn)遞來自NADPH中的電子，使鐵變?yōu)?價(jià) 加入分子氧形成氧化型的三重絡(luò)合物

11、，氧被還原；第二個(gè)電子由細(xì)胞色素b5供給 伴隨質(zhì)子的導(dǎo)入，生成一分子水，O-O鍵的解離產(chǎn)生了極強(qiáng)的活性氧； 底物和活性氧結(jié)合生成羥化的產(chǎn)物ROH，P-450返回靜止?fàn)顟B(tài)。 例如氨基例如氨基比林的比林的N-脫甲基反應(yīng)、對乙酰氨基酚的脫氫反應(yīng)、脫甲基反應(yīng)、對乙酰氨基酚的脫氫反應(yīng)、苯并苯并(a)芘羥化反應(yīng)和芘羥化反應(yīng)和7，8-二氫二醇苯并二氫二醇苯并(a)芘的芘的環(huán)氧化、黃曲霉毒素環(huán)氧化、黃曲霉毒素B1的的8，9-環(huán)氧化反應(yīng)等都環(huán)氧化反應(yīng)等都可通過共氧化作用而完成?？赏ㄟ^共氧化作用而完成。結(jié)合酶結(jié)合酶：vUDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 v磺酸轉(zhuǎn)移酶磺酸轉(zhuǎn)移酶v乙酰基轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶v甲基轉(zhuǎn)移

12、酶甲基轉(zhuǎn)移酶v谷胱甘肽谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶v?；D(zhuǎn)移酶酰基轉(zhuǎn)移酶( (一一) )葡糖醛酸結(jié)合葡糖醛酸結(jié)合 葡糖醛酸結(jié)合葡糖醛酸結(jié)合(glucuronidation(glucuronidation) )是是相反相反應(yīng)中最普遍進(jìn)行的一種，由應(yīng)中最普遍進(jìn)行的一種，由UDP-UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶酶(UDP-glucuronytransferase(UDP-glucuronytransferase，UDPGT)UDPGT)催化對催化對毒物的代謝毒物的代謝( (解毒和活化解毒和活化) )具有重要的作用。具有重要的作用。 葡糖醛酸結(jié)合反應(yīng)中葡萄糖醛酸供體是來自葡糖醛酸結(jié)合反應(yīng)中葡萄糖

13、醛酸供體是來自胞液的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸胞液的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(ufidine diphos- (ufidine diphos- ophate glucuricophate glucuric acid acid，UDPGA)UDPGA)。外源性底物包。外源性底物包括羥基、羧基、胺基和巰基毒物。括羥基、羧基、胺基和巰基毒物。UDPGTUDPGT催化的催化的結(jié)合反應(yīng)中，結(jié)合反應(yīng)中，UDPGAUDPGA的葡糖醛酸部分的葡糖醛酸部分C-1C-1碳原子被碳原子被活化受到底物中活化受到底物中O O、N N、S S或或C C原子的親核攻擊，形原子的親核攻擊，形成有成有構(gòu)型的糖苷酸結(jié)合物構(gòu)型的糖苷酸結(jié)合物

14、, ,并釋出并釋出UDPUDP。葡糖苷。葡糖苷酸結(jié)合物是高度水溶性，易于從尿和膽汁排泄。酸結(jié)合物是高度水溶性，易于從尿和膽汁排泄。 ( (二二) )硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合 硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合(sulfate conjugation)(sulfate conjugation)反應(yīng)的供反應(yīng)的供體是體是3-3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-5-磷酰硫酸磷酰硫酸(PAPS)(PAPS)在磺基在磺基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶(sulfotransferase(sulfotransferase) )作用下，生成硫酸酯作用下，生成硫酸酯： 此反應(yīng)從此反應(yīng)從PAPSPAPS轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移-SO-SO3 3-(-(不是不是-S0-S04 4-)-

15、)至毒物。結(jié)至毒物。結(jié)合反應(yīng)涉及親核性氧或氮原子攻擊合反應(yīng)涉及親核性氧或氮原子攻擊 PAPSPAPS分子中分子中的親電性硫原子，磷硫脂鏈斷裂?；腔D(zhuǎn)移酶不的親電性硫原子，磷硫脂鏈斷裂?；腔D(zhuǎn)移酶不被典型的誘導(dǎo)劑被典型的誘導(dǎo)劑巴比妥（巴比妥（PBPB）和和3-3-甲基膽蒽（甲基膽蒽（3-3-MCMC）所誘導(dǎo)。）所誘導(dǎo)。 由于由于PAPSPAPS的前體自由半胱氨酸濃度有限，細(xì)胞的前體自由半胱氨酸濃度有限，細(xì)胞PAPSPAPS濃度濃度( (75 mol75 mol/L)/L)顯著低于顯著低于UDPGA(UDPGA(350mol/L)350mol/L)和和GSH(GSH(0 m mol/L)0 m m

16、ol/L)。硫酸結(jié)合。硫酸結(jié)合與葡糖醛酸結(jié)合的底物功能基團(tuán)相似，對于酚與葡糖醛酸結(jié)合的底物功能基團(tuán)相似，對于酚類，硫酸結(jié)合親和力高、代謝容量低，而葡糖類，硫酸結(jié)合親和力高、代謝容量低，而葡糖醛酸結(jié)合親和力低、代謝容量高。因此同一種醛酸結(jié)合親和力低、代謝容量高。因此同一種毒物與硫酸和葡糖醛酸結(jié)合的相對量取決于染毒物與硫酸和葡糖醛酸結(jié)合的相對量取決于染毒劑量。在低劑量時(shí)主要的代謝產(chǎn)物為硫酸結(jié)毒劑量。在低劑量時(shí)主要的代謝產(chǎn)物為硫酸結(jié)合物，劑量增加則與葡糖醛酸結(jié)合的比例增加合物，劑量增加則與葡糖醛酸結(jié)合的比例增加。外源外學(xué)物的硫酸結(jié)合物主要經(jīng)尿排泄，少。外源外學(xué)物的硫酸結(jié)合物主要經(jīng)尿排泄，少部分從膽汁

17、排泄。毒物與硫酸結(jié)合后尿中有機(jī)部分從膽汁排泄。毒物與硫酸結(jié)合后尿中有機(jī)硫酸酯與無機(jī)硫酸鹽比值明顯增加，可以用作硫酸酯與無機(jī)硫酸鹽比值明顯增加，可以用作一些毒物的接觸指標(biāo)。一些毒物的接觸指標(biāo)。( (三三) )乙?；饔靡阴；饔?乙?；饔靡阴；饔?acetylation(acetylation) )涉及酶催化或非涉及酶催化或非酶催化的從乙酰輔酶酶催化的從乙酰輔酶A A將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺、將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基的毒物。這些酶分布在很多器官，羥基或巰基的毒物。這些酶分布在很多器官，但肝是但肝是N-N-乙?；饔玫闹饕鞴?。芳香伯胺和乙?；饔玫闹饕鞴?。芳香伯胺和肼的伯胺基乙?；饔?/p>

18、是這些毒物的主要生物肼的伯胺基乙?；饔檬沁@些毒物的主要生物轉(zhuǎn)化途徑。轉(zhuǎn)化途徑。 人類的乙酰化也有多態(tài)性，根據(jù)對異煙肼人類的乙?；灿卸鄳B(tài)性，根據(jù)對異煙肼乙酰結(jié)合反應(yīng)的速度，將人群分為快乙酰化型乙酰結(jié)合反應(yīng)的速度，將人群分為快乙?；秃吐阴；?。和慢乙酰化型。( (四四) )氨基酸結(jié)合氨基酸結(jié)合 與氨基酸結(jié)合與氨基酸結(jié)合(amino acid conjugation)(amino acid conjugation)有兩類有兩類毒物，即羧酸和芳香羥胺。羧酸必須首先經(jīng)?；o酶毒物，即羧酸和芳香羥胺。羧酸必須首先經(jīng)?；o酶A A合成酶催化，需要合成酶催化，需要ATPATP和乙酰輔酶和乙酰輔酶A A

19、，活化生成酰基，活化生成酰基輔酶輔酶A A硫酯，再由硫酯，再由N-N-乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶- -催化與氨基酸如甘氨催化與氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸的氨基反應(yīng)，形成酰胺鍵。例如酸、谷氨酸、?；撬岬陌被磻?yīng)，形成酰胺鍵。例如苯甲酸與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸。羧酸的氨基酸結(jié)合苯甲酸與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸。羧酸的氨基酸結(jié)合是解毒反應(yīng)。芳香羥胺則由氨酰是解毒反應(yīng)。芳香羥胺則由氨酰tRNAtRNA合成酶催化并需合成酶催化并需要要ATPATP，與氨基酸的羧基反應(yīng)，生成，與氨基酸的羧基反應(yīng)，生成N-N-酯，后者可形酯，后者可形成親電子的氮賓離子和碳賓離子，因此是活化反應(yīng)。成親電子的氮賓離子和碳賓離子，因此是活

20、化反應(yīng)。 ( (五五) )甲基化作用甲基化作用 內(nèi)源性底物的甲基化如組胺、氨基酸、蛋內(nèi)源性底物的甲基化如組胺、氨基酸、蛋白、糖和多胺對細(xì)胞的正常調(diào)節(jié)有重要的意義白、糖和多胺對細(xì)胞的正常調(diào)節(jié)有重要的意義，僅當(dāng)毒物符合這些酶的底物要求，甲基化作，僅當(dāng)毒物符合這些酶的底物要求，甲基化作用用(methylation(methylation) )才有重要性，甲基化反應(yīng)不才有重要性，甲基化反應(yīng)不是毒物結(jié)合的主要方式。甲基化反應(yīng)由是毒物結(jié)合的主要方式。甲基化反應(yīng)由S-S-腺嘌腺嘌呤蛋氨酸呤蛋氨酸(SAM)(SAM)供給甲基。甲基化反應(yīng)可分為供給甲基。甲基化反應(yīng)可分為N-N-，O-O-，S-S-甲基化。這種結(jié)

21、合形成的產(chǎn)物雖然甲基化。這種結(jié)合形成的產(chǎn)物雖然可能比母體毒物水溶性降低，但一般都能使毒可能比母體毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒。物解毒。 ( (六六) )谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶(gutathione S-(gutathione S-transferasetransferase，GST)GST)催化還原性催化還原性GSH(GSH(親核劑親核劑) )與含有親電子與含有親電子 C C、N N、S S、0 0的毒物反應(yīng)，生成的毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。結(jié)合物。GSTGST的底物的共同點(diǎn)為：有一定疏水的底物的共同點(diǎn)為：有一定疏水性，含有親電子原子，并可與性，含有

22、親電子原子，并可與GSHGSH發(fā)生非酶反發(fā)生非酶反應(yīng)。應(yīng)。GSHGSH結(jié)合物具有極性和水溶性，可經(jīng)膽汁結(jié)合物具有極性和水溶性，可經(jīng)膽汁排泄，并可經(jīng)體循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至腎。在腎內(nèi)排泄，并可經(jīng)體循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至腎。在腎內(nèi)GSHGSH結(jié)結(jié)合物經(jīng)一系列酶催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼岷衔锝?jīng)一系列酶催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼?mercapturic(mercapturic acid) acid)衍生物，由尿排泄。衍生物，由尿排泄。GSTGST在細(xì)胞內(nèi)含量很高，可高達(dá)細(xì)胞總蛋白的在細(xì)胞內(nèi)含量很高，可高達(dá)細(xì)胞總蛋白的1010，主要存在于胞液中，在微粒體內(nèi)含量較，主要存在于胞液中，在微粒體內(nèi)含量較低，低，GSTGST是可誘導(dǎo)酶。是可誘

23、導(dǎo)酶。 GSTGST催化的催化的GSHGSH結(jié)合結(jié)合反應(yīng)是親電子劑解反應(yīng)是親電子劑解毒的一般機(jī)制，并毒的一般機(jī)制，并在自由基解毒中也在自由基解毒中也起重要作用。然而起重要作用。然而，如果上述親電性，如果上述親電性物質(zhì)在體內(nèi)的量過物質(zhì)在體內(nèi)的量過大，則可引起谷胱大，則可引起谷胱甘肽的耗竭，導(dǎo)致甘肽的耗竭，導(dǎo)致明顯毒性反應(yīng)，如明顯毒性反應(yīng)，如對乙酰氨基酚與肝對乙酰氨基酚與肝蛋白其價(jià)結(jié)合與谷蛋白其價(jià)結(jié)合與谷胱甘肽的耗竭關(guān)系胱甘肽的耗竭關(guān)系如圖如圖3-153-15。 表 P-450系以外的其他生物轉(zhuǎn)化酶的誘導(dǎo)劑 生物轉(zhuǎn)化酶誘導(dǎo)劑葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 PB，3MC，TCDD，PCBNADPH-P-450還原

24、酶PB，PCB，異黃樟素環(huán)氧化物水化酶PB，3MC，PCB，異黃樟素谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶PB，3MC，TCDD細(xì)胞色素b52乙酰氨基芴，二丁基羥基甲苯(BHT)肉堿乙酰轉(zhuǎn)移酶氯貝特過氧化氫酶氯貝特，鄰苯二甲酸鹽苯巴比妥(PB)、3-甲基膽蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二惡烷，二惡英)、多氯聯(lián)苯(PCB)( (三三) )毒物代謝酶的抑制和激活毒物代謝酶的抑制和激活 許多毒物對代謝酶產(chǎn)生抑制作用許多毒物對代謝酶產(chǎn)生抑制作用(inhibition)(inhibition)。抑制作用可以分為幾種類型。抑制作用可以分為幾種類型。 1 1抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可抑制物與酶的活性中心發(fā)

25、生可逆或不可逆性結(jié)合逆性結(jié)合 如如-二乙基氨基苯丙基乙酯二乙基氨基苯丙基乙酯(SKF-525A)(SKF-525A)和胡椒基丁醚與和胡椒基丁醚與P-450P-450的結(jié)合而抑的結(jié)合而抑制其活性。對氧磷能抑制羧酸酯酶，以致馬拉制其活性。對氧磷能抑制羧酸酯酶，以致馬拉硫磷水解速度減慢，加強(qiáng)馬拉硫磷的生物學(xué)作硫磷水解速度減慢，加強(qiáng)馬拉硫磷的生物學(xué)作用，表現(xiàn)為對昆蟲殺蟲效果增強(qiáng)，對人畜毒性用，表現(xiàn)為對昆蟲殺蟲效果增強(qiáng)，對人畜毒性增高。增高。 2 2兩種不同的毒物在同一個(gè)酶的活性中心發(fā)生兩種不同的毒物在同一個(gè)酶的活性中心發(fā)生競爭性抑制競爭性抑制 如如l l，2-2-亞乙基二醇和甲醇中毒，亞乙基二醇和甲醇中毒，此兩種毒物經(jīng)醇脫氫酶催化代謝而導(dǎo)致毒性，臨此兩種毒物經(jīng)醇脫氫酶催化代謝而導(dǎo)致毒性，臨床上給予乙醇治療，因乙醇與此酶有更大的親和床上給予乙醇治療，因乙醇與此酶有更大的親和力，故可降低力，故可降低1 1，2-2-亞乙基二醇和甲醇的代謝和毒亞乙基二醇和甲醇的代謝和毒性。性。 3 3破壞酶破壞酶 如四氯化碳、氯乙烯、肼等的代謝如四氯化碳、氯乙烯、肼等的代謝產(chǎn)物可與產(chǎn)物可與P-450P-450共價(jià)結(jié)合，破壞其結(jié)構(gòu)和功能。共價(jià)結(jié)合，破壞其結(jié)構(gòu)和功能。