β受體阻滯劑是治療冠心病的基石專家版

1、.1.2 臨床第一個臨床第一個 受體阻受體阻滯劑滯劑PronethalolPronethalol于于19621962年問世，其發(fā)明者年問世，其發(fā)明者James James W Black W Black 因因提出提出 受體阻受體阻滯劑的概念而獲得滯劑的概念而獲得1988年年諾貝爾醫(yī)學獎諾貝爾醫(yī)學獎受體阻滯劑受體阻滯劑.3受體阻滯劑受體阻滯劑.4嚴重不足嚴重不足 ？！受體受體阻滯劑臨床應用阻滯劑臨床應用.5.6.7心率在心血管疾病中的意義心率在心血管疾病中的意義.8Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154 .9Kolloch et al.

2、 Eur Heart J. 2008;29:1327-345020104030 060 0 3.5 4.0 4.53.0 2.5 2.01.5 1.0 0.5不良終點事件發(fā)生率不良終點事件發(fā)生率 (%)(%)估計的風險率估計的風險率終點事件終點事件 ( (全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中) )風險率風險率靜息心率靜息心率 (bpm)(bpm) 50 to 55 to 60 to 65 to 80 to 85 to 70 to 75 to 90 to 95 to 100INVEST研究研究: : n=22,576（CHD）.10穩(wěn)定性冠脈疾病患者穩(wěn)定性

3、冠脈疾病患者 全因死亡全因死亡051015200.50.60.70.80.91.0累積生存概率累積生存概率入組后時間（年）入組后時間（年）62 HR=1 83 HR=1.32 (CI 1.191.47)p0.00017782 HR=1.16( 99% CI 1.041.28)心血管死亡心血管死亡051015200.50.60.70.80.91.0p0.0001入組后時間（年）入組后時間（年）累積生存概率累積生存概率62 HR=1 83 HR=1.31 (CI 1.151.48)7782 HR= 1.14 ( 99% CI 1.001.29).11 Benetos A, ect. Hyperte

4、nsion. 1999 Jan;33(1):44-52. .12J Am Coll Cardiol 2007;50:82330心率降低與心肌缺血心率降低與心肌缺血R2=0.9627060504030201000 5 10 15 20 25心率降低（心率降低（bpmbpm）運動誘發(fā)心肌缺血時間的變化（運動誘發(fā)心肌缺血時間的變化（S S）心率降低與心梗后的死亡率心率降低與心梗后的死亡率50403020100-10-20-30-400 5 10 15 20 25心率降低（心率降低（bpmbpm）死亡率降低（死亡率降低（% %）.13Perski A, Am Heart J 1992;123:609-

5、616.14心率心率60607070717190909191101101AMI(%)AMI(%)3939 41 414545 61 61 7272心率與心率與AMIAMI發(fā)生發(fā)生.15Zuanetti G， Eur Heart J. 1998 Jun;19 Suppl F:F19-26.16.17.18.19Oestlund-Lindqvist A-M et al Arterioscler 1988;8:40-45102030405060%動脈弓動脈弓胸主胸主動脈動脈腹主腹主動脈動脈兔兔主動脈主動脈對照組對照組美托洛爾組美托洛爾組p0.015 受體阻滯劑抗受體阻滯劑抗動脈粥樣硬化作用動脈粥樣硬

6、化作用對照組對照組美托洛爾治療組美托洛爾治療組.20頸動脈頸動脈ITMITM18個月個月36個月個月安慰劑安慰劑 mm全部隨機分組全部隨機分組高膽固醇血癥高膽固醇血癥總膽固醇總膽固醇6.5mmol/Lp0.001p=0.018p=0.002p=0.00218個月個月36個月個月美托洛爾緩釋片美托洛爾緩釋片25mg Qd隨訪時間隨訪時間0.350.300.250.200 0.150.100.05 受體阻滯劑抗受體阻滯劑抗動脈粥樣硬化作用動脈粥樣硬化作用BCAPSBCAPS研究隨訪期頸動脈研究隨訪期頸動脈IMTIMT變化變化793793例頸動脈斑塊者例頸動脈斑塊者(49(497070歲歲）Hedb

7、lad B et al. Circulation 2001;103: 1721-1726.21%5432100612 18 24 30 36p=0.031美托洛爾緩釋片美托洛爾緩釋片25mg Qd安慰劑安慰劑隨訪時間（月）隨訪時間（月） 受體阻滯劑抗受體阻滯劑抗動脈粥樣硬化作用動脈粥樣硬化作用BCAPS研究結果研究結果所有原因死亡或任何心血管事件（心?；蜃渲校┧性蛩劳龌蛉魏涡难苁录ㄐ墓；蜃渲校〩edblad B et al. Circulation 2001;103: 1721-1726.22Bongers V, Sabin GV. Clin Drug Invest. 1999; 17

8、(12): 103-110.121086420美托洛爾緩釋片美托洛爾緩釋片100mg/100mg/天天n=52n=52P P0.0010.001美托洛爾緩釋片美托洛爾緩釋片安慰劑安慰劑3030天內心絞痛發(fā)生次數天內心絞痛發(fā)生次數102.23Kaul UA, Bhargava M, Singh PP, Bhat A, Jain P, Khalilullah M. Indian Heart J. 1991;43:377-9.0100200300400500心肌缺血發(fā)生次數心肌缺血發(fā)生次數445無癥狀心肌缺血發(fā)生次數無癥狀心肌缺血發(fā)生次數149P0.001治療前治療前4 4周周治療后治療后4 4周周

9、0100200300400500409140美托洛爾美托洛爾100-200mg/天天n=20P0.001治療前治療前4 4周周治療后治療后4 4周周.241015安慰劑安慰劑美托洛爾靜注美托洛爾靜注n=475n=461n=202n=22212 h12 h5熱穩(wěn)定乳酸脫氫酶峰值熱穩(wěn)定乳酸脫氫酶峰值kat.l-1p=NSp0.01Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984;53:9D-15D13951395例例AMIAMI，24h24h內美托洛爾內美托洛爾15mg15mg靜脈注射，靜脈注射，1515分分鐘后開始鐘后開始50mg50mg，q6hq6h，共，共48h48h，

10、以，以后后100mg100mg口服，口服，bidbid，治療，治療3 3個月個月.25Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984;53:9D-15D相對相對危險性危險性降低降低36%相對相對危險性危險性降低降低31%31%相對相對危險性危險性降低降低23%23%.26European Heart Journal 1985;6:199-226死亡率（死亡率（%）危險因素個數危險因素個數3 4 5121086420P=0.0333安慰劑安慰劑美托洛爾美托洛爾高危患者高?；颊?27 受體受體阻滯劑早期治療阻滯劑早期治療AMIAMI的療效的療效2828項臨床試驗匯總分析（項

11、臨床試驗匯總分析（n n2700027000）10%5%死亡死亡(07天天)再梗死再梗死心臟驟停心臟驟停(或室顫或室顫)累計事件累計事件 -阻滯劑治療組阻滯劑治療組對照組對照組51313815(3.7%)58613721(4.3%)30811025(2.8%)37111066(3.4%)30613776(2.2%)35513706(2.6%)112712954(8.7%)131212738(10.3%)相對危險相對危險(%): (%): 14(14( 6 6) ) 18(18( 7) 7) 1515( ( 7) 7) 16(16( 4)4)絕對療效絕對療效( (): 6(): 6( 2 2)

12、6() 6( 2 2) 4() 4( 2 2) 16() 16( 4 4) )p p值值: : 0.02 0.02 0.02 0.02 0.05 0.05 0.00020.0002發(fā)發(fā)生生率率 ISIS Collaborative Group. Lancet 1986, 2(8498):57-66.28Kendall, M. J. et. al. Ann Intern Med 1995;123:358-367在在5 5項心肌梗死后的研究中猝死的累積病例數項心肌梗死后的研究中猝死的累積病例數RRR42%1201008060402000 1 2 3累積病例數累積病例數安慰劑安慰劑（n=2721）美

13、托洛爾美托洛爾（n=2753）P=0.002隨訪時間（年）隨訪時間（年）.292.718.85.124.1051015202530再梗再梗心絞痛再發(fā)心絞痛再發(fā)發(fā)生率（發(fā)生率（% %）美托洛爾組（美托洛爾組（n=720n=720）對照組（對照組（n=714n=714）P=0.02P0.02Circulation. 1991;83:422-437.30Chen J, et al. Arch Intern Med 2000, 160(7):947-52 .31Jnosi A, et al. Am Heart J. 2003;146(4):721-728.32Jose Lopez-Sendon,et

14、al. European Heart Journal.2004;25:13411362.33Freemantle N, et al. BMJ; 1999;318: 1730-1737.0-5-10-15-20-25長期治療長期治療短期治療短期治療死亡風險死亡風險-4%-23%8282項隨機對照研究項隨機對照研究metameta回歸分析回歸分析.34危險因素：危險因素：高血壓高血壓糖尿病，高脂血癥糖尿病，高脂血癥吸煙，胰島素抵抗吸煙，胰島素抵抗動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化左心室肥厚左心室肥厚心肌缺血心肌缺血心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死二級預防二級預防心室重構心室重構心室擴大心室擴大充血性心力衰竭

15、充血性心力衰竭心源性猝死心源性猝死終末期心臟病終末期心臟病死亡死亡死亡死亡Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.35.36.37q抑制過度激活的交感神經抑制過度激活的交感神經 兒茶酚胺對心肌的毒性作用兒茶酚胺對心肌的毒性作用主要通主要通過過 1 1受體介導受體介導q作用于作用于RASRAS系統(tǒng)系統(tǒng)降低腎素水平降低腎素水平q長期治療長期治療延緩延緩 、逆轉心肌重構、逆轉心肌重構q緩解胸痛，緩解胸痛，限制梗死面積限制梗死面積作用機理作用機理.38q降低心肌氧耗降低心肌氧耗心率心率，心肌收縮力，心肌收縮力，血

16、壓，血壓q增加冠脈血流灌注增加冠脈血流灌注心率心率，冠脈舒張充盈時間延長，冠脈舒張充盈時間延長q增加心內膜下缺血心肌血流再分布增加心內膜下缺血心肌血流再分布心外膜心外膜心內膜分流心內膜分流q改善心肌能量代謝改善心肌能量代謝阻斷阻斷 1 1，脂肪分解，脂肪分解，游離脂肪酸，游離脂肪酸作用機理作用機理.39q降低降低AMI心室破裂可能的發(fā)生心室破裂可能的發(fā)生q抗心律失常作用：抗心律失常作用：減少致命性心律失常減少致命性心律失常q其它：其它： 微血管損傷微血管損傷 血小板聚集血小板聚集作用機理作用機理.40.41 慢性穩(wěn)定性冠心病伴高血壓、既往有慢性穩(wěn)定性冠心病伴高血壓、既往有MIMI病史或左病史或

17、左室功能低下患者首選室功能低下患者首選受體阻滯劑（受體阻滯劑（類推薦，類推薦，證據水平證據水平A A） 慢性穩(wěn)定性冠心病患者不論既往有無慢性穩(wěn)定性冠心病患者不論既往有無MIMI病史均應病史均應長期使用，以控制心肌缺血、預防長期使用，以控制心肌缺血、預防MIMI和改善生存和改善生存率（率（類推薦，證據水平類推薦，證據水平B B）受體阻滯劑應用專家共識受體阻滯劑應用專家共識(2010).42受體阻滯劑應用專家共識受體阻滯劑應用專家共識(2010).43硝酸酯類硝酸酯類鈣拮抗劑鈣拮抗劑 阻滯劑阻滯劑以改善心絞痛癥狀為主，以改善心絞痛癥狀為主，對遠期降低死亡率尚無確切證據對遠期降低死亡率尚無確切證據2

18、007年中國年中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會20072007年中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南：年中國慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南：.44.45受體阻滯劑應用專家共識受體阻滯劑應用專家共識(2010).46受體阻滯劑應用專家共識受體阻滯劑應用專家共識(2010).47受體阻滯劑應用專家共識受體阻滯劑應用專家共識(2010).48受體阻滯劑應用專家共識受體阻滯劑應用專家共識(2010).49.50受體阻滯劑應用專家共識受體阻滯劑應用專家共識(2010).5

19、1受體阻滯劑應用專家共識受體阻滯劑應用專家共識(2010).52受體阻滯劑應用專家共識受體阻滯劑應用專家共識(2010).53Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.“ACEI/ARB/利尿劑存在類效應利尿劑存在類效應,它們它們的作用機制和副反應存在一致性；的作用機制和副反應存在一致性；同樣明確的是同樣明確的是,阻滯劑阻滯劑和和CCB存在存在較大的異質性較大的異質性,不同藥物差異很大不同藥物差異很大”AHA Statement: 治療高血壓防治缺血性心臟病治療高血壓防治缺血性心臟病.54 Wikstrand J. Basic Res Cardiol. 2000;95 Suppl 1:I46-51. .55血藥濃度血藥濃度時間（小時）時間（小時）80040006121824平片半衰期短，一次服平片半衰期短，一次服藥，藥，2 2個半衰期后血藥個半衰期后血藥濃度低于有效血藥濃度濃度低于有效血藥濃度（需增加服藥次數）（需增加服藥次數）緩釋片一次服藥能保持緩釋片一次服藥能保持在有效血藥濃度在有效血藥濃度.56Wieselgren I et al, J Clin Pharmacol 1