肝硬化腹水的治療

1、肝硬化腹水的治療The treatment of ascites in cirrhosis肝硬化腹水 1.簡(jiǎn)介 2.分類 3.形成機(jī)制 4.診斷 5.治療 6.預(yù)后簡(jiǎn)介 腹水是肝硬化的主要并發(fā)癥之一，隨訪10年大約有60的肝硬化患者發(fā)生腹水 腹水的出現(xiàn)是肝硬化自然病程中的重要標(biāo)志，一旦出現(xiàn)腹水，1年內(nèi)的死亡率為40，2年內(nèi)的死亡率為50，需要考慮肝移植 75腹水由肝硬化引起，其余的病因包括惡性腫瘤（10）、心功能不全（3）、結(jié)核（2）、胰腺炎（1）等 預(yù)后不良因素：低鈉血癥、低血壓、血肌酐增高、低尿鈉分類國(guó)際腹水協(xié)會(huì)（International ascites club） 無(wú)并發(fā)癥的腹水(un

2、complicated ascites) 難治性腹水(refractory ascites)無(wú)并發(fā)癥的腹水 沒(méi)有腹水相關(guān)并發(fā)癥（難治性、SBP、HRS、低鈉血癥）的腹水。1級(jí)（輕度）：只在超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)腹水2級(jí)（中度）：腹水引起中度腹部對(duì)稱性膨隆3級(jí)（重度）：腹水引起明顯的腹部膨隆分類-難治性腹水 定義：腹水不易消退或治療性腹腔穿刺后易復(fù)發(fā)，藥物治療不能滿意控制 利尿劑耐藥型腹水：限鈉和強(qiáng)化利尿治療不能使腹水有效消退或消退后早期復(fù)發(fā) 早期復(fù)發(fā)：初次治療后4周內(nèi)出現(xiàn)2-3級(jí)腹水 無(wú)反應(yīng)：4天內(nèi)平均每天體重減輕0.8kg，尿鈉排泄鈉的攝入 利尿劑難治型腹水：由于利尿劑導(dǎo)致的并發(fā)癥限制了利尿劑有效劑

3、量的應(yīng)用，從而使腹水難以控制形成機(jī)制 腹水形成的機(jī)制有兩個(gè)關(guān)鍵因素 門脈高壓 水鈉潴留 白蛋白門脈高壓 門脈高壓對(duì)腹水的形成至關(guān)重要 肝靜脈壓力梯度（HVPG）12mmHg很少發(fā)生腹水 門腔靜脈分流降低了門脈壓通?？墒垢顾徑釪isse間隙膠原沉積肝竇毛細(xì)血管化再生結(jié)節(jié)壓迫門脈高壓靜水壓高動(dòng)力循環(huán)血管擴(kuò)張、有效血容量不足RAAS激活，ADH肝腎反射腹水水鈉潴留腎血管收縮門脈高壓的形成及作用水鈉潴留的病理生理血管活性物質(zhì)（NO、前列環(huán)素、胰高血糖素等） 肝硬化內(nèi)臟血管擴(kuò)張有效血容量高動(dòng)力循環(huán)（與體位有關(guān)）腎交感活性，RAAS激活腎血管收縮、腎血流量GFR醛固酮或敏感性鈉重吸收水鈉潴留門脈高壓肝腎

4、反射診斷初始的評(píng)估診斷性腹腔穿刺和腹水檢查初始的評(píng)估 病史和體格檢查 血液化驗(yàn)：血常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)、凝血功能 腹部B超：肝、脾、胰、淋巴結(jié)腹腔穿刺 適應(yīng)癥：新發(fā)2級(jí)或3級(jí)腹水患者、因腹水加重或肝硬化并發(fā)癥住院治療的所有患者 穿刺部位：左下腹或右下腹，臍周約15cm處，避免損傷腫大的肝臟或脾臟 并發(fā)癥：主要是腹部血腫，發(fā)生率1，但很少危及生命。嚴(yán)重的并發(fā)癥如腹膜積血或腸穿孔等非常罕見（1/1000） 凝血功能障礙并不是腹穿的禁忌癥。大多數(shù)肝硬化腹水的患者都有凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)和不同程度的血小板減少。嚴(yán)重的血小板減少（250/mm3，排除內(nèi)臟穿孔或腹腔臟器炎癥，可以診斷SBP 肝硬化腹水的紅細(xì)

5、胞計(jì)數(shù)通常25g/l和25g/l患者高達(dá)30患肝硬化 同時(shí)患有肝硬化和結(jié)核性腹水的患者腹水蛋白含量較低腹水滲出液和漏出液的鑒別腹水蛋白 血漿腹水白蛋白梯度（SA-AG）分類準(zhǔn)確性達(dá)97 SA-AG血漿白蛋白濃度腹水白蛋白濃度腹水淀粉酶 腹水淀粉酶升高可診斷胰性腹水 懷疑有胰腺疾病的患者檢查腹水淀粉酶腹水細(xì)胞學(xué)檢查 7的腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性 細(xì)胞學(xué)檢查診斷惡性腹水的準(zhǔn)確率為60-90 并不是診斷原發(fā)性肝細(xì)胞癌所必需的治療 臥床休息 限鈉 限水 利尿劑 治療性腹穿 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流（TIPS）1級(jí)腹水 有關(guān)1級(jí)腹水的自然史尚不清楚 1級(jí)腹水將有多大的幾率發(fā)生2或3級(jí)腹水，缺乏循證醫(yī)學(xué)資料 無(wú)需治

6、療2級(jí)腹水 直立體位激活RAS，加重鈉潴留 鈉平衡失調(diào) 有鹽才有水 鈉潴留-近曲小管 -遠(yuǎn)曲小管 臥床？ 限鹽：4.2-6.9g/d 不支持限水 呋塞米 醛固酮受體拮抗劑3級(jí)腹水 大量放腹水（LVP）為3級(jí)腹水一線治療措施 輸注白蛋白（8g/l）預(yù)防LVP后循環(huán)功能衰竭（PPCD） 最小有效劑量利尿劑維持療效，預(yù)防腹水再發(fā) 血漿擴(kuò)容劑不能替代白蛋白臥床休息 在肝硬化腹水患者，直立位可激活RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，減少腎小球?yàn)V過(guò)率和鈉的分泌，使患者對(duì)利尿劑的反應(yīng)降低。中等量體力活動(dòng)時(shí)這些變化更加顯著 但沒(méi)有臨床研究顯示臥床休息能增加利尿劑的效果或減少住院天數(shù)。臥床會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮以及其他并發(fā)癥，

7、使住院時(shí)間延長(zhǎng) 通常并不推薦用于無(wú)并發(fā)癥的腹水限鈉 限制鈉鹽可以減少利尿劑用量，更快緩解腹水，縮短住院時(shí)間。飲食鈉鹽應(yīng)限制在90mmol/d（5.2g鹽） 一些藥物，尤其是泡騰片，鈉含量較高 靜脈應(yīng)用的抗生素通常每克含2.1-3.6mmol鈉 原則上腹水患者避免輸入含鈉鹽的液體，但有些情況，如肝腎綜合征和腎功能不全伴嚴(yán)重低鈉血癥時(shí)，應(yīng)當(dāng)輸入晶體液和膠體液進(jìn)行擴(kuò)容。對(duì)肝腎綜合征患者，國(guó)際腹水協(xié)會(huì)推薦輸入正常鈉鹽限水 沒(méi)有研究證實(shí)限制水的攝入對(duì)腹水的緩解有益或有害。大部分專家主張：無(wú)并發(fā)癥的腹水，限制水的攝入沒(méi)有益處。腹水伴低鈉血癥者應(yīng)限制水的攝入 低鈉血癥主張擴(kuò)充血容量以抑制ADH的分泌 在等待

8、肝移植患者中，避免嚴(yán)重的低鈉血癥很重要，因術(shù)中液體復(fù)蘇過(guò)程中會(huì)增加中心性腦橋髓鞘溶解的危險(xiǎn)有效血容量ADH分泌自由水清除率稀釋性低鈉血癥+限水利尿劑 螺內(nèi)酯（安體舒通） 呋塞米（速尿） 布美他尼 螺內(nèi)酯（安體舒通） 醛固酮受體拮抗劑，是肝硬化腹水的初始治療藥物，作用于遠(yuǎn)端腎小管，排鈉保鉀 初始劑量為100mg/d，可逐漸加量至400mg/d 利鈉效果要3-5天起效 比襻利尿劑如呋塞米利鈉和利尿效果好 副作用：抗雄激素作用、高鉀血癥呋塞米（速尿） 袢利尿劑，有明顯利鈉和利尿作用 單用于肝硬化療效不佳，常與螺內(nèi)酯合用，可增加利鈉效果 初始劑量40mg/d，每7天加量一次，最大劑量不超過(guò)160mg/

9、d 大劑量使用常會(huì)引起嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂和代謝性堿中毒，要謹(jǐn)慎其他利尿劑 布美他尼（丁脲胺）和呋塞米作用機(jī)制和療效相似。利尿劑用法 對(duì)于二級(jí)腹水患者，首選螺內(nèi)酯 對(duì)單用螺內(nèi)酯無(wú)效或發(fā)生高鉀血癥者，可加用呋塞米 復(fù)發(fā)性腹水聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯、呋塞米 建議體重下降速度：無(wú)水腫者0.5kg/d；有水腫者1kg/d 監(jiān)測(cè)生化檢查，尤其是第一個(gè)月注意：過(guò)量的利尿劑會(huì)造成血管內(nèi)容量不足而導(dǎo)致腎功能損害（25）、肝性腦病（26）和低鈉血癥（28）利尿劑導(dǎo)致的并發(fā)癥 肝性腦?。号懦渌T發(fā)因素 腎功能損害：Scr上升大于1倍或Scr2mg/dl 低鈉血癥：血鈉下降10mmol/l，或125mmol/l 低鉀或高鉀血癥

10、：血鉀3mmol/l或6mmol/l原則：以最小的劑量維持腹水的消退，減少并發(fā)癥利尿劑并發(fā)癥預(yù)防及處理 對(duì)存在腎功能異常、低鈉血癥、血鉀異常者，應(yīng)用利尿劑應(yīng)慎重密切監(jiān)測(cè) 治療前應(yīng)盡量使血鈉及血鉀正常后應(yīng)用 顯性肝性腦病患者為利尿劑治療禁忌癥 血鈉120mmol/l、腎功能進(jìn)行性惡化、肝性腦病加重停用利尿劑 血鉀6mmol/l，停用螺內(nèi)酯利尿治療無(wú)反應(yīng) 約10肝硬化腹水患者有難治性腹水。對(duì)治療無(wú)反應(yīng)的患者，應(yīng)詳細(xì)了解用藥和飲食 用藥：確定沒(méi)有服用高鈉或抑制水鈉排泄的藥物(如NSAIDs)非常重要 飲食有無(wú)嚴(yán)格限鈉：可通過(guò)測(cè)定尿鈉排泄量確定。如果尿鈉排泄量高于推薦量，且患者對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，考慮患者依

11、從性不良利尿治療中低鈉血癥的處理低鈉血癥：135mmol/l 血鈉125mmol/l 血鈉125mmol/l血鈉125mmol/l 腹水患者若血鈉125mmol/l，不必限水，可安全使用利尿劑，只要腎功能沒(méi)有明顯惡化血鈉125mmol/l 中度低鈉血癥（血鈉121-125mmol/l）有爭(zhēng)議 英國(guó)的意見是，一旦血鈉125mmol/l，應(yīng)停用利尿劑并繼續(xù)觀察 本領(lǐng)域的共識(shí)是血鈉120mmol/l是必須停用利尿劑 如果血肌酐明顯升高或血肌酐150mmol/l，建議擴(kuò)容，可以選用琥珀明膠、聚明膠肽、羥乙基淀粉、4.5的白蛋白溶液等擴(kuò)容會(huì)加重水鈉潴留，但正常腎功能伴有腹水比腎衰好治療性腹腔穿刺 大量或

12、難治性腹水的患者通常需要反復(fù)大量放腹水。大量放腹水（46l/d）并輸注白蛋白（8g/l腹水）比利尿劑更有效，且并發(fā)癥少、住院時(shí)間短 腹水應(yīng)在14h內(nèi)通過(guò)調(diào)整針頭方向和患者體位盡量放完，一次放完腹水比多次反復(fù)放腹水更安全 未進(jìn)行容量擴(kuò)充可致腹穿后循環(huán)功能不全伴腎功能損害和電解質(zhì)紊亂 放腹水后如不用利尿劑，大部分（93）的腹水復(fù)發(fā)，1-2d內(nèi)應(yīng)用螺內(nèi)酯者18復(fù)發(fā)；放腹水后使用利尿劑不會(huì)增加循環(huán)功能不全的風(fēng)險(xiǎn)腹穿后血流動(dòng)力學(xué)改變 徹底放腹水會(huì)伴明顯的血流動(dòng)力學(xué)改變 以往錯(cuò)誤的認(rèn)為徹底的放腹水（10L）會(huì)導(dǎo)致循環(huán)衰竭 大量放腹水（24h內(nèi)10L）會(huì)造成明顯的腹內(nèi)壓和下腔靜脈壓力下降，導(dǎo)致右房壓力下降，

13、心輸出量增加，3h時(shí)達(dá)最大效應(yīng)，肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）6h時(shí)降低，如無(wú)膠體補(bǔ)充會(huì)繼續(xù)降低，血壓平均下降8mmHg左右 PCWP是反應(yīng)左心功能及其前負(fù)荷的可靠指標(biāo)， 降低說(shuō)明血容量不足 腹穿后循環(huán)功能不全的嚴(yán)重性與生存率有關(guān)腹穿后的擴(kuò)容 使用代血漿還是白蛋白尚有爭(zhēng)議 國(guó)際腹水協(xié)會(huì)推薦 5L使用代血漿（更多基于共識(shí)而不是證據(jù)） 5L應(yīng)使用血漿制品（白蛋白2025濃度 8g/L） 多次放腹水后不用白蛋白會(huì)引起更多的腎功能損害、明顯血鈉下降和RAAS系統(tǒng)激活 白蛋白預(yù)防低鈉血癥的發(fā)生比代血漿更有效（8vs17），并降低肝臟相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，減少住院天數(shù)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流（TIPS） 含義：側(cè)側(cè)

14、門腔分流，局麻下進(jìn)行 作用：控制腹水率2792，引起RAAS活性下降，增加鈉的分泌， 還能緩解6070肝性胸水 TIPS與治療性腹穿相比有效性尚有爭(zhēng)議 副作用：TIPS引起肝性腦病的發(fā)生率約25，在60歲以上較多見；Child-Pugh C患者行TIPS后預(yù)后不良；TIPS增加心臟的前負(fù)荷，對(duì)有心臟病者可誘發(fā)心衰 需要頻繁放腹水者（3次/月）及有肝性胸水者可考慮行TIPS預(yù)后 肝硬化腹水在診斷2年內(nèi)的死亡率為50，一旦藥物治療無(wú)效，50將在6個(gè)月內(nèi)死亡 治療性腹穿和TIPS盡管可提高患者等待肝移植過(guò)程中腹水的控制率和生活質(zhì)量，但對(duì)大多數(shù)沒(méi)有肝移植的患者并不提高生存率 因此，一旦肝硬化腹水患者出

15、現(xiàn)腹水，必須對(duì)是否適合肝移植進(jìn)行評(píng)估 肝硬化腹水患者的腎功能不全要引起重視，因移植前腎功能不全會(huì)使死亡率增加，移植術(shù)后恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，住院時(shí)間延長(zhǎng)總結(jié) 腹水的出現(xiàn)是肝硬化自然病程中的重要標(biāo)志 控制腹水非常重要，不僅改善生活質(zhì)量，也可避免嚴(yán)重并發(fā)癥如SBP的發(fā)生，但不能提高生存率 因此腹水應(yīng)當(dāng)考慮作為患者肝移植的指征，肝移植是腹水及其并發(fā)癥的最終治療方法Disse間隙膠原沉積肝竇毛細(xì)血管化再生結(jié)節(jié)壓迫門脈高壓靜水壓高動(dòng)力循環(huán)血管擴(kuò)張、有效血容量不足RAAS激活，ADH肝腎反射腹水水鈉潴留腎血管收縮門脈高壓的形成及作用初始的評(píng)估 病史和體格檢查 血液化驗(yàn)：血常規(guī)、肝腎功能和電解質(zhì)、凝血功能 腹部B超

16、：肝、脾、胰、淋巴結(jié)腹水蛋白 滲出液和漏出液 （25g/l和25g/l患者高達(dá)30患肝硬化 同時(shí)患有肝硬化和結(jié)核性腹水的患者腹水蛋白含量較低腹水滲出液和漏出液的鑒別腹水淀粉酶 腹水淀粉酶升高可診斷胰性腹水 懷疑有胰腺疾病的患者檢查腹水淀粉酶2級(jí)腹水 直立體位激活RAS，加重鈉潴留 鈉平衡失調(diào) 有鹽才有水 鈉潴留-近曲小管 -遠(yuǎn)曲小管 臥床？ 限鹽：4.2-6.9g/d 不支持限水 呋塞米 醛固酮受體拮抗劑經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流（TIPS） 含義：側(cè)側(cè)門腔分流，局麻下進(jìn)行 作用：控制腹水率2792，引起RAAS活性下降，增加鈉的分泌， 還能緩解6070肝性胸水 TIPS與治療性腹穿相比有效性尚有爭(zhēng)議 副作用：TIPS引起肝性腦病的發(fā)生率約25，在60歲以上較多見；Child-Pugh