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1、腎素血管緊張素腎素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)藥理醛固酮系統(tǒng)藥理 一、一、 腎素血管緊張素腎素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng)及意義(了解)及意義(了解) 二、二、 腎素血管緊張素腎素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng)阻斷藥阻斷藥 1 1、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIACEI) 共性共性(gngxng)(gngxng)(掌握)(掌握) 常用的常用的ACEIACEI(熟悉)熟悉) 2 2、 ATAT1 1-R-R阻斷劑阻斷劑 作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)及應(yīng)用(掌握)及應(yīng)用(掌握) ACEIACEI與與ATAT1 1-R-R阻斷劑合用(熟悉)阻斷劑合用(熟悉) 常用藥常用藥
2、(熟悉)(熟悉) 3 3、 醛固酮醛固酮-R-R阻斷劑(見(jiàn)利尿劑)阻斷劑(見(jiàn)利尿劑) 第一頁(yè),共二十一頁(yè)。神經(jīng)調(diào)節(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié): : 交感交感NS NA,ADNS NA,AD體液調(diào)節(jié)體液調(diào)節(jié): : RAAS RAAS BK-PGS ET NO ET NO AVP EDRF ANP第二頁(yè),共二十一頁(yè)。 腎素血管緊張素腎素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng) 激肽系統(tǒng)激肽系統(tǒng) (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system)(Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin syste
3、m)血漿血漿 組織組織 血管緊張素原血管緊張素原( (肝肝) ) 激肽原激肽原 腎素腎素( (腎腎) ) 激肽釋放激肽釋放(shfng)(shfng)酶酶 血管緊張素血管緊張素(血漿血漿) ) 緩激肽緩激肽(BK)(BK) 心心, ,血管的糜酶血管的糜酶 ACEACE( (肺肺/ /血漿血漿) ) ACEACE 血管緊張素血管緊張素(Ang) (Ang) 腎腎, ,心心, ,腦腦, ,血管分泌血管分泌 失活失活 B B2 2-R -R PLC(+)PLC(+)血管緊血管緊 多數(shù)多數(shù) ATAT1 1-R-R 少數(shù)少數(shù) ATAT2 2-R-R張素張素 長(zhǎng)期長(zhǎng)期 NOS+ NOS+ 胞內(nèi)鈣胞內(nèi)鈣 I
4、PIP3 3 醛固酮醛固酮 心心+ NA + NA 心血管心血管 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 NO PLANO PLA2 2 血管血管+, CA +, CA 增生增生 水鈉儲(chǔ)留水鈉儲(chǔ)留 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 PGIPGI2 2 血壓血壓 血壓血壓 , ,抗心抗心, ,血管增生血管增生 交感張力交感張力(zhngl)腎內(nèi)壓力腎內(nèi)壓力Na+負(fù)反饋負(fù)反饋胞內(nèi)胞內(nèi)cAMPACEIACEIATAT1 1-R-R阻斷劑阻斷劑螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯交感張力交感張力(zhngl)腎內(nèi)壓力腎內(nèi)壓力Na+負(fù)反饋負(fù)反饋胞內(nèi)胞內(nèi)cAMP第三頁(yè),共二十一頁(yè)。意義意義: :1 1、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)正常的生理功能,早期可代償、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)正常的生
5、理功能,早期可代償, ,后期后期 失代償。失代償。2 2、在高血壓、心肌肥大、在高血壓、心肌肥大、CHFCHF等病理過(guò)程中,等病理過(guò)程中,RAASRAAS亢亢 進(jìn),引起進(jìn),引起 心肌肥大、血管增生硬化,降低心肌、血心肌肥大、血管增生硬化,降低心肌、血 管的順應(yīng)性,是此類(lèi)患者病情惡性發(fā)展的重要體液管的順應(yīng)性,是此類(lèi)患者病情惡性發(fā)展的重要體液(ty)(ty) 因素。因素。第四頁(yè),共二十一頁(yè)。血管血管(xugun)(xugun)緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)(angiotensin converting
6、 enzyme inhibitor,ACEI)第五頁(yè),共二十一頁(yè)。藥物與藥物與ZnZn2+2+親和力及親和力及“附加結(jié)合點(diǎn)附加結(jié)合點(diǎn)”數(shù)目決定藥物數(shù)目決定藥物 作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。第六頁(yè),共二十一頁(yè)。二、藥理作用二、藥理作用 應(yīng)用應(yīng)用 醛固酮減少醛固酮減少(jinsho)(jinsho) 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 NANA,CACA減少減少(jinsho)(jinsho) 阻止心血管病理性重構(gòu)阻止心血管病理性重構(gòu) 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 抗抗ASAS作用作用( (含含SHSH的有抗氧化作用的有抗氧化作用) ) 抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用 胰島
7、素增敏作用胰島素增敏作用高血壓高血壓CHFCHF及及心肌梗死心肌梗死(xn j n s)(xn j n s)糖尿病腎病糖尿病腎病(shn bn)及其它腎病及其它腎病血壓血壓 緩激肽緩激肽 堆積堆積減少減少AngAng 生成生成 心、血心、血管保護(hù)管保護(hù)作用作用 第七頁(yè),共二十一頁(yè)。三、不良反應(yīng):輕微。三、不良反應(yīng):輕微。 腎功能損傷:腎功能損傷:影響影響AngAng對(duì)出對(duì)出 球小動(dòng)脈收縮的作用,降低腎灌注壓,導(dǎo)致球小動(dòng)脈收縮的作用,降低腎灌注壓,導(dǎo)致 濾過(guò)率與腎功能降低濾過(guò)率與腎功能降低 。 血管神經(jīng)性水腫:用藥血管神經(jīng)性水腫:用藥1 1月內(nèi)出現(xiàn),多發(fā)生在面、口腔、鼻月內(nèi)出現(xiàn),多發(fā)生在面、口腔
8、、鼻 部與緩激肽增多有關(guān)。部與緩激肽增多有關(guān)。 5.5.低血糖:低血糖: 特別是卡托普利增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性。特別是卡托普利增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性。醛固酮減少醛固酮減少 AngIIAngII減少,引起醛固酮減少,減少,引起醛固酮減少, 妊娠與哺乳:妊娠中后期可致畸。親脂性妊娠與哺乳:妊娠中后期可致畸。親脂性ACEIACEI可經(jīng)乳汁分泌。可經(jīng)乳汁分泌。 含巰基的卡托普利導(dǎo)致味覺(jué)障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等含巰基的卡托普利導(dǎo)致味覺(jué)障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等 緩激肽增多緩激肽增多(zn du)第八頁(yè),共二十一頁(yè)。糖尿病腎病糖尿病腎病第九頁(yè),共二十一頁(yè)。依那普利(依那普利(enalapril):
9、enalapril): 1 1、 口服易吸收,不受食物影響??诜孜?,不受食物影響。 2 2、 在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化(zhunhu)(zhunhu),起效慢起效慢(藥后(藥后4-6h4-6h達(dá)峰值),達(dá)峰值), 維維 持時(shí)間長(zhǎng)持時(shí)間長(zhǎng)(24h24h),),作用強(qiáng)作用強(qiáng)(ACEACE抑制作用是卡托抑制作用是卡托 普利普利1010倍倍) )。3 3、 可用于高血壓、可用于高血壓、CHF CHF 。4 4、 毒性小毒性小,對(duì)血糖和脂質(zhì)代謝影響小,因不含,對(duì)血糖和脂質(zhì)代謝影響小,因不含-SH-SH, 味覺(jué)障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等少見(jiàn)。味覺(jué)障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等少見(jiàn)。 第十頁(yè),共二十
10、一頁(yè)。作用及維持作用及維持(wich)(wich)時(shí)間比依那時(shí)間比依那 普利稍強(qiáng)。普利稍強(qiáng)。第十一頁(yè),共二十一頁(yè)。親脂性高親脂性高肝腎雙通道排泄肝腎雙通道排泄第十二頁(yè),共二十一頁(yè)。血管緊張素血管緊張素受體(受體(ATAT1 1受體)拮抗藥,作用更為專(zhuān)一。受體)拮抗藥,作用更為專(zhuān)一。代表藥物:氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦等。代表藥物:氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦等。特點(diǎn)及應(yīng)用特點(diǎn)及應(yīng)用1 1、直接阻斷、直接阻斷AngII AngII 與受體的結(jié)合。與受體的結(jié)合。(1 1)拮抗)拮抗ACEACE及糜酶旁路及糜酶旁路(pn l)(pn l)產(chǎn)生的產(chǎn)生的AngIIAngII,阻斷作用更完全,阻斷作用更完全(2
11、 2)拮抗)拮抗AngIIAngII的促生長(zhǎng)作用的促生長(zhǎng)作用(3 3)反饋性腎素增加,激活)反饋性腎素增加,激活A(yù)T2受體,進(jìn)而激活緩激受體,進(jìn)而激活緩激 肽肽-NO途徑,舒張血管,降低血壓。途徑,舒張血管,降低血壓。2 2、用途似、用途似ACEIACEI。3 3、不產(chǎn)生咳嗽,無(wú)胰島素增敏作用。、不產(chǎn)生咳嗽,無(wú)胰島素增敏作用。第十三頁(yè),共二十一頁(yè)。ATAT1 1受體拮抗藥與受體拮抗藥與ACEIACEI比較及合用問(wèn)題:比較及合用問(wèn)題:1 1、ATAT1 1受體拮抗藥不抑制受體拮抗藥不抑制ACEACE,不產(chǎn)生,不產(chǎn)生緩激肽增多緩激肽增多( 不引起的咳嗽,無(wú)胰島素增敏作用和降低血漿纖維不引起的咳嗽,
12、無(wú)胰島素增敏作用和降低血漿纖維 蛋白原的作用)。蛋白原的作用)。 在不能耐受在不能耐受ACEIACEI的咳嗽病人,可改用的咳嗽病人,可改用ATAT1 1受體拮抗藥。受體拮抗藥。2 2、拮抗、拮抗ACEACE及糜酶旁路產(chǎn)生的及糜酶旁路產(chǎn)生的AngIIAngII,阻斷作用更完全阻斷作用更完全。3 3、但、但缺乏對(duì)心血管保護(hù)作用缺乏對(duì)心血管保護(hù)作用。 ACEIACEI作用特點(diǎn)剛好相反,兩藥合用療效相加,不良作用特點(diǎn)剛好相反,兩藥合用療效相加,不良 反應(yīng)反應(yīng)(fnyng)(fnyng)未見(jiàn)增加,有一定使用前景。未見(jiàn)增加,有一定使用前景。第十四頁(yè),共二十一頁(yè)。氯沙坦(氯沙坦(losartan)losar
13、tan)1 1、POPO吸收,吸收,F(xiàn) F為為33%33%,14%14%可代謝為可代謝為EXP3174EXP3174,活性比,活性比 氯沙坦強(qiáng)氯沙坦強(qiáng)10-4010-40倍。倍。2 2、高度、高度(god)(god)選擇性阻斷選擇性阻斷AT1AT1受體,對(duì)腎血流影響同受體,對(duì)腎血流影響同ACEIACEI, 對(duì)高血壓、糖尿病合并腎功不全者有保護(hù)作用;促進(jìn)對(duì)高血壓、糖尿病合并腎功不全者有保護(hù)作用;促進(jìn) 尿酸排泄,對(duì)合用利尿藥者有利;長(zhǎng)期用能逆轉(zhuǎn)左室尿酸排泄,對(duì)合用利尿藥者有利;長(zhǎng)期用能逆轉(zhuǎn)左室 肥厚和血管增生。肥厚和血管增生。3 3、可用于高血壓、可用于高血壓、CHFCHF。4 4、不產(chǎn)生咳嗽,血
14、管神經(jīng)性水腫,無(wú)胰島素增敏作用,、不產(chǎn)生咳嗽,血管神經(jīng)性水腫,無(wú)胰島素增敏作用, 對(duì)血脂及血糖影響小。對(duì)血脂及血糖影響小。第十五頁(yè),共二十一頁(yè)。AngIIAngII(血漿;組織中自、旁分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌(血漿;組織中自、旁分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌AngIIAngII)促生長(zhǎng)作用:)促生長(zhǎng)作用:1 1、 直接促生長(zhǎng)作用:增加胞內(nèi)直接促生長(zhǎng)作用:增加胞內(nèi)DNADNA及及RNARNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換;增加胞內(nèi)的含量及代謝轉(zhuǎn)換;增加胞內(nèi) 蛋白質(zhì)合成,導(dǎo)致心肌肥厚。蛋白質(zhì)合成,導(dǎo)致心肌肥厚。2 2、 快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因(快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因(c-mycc-myc、c-fosc-f
15、os、c-junc-jun)的表)的表 達(dá),促進(jìn)了細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖,對(duì)重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。達(dá),促進(jìn)了細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖,對(duì)重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。 血漿血漿 AngII 組織組織 AT1-R(心、血管)(心、血管) 磷脂酶(磷脂酶(PLC) 酪氨酸蛋白激酶(酪氨酸蛋白激酶(PTK) 絲裂原激活絲裂原激活(j hu)的蛋白激酶(的蛋白激酶(MSPK) IP3,DAG 介導(dǎo)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活介導(dǎo)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活 核蛋白磷酸化核蛋白磷酸化 胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+ RNA多聚酶多聚酶II磷酸化磷酸化 c-myc、c-fos激活激活 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中重要基因調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中重要基因 促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)第十六
16、頁(yè),共二十一頁(yè)。保護(hù)血管保護(hù)血管(xugun)(xugun)內(nèi)皮細(xì)胞與抗內(nèi)皮細(xì)胞與抗ASAS作用作用 逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰、逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰、ASAS引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷,恢復(fù)引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷,恢復(fù) 內(nèi)皮細(xì)胞依賴(lài)性的血管舒張作用。內(nèi)皮細(xì)胞依賴(lài)性的血管舒張作用。 含含-SH-SH的的ACEIACEI可清除氧自由基,抗可清除氧自由基,抗脂質(zhì)過(guò)氧化作脂質(zhì)過(guò)氧化作 用用,產(chǎn)生抗,產(chǎn)生抗ASAS作用,作用,第十七頁(yè),共二十一頁(yè)。高血壓高血壓: : 降壓的一線藥降壓的一線藥. .對(duì)伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、對(duì)伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、腎病的高血壓急性心肌梗死、腎病的
17、高血壓首選首選(shu xun)(shu xun)。輕中度高血壓輕中度高血壓( (單用單用), ),合用利尿藥增效合用利尿藥增效, ,比單純加比單純加 量更有效量更有效. .重癥重癥/ /頑固性高血壓,合用利尿藥頑固性高血壓,合用利尿藥/-R/-R阻斷劑。阻斷劑。 長(zhǎng)期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無(wú)耐受長(zhǎng)期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無(wú)耐受 性,停藥不反跳。性,停藥不反跳。第十八頁(yè),共二十一頁(yè)。充血性心衰及心肌梗死:充血性心衰及心肌梗死:阻斷心衰患者阻斷心衰患者RAASRAAS亢進(jìn)的惡性循環(huán),在亢進(jìn)的惡性循環(huán),在降低病死率,提降低病死率,提高生活質(zhì)量高生活質(zhì)量方面比其它舒血管藥及強(qiáng)心藥好,
18、為近代方面比其它舒血管藥及強(qiáng)心藥好,為近代治療心衰的一大進(jìn)步。治療心衰的一大進(jìn)步。有抗心肌缺血及心肌保護(hù)作用有抗心肌缺血及心肌保護(hù)作用(zuyng)(zuyng),能降低心肌梗死,能降低心肌梗死并發(fā)心衰的并發(fā)心衰的病死率病死率,能改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流。,能改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流。第十九頁(yè),共二十一頁(yè)。糖尿病腎病及其它腎?。禾悄虿∧I病及其它腎?。河惺鎻埬I出球小動(dòng)脈有舒張腎出球小動(dòng)脈+ +緩激肽作用,使囊內(nèi)壓降低緩激肽作用,使囊內(nèi)壓降低 對(duì)糖尿病腎病有改善;對(duì)糖尿病腎病有改善; 對(duì)由高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎(多對(duì)由高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎(多 囊腎除外囊腎除外) )等引起的腎功能障礙等引起的腎功能障礙(zhng i)(zhng i)有一定療效有一
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