外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

1、第三章 外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化機體對化學毒物的處置(disposition)可簡單地分成相互有關的吸收、分布、代謝及排泄四個過程（ADME過程）?；瘜W毒物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄過程稱為生物轉(zhuǎn)運(biotranspotation)，化學毒物的代謝變化過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)?；瘜W毒物的代謝和排泄合稱為消除(elimination)。應該指出，吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄的過程可能同時發(fā)生?；瘜W毒物對機體的毒性作用，一般取決于兩個因素，一是化學毒物的固有毒性和接觸量，二是化學毒物或其活性代謝物到達作用部位的在靶器宮內(nèi)的化學毒物或其活性代謝物的濃度及持續(xù)時間，

2、而后者與化學毒物在體內(nèi)的ADME過程有關。因此，對外源化學物ADME過程的研究有重要的意義。（1）有助于闡明外源化學物毒作用的機制，毒理學家結合對化學物處置途徑的物種特殊性來考察物種差異，?？捎糜陬A測人類暴露化學物后的處置及其在毒性中的作用。（2）有助闡明兩種或兩種以上外源化學物聯(lián)合毒作用的機制，外源化學物可在ADME過程中交互作用，改變靶器官中外源化學物的濃度，導致聯(lián)合毒作用。（3）可通過改變外源化學物ADME過程，以預防和治療外源化學物中毒。 在機體對化學毒物的處置過程中，化學毒物在體內(nèi)的濃度隨時間變化的規(guī)律，可用數(shù)學方程或動力學參數(shù)來描述。毒物動力學(toxicokinetics)的研究

3、對象是機體對化學毒物的作用（ADME過程）和靶器官中化學毒物或其活性代謝物的量。而毒物效應動力學(toxicodynamics)的研究對象是涉及在靶器官內(nèi)化學毒物或其活性代謝物與大分子（靶分子）的作用，引起的局部的或整體的毒性效應。 第一節(jié) 生物膜和生物轉(zhuǎn)運 外源化學物的吸收、分布和排泄過程是通過由生物膜構成的屏障的過程。生物膜（biomembrane）是細胞膜（cell membrane, 也稱質(zhì)膜）和細胞器膜的總稱。 生物膜主要由脂質(zhì)和蛋白組成，生物膜表面也含有少量的糖。生物膜的基本結構是連續(xù)的脂質(zhì)雙分子層排列，流動鑲嵌模式就是對生物膜結構的一般概括。膜蛋白可以是結構蛋白、受體、酶、載體和

4、離子通道等。生物膜主要有三個功能：隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境；是進行很多重要生化反應和生命現(xiàn)象的場所；內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障。生物膜也是一些毒物的毒作用靶, 膜毒理學研究外源化學物對生物膜的毒作用及其機理。 外源化學物通過生物膜的方式主要有被動轉(zhuǎn)運、主動轉(zhuǎn)運和膜動轉(zhuǎn)運。與外源化學物的生物膜通透性有關的理化性質(zhì)有：大小/形狀，親脂性/親水性，所帶電荷/極性，與內(nèi)源性分子的相似性等。 化學物通過生物膜的轉(zhuǎn)運方式主要有被動轉(zhuǎn)運包括簡單擴散（simple diffusion）、易化擴散(facilitated diffusion)和濾過（filtration），主動轉(zhuǎn)運（active transpor

5、t）和膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）三大類。被動轉(zhuǎn)運是順濃度梯度進行，不消耗能量的；易化擴散和主動轉(zhuǎn)運由載體介導，可飽和；而主動轉(zhuǎn)運和膜動轉(zhuǎn)運消耗能量，并可逆濃度梯度進行。主要影響轉(zhuǎn)運的因素有外源化學物本身結構、分子量大小、脂/水分配系數(shù)大小、帶電性、與內(nèi)源性物質(zhì)的相似性等等。膜動轉(zhuǎn)運分為胞吞（endocytosis）和胞吐（exocytosis），胞吞對外源顆粒物稱為吞噬（phagocytosis），對液滴稱為胞飲（pinocytosis）。外源化學物主要經(jīng)簡單擴散的方式經(jīng)生物膜轉(zhuǎn)運。簡單擴散方式的條件是：膜兩側(cè)存在濃度梯度；外源化學物必須有脂溶性；外源化學物必須是非解離狀態(tài)，解離型極性大，脂溶

6、性小，難以擴散；而非解離型極性小，脂溶性大，容易跨膜擴散。非解離型的比例，取決于該外源化學物的解離常數(shù)pKa和體液的pH。簡單擴散方式不消耗能量，不需載體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響。被動擴散依賴于外源化學物溶解于膜的脂質(zhì)，因此具有脂溶性（親脂性）外源化學物以此方式通過生物膜。外源化學物的脂溶性（親脂性）可用脂/水分配系數(shù)（lipidwater partition coefficient）來表示。脂/水分配系數(shù)是當一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。實際工作中，常以正辛醇、氯仿或已烷來代表脂相。一般來說，外源化學物的脂/水分配系數(shù)越大，經(jīng)膜擴散轉(zhuǎn)運的速率較快

7、；但也有一些例外的情況。分配系數(shù)極高的外源化學物易存留在膜內(nèi)，不易通過膜。如外源化學物A和B的脂/水分配系數(shù)分別為1和10，當膜外側(cè)水相濃度為1，膜內(nèi)側(cè)水相濃度為0.5時，在膜脂相外側(cè)和內(nèi)側(cè)的濃度差外源化學物A為0.5(即11-0.51)，而外源化學物B為5（即110-0.510）。因此外源化學物B經(jīng)膜擴散速率為A 的10倍（圖3-1）。圖3-1 脂水分配系數(shù)不同(A為1, B為10)的兩種外源化學物在脂膜上的濃度變化近年來，對外源化學物主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的認識有了重大的進展。主動轉(zhuǎn)運對已吸收的外源化學物在體內(nèi)的不均勻分布和排泄具有重要意義。生物膜的主動轉(zhuǎn)運具有下列特點：需有載體參加；外源化學物可逆

8、濃度梯度轉(zhuǎn)運；該系統(tǒng)需消耗能量，因此代謝抑制劑可阻止此轉(zhuǎn)運過程；載體對轉(zhuǎn)運的外源化學物有特異選擇性；轉(zhuǎn)運量有一定極限，當外源化學物達一定濃度時，載體可達飽和狀態(tài)；由同一載體轉(zhuǎn)運的兩種外源化學物間可出現(xiàn)競爭性抑制。目前 已鑒定的主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)如下（見表3-1）：多藥耐受（mdr）蛋白或p-糖蛋白質(zhì)家族可將化療藥物轉(zhuǎn)運出腫瘤細胞，導致腫瘤的耐藥。mdr也可通過將化學物質(zhì)轉(zhuǎn)運出小腸細胞、腦上皮細胞、肝細胞、腎細胞等來保護這些細胞不受化學物質(zhì)的傷害，也可保護胎體免受某些化學物質(zhì)的傷害。多耐受藥物蛋白質(zhì)（mrp）家族也可將化學物質(zhì)移出細胞，II相代謝物（葡萄糖醛酸和谷胱甘肽結合物）是它們的首選底物。有機陰

9、離子轉(zhuǎn)運多肽（oatp）家族不僅轉(zhuǎn)運酸，還轉(zhuǎn)運堿和中性化合物，在肝臟吸收外源化學物中特別重要。相反，有機陰離子轉(zhuǎn)運體（oat）家族在腎臟吸收陰離子中特別重要，而有機陽離子（oct）家族在肝臟和腎臟吸收外源化學物中都很重要。核苷轉(zhuǎn)運體（nt）家族、二價金屬離子轉(zhuǎn)運體（dmt）和肽類轉(zhuǎn)運體（pept）協(xié)助胃腸道吸收核苷、金屬和二肽和三肽。表3-1 細胞膜對外源化學物主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)名 稱縮寫功 能多藥耐受蛋白（P-糖蛋白）mdr減少胃腸道吸收，血-腦屏障，膽汁分泌，胎盤屏障多耐受藥物蛋白mrp尿排泄，膽汁排泄有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽oatp肝攝取有機陰離子轉(zhuǎn)運體oat腎攝取有機陽離子轉(zhuǎn)運體oct腎攝取，肝攝

10、取，胎盤屏障核苷轉(zhuǎn)運體nt胃腸道吸收二價金屬離子轉(zhuǎn)運體dmt胃腸道吸收肽轉(zhuǎn)運體pept胃腸道吸收 第二節(jié) 吸收 吸收（absorption）是指外源化學物從接觸部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面（如皮膚，消化道粘膜和肺泡）的生物膜轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程。外源化學物主要通過呼吸道、消化道和皮膚吸收。在毒理學實驗研究中有時還采用特殊的染毒途徑如腹腔注射、靜脈注射、肌肉注射和皮下注射等。外源化學物在從吸收部位轉(zhuǎn)運到體循環(huán)的過程中已開始被消除，此即在胃腸道粘膜、肝和肺的首過效應(first-pass effect)。例如，乙醇可被胃粘膜的醇脫氫酶氧化，嗎啡在小腸粘膜和肝內(nèi)與葡糖醛酸結合。因此首過效應可減少經(jīng)

11、體循環(huán)到達靶器官組織的外源化學物數(shù)量，或可能減輕毒性效應。外源化學物在吸收部位引起的消化道粘膜、肝和肺的損傷也與首過效應有關。一. 胃腸道吸收 水和食物中的有害物質(zhì)主要是通過消化道吸收。毒物的吸收可發(fā)生于整個胃腸道，甚至是在口腔和直腸中，但主要是在小腸，因腸道粘膜上有絨毛，可增加小腸吸收面積至200300m2。毒物經(jīng)胃腸道吸收主要涉及被動擴散，膜孔過濾、載體中介及吞噬或胞飲。被動擴散主要取決于胃腸道腔內(nèi)pH、外源化學物的pKa和脂溶性。消化道中從口腔至胃、腸各段的pH相差很大，吸收率的物種差異可能與消化道中pH有關，如大鼠胃pH為3.8-5.0,兔為1.9。如前所述，有機酸和有機堿在不同pH溶

12、液中的解離度是不同的，故在胃腸道不同部位的吸收有很大差別，如弱酸（苯甲酸）故易被胃所吸收，相反，弱堿（苯胺）在小腸內(nèi)（pH = 6）則苯甲酸吸收減少，而苯胺吸收增多。因此，有機酸在胃內(nèi)（pH = 2）主要呈非解離狀態(tài)，脂溶性大，主要在胃和十二指腸內(nèi)吸收，而有機堿在胃內(nèi)呈解離狀態(tài)，難以吸收, 主要在小腸吸收。外源化學物經(jīng)膜孔濾過主要見于分子量較小的水溶性分子。通過膜孔的水流可能攜帶小分子外源化學物通過膜。特別是高劑量水溶性差的外源化學物以較大的容量的低滲溶液染毒時，可能因大量水流通過膜孔導致吸收增加。同時有親水性和親脂性的分子通過胃腸道壁是依據(jù)物理化學的基本原理，對于親脂性較強的分子，靜水層是限

13、速屏障；而對于親水性較強的化合物則上皮細胞膜是屏障。某些外源化學物可以通過相同的特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收。例如，5-氟尿嘧啶通過嘧啶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收，鉈、鈷和錳通過鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)吸收，鉛通過鈣轉(zhuǎn)運體吸收。某些二肽和寡肽轉(zhuǎn)運體對含有-內(nèi)酰胺結構的藥物的主動吸收中發(fā)揮重要的作用。胃腸道至少有一個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)可減少外源化學物的吸收。多藥耐受轉(zhuǎn)運體（mdr）定位于腸細胞，當可作為mdr底物的化學物質(zhì)（免疫抑制劑環(huán)胞霉素和化療藥紫杉醇、秋水仙堿、長春新堿）進入腸細胞時，被排回到腸腔，不易從胃腸道吸收。此外，一些顆粒物質(zhì)如偶氮染料和聚苯乙烯乳膠可通過吞噬或胞飲作用進入小腸上皮細胞。 某些外源化學物受胃腸道中的消化酶或菌群

14、的作用后，可形成新的外源化學物而影響其吸收或改變其毒性。如飲用含有高濃度硝酸鹽的井水，在嬰兒易引起高鐵血紅蛋白血癥，因新生兒胃腸道的pH值較高并存在某些細菌，可使硝酸鹽還原成亞硝酸鹽，使血中變性血紅蛋白增高。小腸內(nèi)的菌群還能還原芳香硝基成芳香胺，后者是可疑致甲狀腺腫物和致癌物。 此外，其他因素諸如胃腸道的內(nèi)容物減少、胃排空時間和腸蠕動減緩均有助于增加外源化學物的吸收。不同物種外源化學物的胃腸吸收具有物種差異的原因尚不清楚，大部分外源化學物吸收的限速屏障是腸粘膜的靜水層，靜水層的厚度可能對親脂性化合物吸收的物種差異性有影響；被動擴散具有表面積和位置依賴性，不同物種腸道的相對長度差異很大，在反芻動

15、物和雜食動物還存在功能差異，而且不同物種胃腸道的pH值差異可以達到2；胃腸菌叢的差異。二 經(jīng)呼吸道吸收空氣中的外源化學物主要從呼吸道侵入機體。從鼻腔到肺泡整個呼吸道各部分由于結構不同，對外源化學物的吸收情況也不同，經(jīng)呼吸道吸收，以肺泡吸收為主，經(jīng)肺吸收的速度相當快，僅次于靜脈注射。鼻腔的表面積較小，但鼻粘膜有高度通透性，因此經(jīng)鼻腔吸收也受到重視。 氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響其吸收部位，易溶于水的氣體如二氧化硫、氯氣等在上呼吸道吸收，水溶液性較差的氣體如二氧化氮、光氣等到則可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收。氣態(tài)物質(zhì)到達肺泡后，主要經(jīng)簡單擴散透過呼吸膜而進入血液，其吸收速度受多種因素影響，主要是肺泡和血液中

16、物質(zhì)的濃度（分壓）差，呼吸膜兩側(cè)的分壓達到動態(tài)平衡時，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比稱為該氣體的血/氣分配系數(shù)（blood/gas partition coefficient）。此系數(shù)愈大，氣體愈易被吸收入血液。例如乙醇的血/氣分配系數(shù)為1300，乙醚為15，二硫化碳為5，乙烯為0.4，說明乙醇遠比乙醚、二硫化碳和乙烯易被吸收。此外，氣態(tài)物質(zhì)的吸收速率還取決于其在血中的溶解度，肺通氣量和血流量。血氣分配系數(shù)低的氣態(tài)外源化學物經(jīng)肺吸收速率主要取決于經(jīng)肺血流量（灌注限制性），在血液和氣相之間達到平衡時間約為8-21min。血氣分配系數(shù)高的氣態(tài)外源化學物經(jīng)肺吸收速率主要取決于呼吸的頻率和深度

17、（通氣限制性），在血液和氣相之間達到平衡的時間至少為1h。影響氣溶膠吸收的重要因素是氣溶膠中顆粒的大小和化學物質(zhì)的水溶性。氣溶膠的沉積部位主要取決于顆粒物大?。ㄒ妶D3-2及圖3-3）。直徑在5m及以上的顆粒物通常在鼻咽部沉積。在有纖毛的鼻表面粘液層，通過纖毛運動推動不溶性的顆粒物。這些顆粒物和經(jīng)口吸入的顆粒物在數(shù)分鐘內(nèi)被咽下。直徑在2-5m的顆粒物主要沉積在肺的氣管支氣管區(qū)域，主要通過呼吸道纖毛部分的粘液層逆向運動而被清除。顆粒物質(zhì)最終可能被吞咽下并在胃腸道吸收。直徑在1m及以內(nèi)的顆粒物可到達肺泡，它們可以被吸收入血或通過肺泡巨噬細胞吞噬移動到粘液纖毛遠端的提升裝置，并被清除或通過淋巴系統(tǒng)清除

18、。顆粒物從肺泡中清除的效率不高；在第一天僅有大約20%的顆粒物被清除，超過24小時后剩余部分清除非常緩慢。顆粒物可引起上呼吸道炎癥、肺炎（如錳塵）、肺 肉芽腫（如鈹塵）、肺癌（如石棉塵、鎳塵）、塵肺（如二氧化硅塵）以及過敏性肺部疾患。 可溶性有毒顆粒物很快被吸收入血引起中毒，不溶性顆粒物則可引起塵肺。毒物經(jīng)肺吸收的物種差異是由于生理學的差異（呼吸速度，血流速度等）和暴露條件（如壽命）的不同造成。圖3-2 影響顆粒物沉積的參數(shù)圖3-3 吸入氣溶膠沉積部位與顆粒物大小的關系三. 經(jīng)皮膚吸收毒物經(jīng)皮吸收必須通過表皮或附屬物（汗腺、皮脂腺和毛囊）。汗腺和毛囊在皮膚的分布密度不同，其總截面積僅占皮膚總面

19、積的0.1%1.0%。盡管小量毒物通過附屬物進入速度會很快，但化學物質(zhì)主要還是通過占皮膚表面積較大比例的表皮吸收。化學物質(zhì)經(jīng)皮吸收必須通過多層細胞才能進入真皮小血管和毛細淋巴管?；瘜W物質(zhì)經(jīng)皮吸收的限速屏障是表皮的角質(zhì)層。經(jīng)皮吸收的第一階段是外源化學物擴散通過角質(zhì)層。極性物質(zhì)似乎是通過含水的角質(zhì)層蛋白細絲的外表面擴散，而非極性分子則溶解于并擴散通過蛋白細絲間脂質(zhì)基質(zhì)。非極性毒物的擴散速度與其脂溶性成正比，與其分子量成反比。但也有例外，如高度親脂性的TCDD的皮膚滲透速度非常有限。經(jīng)皮吸收的第二個階段包括毒物擴散通過表皮較深層（顆粒層、棘層和生發(fā)層）及真皮，然后通過真皮內(nèi)靜脈和毛細淋巴管進入體循環(huán)

20、。擴散的速度取決于血流、細胞間液體運動，以及與真皮成分的相互作用。 一般來說，脂水分配系數(shù)高的外源化學物質(zhì)易經(jīng)皮膚吸收，分子量大于300的物質(zhì)不易通過無損的皮膚。外源化學物的經(jīng)皮吸收還受其它一些因素的影響。表皮損傷可促進外源化學物吸收。在接觸額外水（潮濕）時，角質(zhì)層可使其牢固結合的水增加35倍，可導致通透性增加23倍。溶劑二甲基亞砜（DMSO）也可通過增加角質(zhì)層的通透性等機制，增加毒物經(jīng)皮吸收。人體不同部位皮膚對毒物的通透性不同，陰囊腹部額部手掌足底。不同物種動物皮膚通透性不同，大鼠及兔的皮膚較貓的皮膚更易通透，而豚鼠、豬和猴子的皮膚通透性則與人相似?；瘜W物質(zhì)經(jīng)皮膚附屬物吸收和在穿透角質(zhì)層都有

21、高度的物種依賴性，此外，皮膚血流量和有助于吸收的皮膚生物轉(zhuǎn)化也有物種差異。皮膚吸收的物種差異說明了農(nóng)藥對昆蟲和人毒性的不同。例如，對人和昆蟲注射途徑給予DDT的LD50相近，但當經(jīng)皮膚接觸時，DDT對昆蟲的毒性遠大于哺乳動物。這可能是由于DDT很容易穿過昆蟲的殼質(zhì)外甲，并且，昆蟲相對與其體重的體表面積大。四其他途徑吸收 外源化學物通常經(jīng)上述三種途徑吸收。但在毒理學動物實驗中有時也采用腹腔、皮下、肌肉和靜脈注射進行染毒。靜脈注射可使外源化學物直接進入血液，分布到全身。腹腔注射因腹腔具有豐富的血流供應和相對廣大的表面積，外源化學物的吸收迅速。經(jīng)腹腔染毒的化合物主要通過門脈循環(huán)吸收，因此在其到達其他

22、器官前必先經(jīng)過肝臟。皮下或肌肉注射時吸收較慢，但可直接進入體循環(huán)。通過比較外源化學物經(jīng)不同途徑染毒的毒性可獲得關于其生物轉(zhuǎn)化和排泄的初步信息。 第三節(jié) 分布一 外源化學物分布的毒理學意義 外源化學物通過吸收進入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過程稱為分布（distribution）。不同的外源化學物在體內(nèi)各器官組織的分布也不一樣。研究外源化學物在體內(nèi)的分布規(guī)律，有利于了解外源化學物的靶器官和貯存庫。器官或組織的血流量和對外源化學物的親和力是影響外源化學物分布的最關鍵的因素。在外源化學物的初始分布階段主要取決于器官或組織的灌注速率。人體器官組織灌注速率高的有肺、腎上腺、腎、甲狀腺、

23、肝、心、小腸、腦（血流速率100055 ml/min/100g），灌注速率低的有皮膚、骨骼肌、結締組織、脂肪（血流速率51 ml/min/100g）。在初始分布階段，灌注好的器官，外源化學物濃度高。但隨時間延長，分布受到外源化學物經(jīng)膜擴散速率和器官對外源化學物的親和力的影響，引起外源化學物的再分布（redistribution）。如鉛一次經(jīng)口染毒后2h，劑量的50%在肝內(nèi)，1個月后鉛體內(nèi)殘留劑量的90%與骨的晶格結合。一次i.v. 二惡英（TCDD）后5min，劑量的15%在肺內(nèi)，僅約1%在脂肪中，但24小后僅有劑量的0.3%在肺中，約20%在脂肪中。某些毒物不易通過細胞膜而使其分布受限，而有

24、些毒物可迅速通過細胞膜而在全身分布。有些毒物因為蛋白結合、主動轉(zhuǎn)運或高度脂溶性而在機體的某些部位蓄積。毒物蓄積部位也可能是其主要的毒作用部位，但更常見的情況并不是這樣。如果毒物蓄積于靶器官或靶組織以外的部位，蓄積可看作是一個保護的過程，這可使得毒物在最終引起毒作用部位的濃度降低。此時是假定貯存庫中的化學物質(zhì)在毒理學上無活性。由于在貯存庫中的任何化學物質(zhì)與血漿中的游離型間存在平衡，當未結合的部分被排除后（如通過生物轉(zhuǎn)化），貯存庫中的化學物就會釋放進入血液循環(huán)。二毒物在組織中的貯存因只有化學物的游離型在整個機體處于動態(tài)平衡，故結合于機體某種成分可明顯改變外源化學物的分布。毒物蓄積部位可被認為是貯存

25、庫（storage depot）。在這些貯存庫中的毒物總是與血漿中的游離型保持動態(tài)平衡。當化學物質(zhì)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化或經(jīng)機體排泄時，貯存庫就會釋放出更多的來補充。因此，有蓄積的化學物可有很長的生物半減期。外源化學物在體內(nèi)的貯存具有兩重意義：一方面對急性中毒具有保護作用，可減少在靶器官中的外源化學物的量；另一方面可能成為一種游離型外源化學物的來源，具有潛在的危害。（一）血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫 血漿中各種蛋白均有結合其他化學物質(zhì)的功能，尤其是白蛋白的結合量最高。不同的外源化學物與血漿蛋白質(zhì)結合的量不同，如安替比林不結合，丙烯巴比妥結合50，殺蟲劑狄氏劑結合99。結合型外源化學物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運，

26、暫無生物效應，不被代謝排泄，可延緩消除過程和延長外源化學物的毒作用。因此，也有認為血漿蛋白是暫時貯存庫。外源化學物與血漿蛋白結合可降低血游離型外源化學物濃度，此可能增加胃腸道或腎小管與血液的濃度梯度，增加從胃腸道或腎小管向血液的擴散。外源化學物與血漿蛋白結合是可逆的，與血漿中游離型外源化學物形成動態(tài)平衡。游離型外源化學物轉(zhuǎn)運到靶部位產(chǎn)生毒作用，游離型外源化學物濃度與毒作用強度相關。外源化學物-蛋白復合物的解離速率以毫秒計，與組織擴散時間比較可以忽略不計。在肝和腎等以主動轉(zhuǎn)運作用使血漿游離型濃度迅速降低的組織，外源化學物可迅速從血漿蛋白解離。不同的外源化學物與血漿蛋白的結合是有競爭性的，結合力更

27、強的外源化學物可取代已被結合的外源化學物，使之成為游離態(tài)而顯示毒性。例如DDE（DDT的代謝產(chǎn)物）能競爭性置換已與白蛋白結合的膽紅素，使其在血中游離出現(xiàn)黃疸。與血漿蛋白結合的差異也可導致外源化學物分布的物種差異，主要的是白蛋白濃度、結合親合力和/或與內(nèi)源性物質(zhì)的競爭結合的物種差異。（二）肝和腎作為貯存庫 肝和腎具有與許多外源化學物結合的能力。這些組織的細胞中含有一些特殊的結合蛋白。如肝細胞中有一種配體蛋白（ligandin）能和許多有機酸結合，而且還能與一些有機陰離子、偶氮染料致癌物和皮質(zhì)類固醇結合，使這些物質(zhì)進入肝臟。肝、腎還有一種可誘導蛋白即金屬硫蛋白（meta1lothionein）能與

28、鎘、汞、鋅及鉛結合。肝、腎既是一些外來外源化學物貯存的場所，又是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。肝臟對鉛的攝取說明了肝臟可快速結合外源性化學物，單次給藥后僅30分鐘，肝臟中鉛的濃度就比血漿中濃度高出50倍。 （三）脂肪組織作為貯存庫 脂溶性有機物易于分布和蓄積在體脂內(nèi)，如有機氯農(nóng)藥（氯丹、DDT、六六六）、多氯聯(lián)苯、多溴聯(lián)苯和二惡英（TCDD）等。體脂可占肥胖者體重的50，占消瘦者體重的20。外源化學物在脂肪中的貯存可降低其在靶器官中的濃度。因此，這類外源化學物對肥胖者的毒性要比消瘦者低。但當脂肪迅速動用時，可使血中濃度突然增高而引起中毒。應重視外源化學物貯存于脂肪的的物種差異，生理藥代動力

29、學模型已證明，組織和機體的生長對六氯苯的分布的影響比對其排泄的影響要大。（四）骨骼組織作為貯存庫 由于骨骼組織中某些成分與某些外源化學物有特殊親和力，因此這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高，如氟離子可替代羥基磷灰石晶格基質(zhì)中的OH，使骨氟含量增加，而鉛和鍶則替代了骨質(zhì)中的鈣而貯存在骨中。外源化學物在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于外源化學物的性質(zhì)，如鉛對骨并無毒性，但骨氟增加可引起氟骨癥，放射性鍶可致骨肉瘤及其他腫瘤，故骨骼也是氟和鍶的靶組織。三特殊的屏障 屏障是阻止或減少外源化學物由血液進入某種組織器官的一種生理保護機制。主要的屏障有血腦屏障和胎盤屏障等，但是這些屏障都不能有效地阻止親脂性物質(zhì)

30、的轉(zhuǎn)運。（一） 血腦屏障（blood-brain barrier） 血腦屏障并非是對毒物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障。它僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性更小。由于血腦屏障的存在，許多毒物不易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這主要是由于四個解剖和生理的原因。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細胞結合緊密，細胞間沒有或僅有很小的孔隙。腦毛細血管內(nèi)皮細胞含有一種ATP依賴的轉(zhuǎn)運體即多藥耐受蛋白（mdr蛋白），它可將某些化學物質(zhì)轉(zhuǎn)運回血液。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細血管很大程度上被膠質(zhì)細胞（星狀細胞）包圍。中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織間液的蛋白質(zhì)濃度較機體其他部位要低。這些特性防止了毒物分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，避免對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。對于水溶性小到

31、中等的分子，毛細血管內(nèi)皮的緊密連接和膠質(zhì)細胞的脂質(zhì)膜是主要的屏障。但是也有例外，一些脂溶性外源化學物如TCDD也不易進入腦，其機理尚不清楚，可能由于它和血漿蛋白或脂蛋白的緊密結合，限制了TCDD進入大腦。新生動物的血腦屏障還沒有發(fā)育完全，這也是嗎啡、鉛等化學物質(zhì)對新生兒的毒性較成人大的原因之一。（二）胎盤屏障（p1acental barrier）過去曾有“胎盤屏障”的概念，但至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體進入胚胎的特殊作用。致畸物可經(jīng)過胎盤引起胚胎畸形，有些致癌物也具有經(jīng)胎盤致癌作用。大多數(shù)脂溶性外源化學物經(jīng)被動擴散通過胎盤，脂溶性越高，達到母體-胚胎平衡越迅速。胚胎中不同組織的毒物濃度則

32、取決取胚胎組織濃集該毒物的能力。例如在胚胎腦中可見到較高濃度的鉛和二甲基汞，這是因為胚胎的血腦屏障未發(fā)育完全。母體和胚胎的組織成分的差別是胎盤屏障的另一個原因，例如胚胎幾乎沒有脂肪，因此對高度脂溶性物質(zhì)（如TCDD）無蓄積作用，而母體則相反。胎盤是由在母體與胎體血液循環(huán)之間的多層細胞構成。胎盤屏障的細胞層數(shù)隨動物物種不同和不同妊娠階段而各異。最多的有6層，稱之為上皮絨膜胎盤；人為3 層稱血絨膜胎盤；大鼠僅有一層稱血內(nèi)皮胎盤）。家兔在妊娠初期有6層細胞，到妊娠末期時僅有一層。還沒有有關胎盤層數(shù)和其通透性關系的準確研究。目前，并不認為它是決定化學物質(zhì)分布到胎體的最重要的因素。大部分毒物是通過單純擴

33、散穿過胎盤。但一些與內(nèi)源性嘌呤和嘧啶結構類似的抗代謝物，是靠主動轉(zhuǎn)運在母體和胎體循環(huán)間轉(zhuǎn)運的生理物質(zhì)。有研究表明胎盤具有主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)如mdr以保護胎體免受某些外源化學物的傷害。胎盤具有生物轉(zhuǎn)化能力，這可防止某些有毒物質(zhì)到達胎體。胎體不同組織中毒物的濃度取決于胎體組織富集毒物的能力。例如，山羊胎體血漿中苯妥英的濃度是母體的一半。這是由于血漿蛋白濃度和血漿蛋白對苯妥英的親合力不同所致。此外，某些器官如新生兒和胎體的肝臟對某些外源化學物無富集作用，因此在胎體肝臟中濃度較低。相反，由于胎體的血腦屏障發(fā)育不完善，某些化合物如鉛和二甲基汞在胎體腦中有較高的濃度。母親和胎體身體成分的不同可能是明顯的胎盤屏障

34、的另一個原因。例如，胎體脂肪少，因此和母體不同，不會蓄積高脂溶性化學物質(zhì)如TCDD。（三）其他屏障 血-眼屏障，血-睪丸屏障等可以保護這些器官減少或免受外來外源化學物的損害。在性腺，由于有多層細胞將生殖細胞與毛細血管分隔開，可阻止水溶性毒物進入生殖細胞，如卵母細胞為粒層細胞包繞，精原細胞由支持細胞和血-睪丸屏障的其它成分所包繞。四 特殊的膜轉(zhuǎn)運機制 某些細胞具有特殊的膜主動轉(zhuǎn)運機制，主動攝取毒物或排出毒物，使這些細胞成為靶細胞或使細胞避免毒物的損傷。詳見上節(jié)。 第四節(jié) 排泄 排泄(excretion)是外源化學物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個環(huán)節(jié)。毒物通過不同的途徑排出機

35、體，主要經(jīng)腎臟、經(jīng)糞便和經(jīng)肺排出，所有的機體分泌過程都具有排泄化學物質(zhì)的能力，在汗、唾液、淚水和乳汁中都可發(fā)現(xiàn)有毒物的存在。一腎臟排泄 腎臟是排泄外來外源化學物最重要的器官，涉及腎小球的被動濾過；腎小管的重吸收和主動分泌。（一） 腎小球濾過 腎小球的毛細管有較大的膜孔（約7-10nm）并有濾過壓，因此除與大分子蛋白結合的外源化學物外，分子量體液容量，說明組織攝取量大、毒物與組織蛋白結合或?qū)λ幬镉刑厥庥H和力，藥物貯存于某些特定組織中。（4）消除速率常數(shù)（eliminat1on constant，Ke ）表示體內(nèi)消除毒物的快慢，可以單位時間內(nèi)體內(nèi)毒物被消除的百分率表示，其單位為h-1。Ke 值大，

36、說明消除速率快。如某化學毒物Ke為025 h-1，表示每小時可消除體內(nèi)毒物量的25。（5）清除率（clearance，CL）對整體動物清除率是指在單位時間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即每單位時間多少升血中毒物量被清除，其單位為Lh或 Lh /kg。當毒物流經(jīng)某一消除器官時，每單位時間被消除的毒物量叫消除速度（rate of elimination, RE），其單位為gh。被消除的毒物的百分數(shù)叫消除率（eliminstion ratio,ER），用%表示。按清除途徑不同，可有腎清除率（CLr），肝清除率（CLh）。血漿清除率則是腎和肝清除率的總和。CLVdKe 或 CL=DAUC腎清除率（

37、ClR）可描述尿排泄動力學，ClR是毒物的尿排泄速率除以血漿濃度，即ClR = (dAu/dt)/c。一般用尿排泄速率對相應集尿期中點時間的血漿濃度作圖，所得直線的斜率為ClR。（6）生物利用度（bioavailability，F(xiàn)） 又稱生物有效度是指毒物被機體吸收利用的程度。經(jīng)口生物利用度指經(jīng)口染毒的AUC與該毒物靜注后的AUC的比值，經(jīng)口吸收百分率表示。 F = (AUCpo/AUCiv)100%（7）吸收速率常數(shù)(absorption constant, Ka), 峰濃度(peak concentration,Cm), 峰時間(peak time，Tm)均表示毒物吸收程度和特點。（8）房

38、室(compartment)概念：生理學將體液分為血漿、細胞外液及細胞內(nèi)液等幾個部分（房室），藥代動力學的房室概念與此不同，它是一種抽象的數(shù)字概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率。當毒物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率高，體內(nèi)分布迅速達到平衡時，可將機體看成單一房室模型。如果毒物在體內(nèi)不同器官被認為是中央室。血流量少而穿透率慢的器官，不能立即與血液中毒物達到平衡，被認為是周邊室，因此可把機體設想為二室或多室模型。大多數(shù)毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和分布符合二室模型，但經(jīng)過一段時間（分布相）體內(nèi)毒物分布達到平衡后，其消除率恒定時，此時兩室可視為一室。 在一級動力學（見下述）消除時，消除半減期（t1/2 ）與消除速率常數(shù)（Ke

39、）的關系是t1/2=0.693/Kc, 而Kc=CL/Vd，故t1/2=Vd/CL?？梢姸疚锏膖1/2 與清除率成正比，與分布容積成反比。消除速度（RE）是清除率（CL）與平衡時血毒物濃度的乘積，即RE=CLCB。故單位時間被子消除的毒物量為CLCdt,而Cdt正是一定時間內(nèi)的AUC，故當血中毒物被全部清除時，則體內(nèi)毒物量A=CLAUC。所以上述毒動學參數(shù)的綜上所述合性公式為：CL= kVd = A /AUC。這些毒動學參數(shù)的相互關系是有理論意義和實際用途的。 （三）毒物消除動力學 很多毒物動力學過程，如吸收、消除或生物轉(zhuǎn)化速率可以用一級動力學(first-order kinetics)來描述

40、。一級動力學過程的速率與毒物的濃度成比例。一級動力學服從以下式： dc/dt = kc 式中c為在時間t毒物的濃度，k是速率常數(shù)。又稱線性毒物動力學，給藥劑量與毒物動力學參數(shù)之間遵循：劑量改變時，相應時間點上的Ct與給藥劑量成正比；t1/2與給藥劑量D之間無關；AUC與給藥劑量D之間成正比。一級消除動力學的特征如下：毒物在任何時間的消除速率與毒物該時間在體內(nèi)的量成正比；血漿濃度的對數(shù)值對時間作圖得一直線；毒物的半減期（t1/2）恒定，不因染毒劑量高低而變化；血漿和其它組織的毒物濃度以單位時間某恒定分值（消除速率常數(shù)，Kel）減少，即恒比衰減。 如果一個動力學過程有可飽和性，如載體中介的轉(zhuǎn)運過程

41、或酶中介的代謝，此過程可能服從非線性的Michaelis-Menten動力學。對非線性一室開放模型，即有 dc/dt = Vmc/(Km+c) 式中Vm為最大速率，Km為此過程的Michaelis 常數(shù)。 當毒物濃度極低時（如通常的實際接觸劑量）C Km，此系統(tǒng)可近似為零級動力學(zero order kinetics)。零級消除動力學的特征為：血漿濃度對時間作圖為一直線；毒物在任何時間的消除速率是一常數(shù)，為恒量衰減，半減期與體內(nèi)毒物量無關；毒物的半減期（t1/2）隨初始的濃度或劑量增加而增加。（四）一室和二室開放模型 1. 一室開放模型(open one compartment model)

42、 當毒物吸收入血循環(huán)后，立即均勻分布到全身體液和各組織器官中，迅速達到動態(tài)平衡，稱為一室開放模型，見圖3-5。 D為染毒劑量，Ka為吸收速率常數(shù)，c為血毒物濃度，Vd表現(xiàn)分布容積，cVd為體內(nèi)毒物量，Ke為消除速率常數(shù)，E為消除毒物量。在靜注之后，以化學毒物的血漿濃度的對數(shù)值對時間作圖，如能配合一條直線，則該化學毒物在機體是符合一房室模型（圖3-6a）。這并不是說在體內(nèi)此化學毒物的濃度是相同的，而是假定血漿濃度的改變反映了組織濃度的改變。以原形毒物經(jīng)尿采樣中點時間的排泄速率的對數(shù)值對時間作圖，也應得到一條直線。以一室模型處置的化學毒物從機體的消除通常符合一級動力學。圖3-6 靜注染毒的一室和二

43、室模型時量曲線2.二室開放模型(open two compartment model) 當毒物在體內(nèi)組織器官中分布速率不同,毒物先進入中央室，包括全血和血流充盈的器官如腎、腦、心、肝等。然后較緩慢地進入周邊室，如血管供應較少、血流緩慢的脂肪、肌肉、皮膚等。中央室和周邊室之間的轉(zhuǎn)運是可逆的，K12是是毒物從中央室轉(zhuǎn)至周邊室的一級動力學速率常數(shù)；K21是毒物從周邊室轉(zhuǎn)至中央室的一級動力學速率常數(shù)；達到動態(tài)平衡時，兩室間的轉(zhuǎn)運速率相等，K12 = K21。二室模型有3個亞型，毒物只能從中央室消除的亞型最為常用。大多數(shù)毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和分布符合二室開放模型。 符合二室模型毒物在快速靜注后，時量曲線可分

44、解成分布相和消除相（圖3-6）。 （1）分布相（相）：靜注后血毒物濃度迅速下降，表示毒物立即隨血流進入中央室，然后再分布到周邊室。同時也有部分毒物經(jīng)代謝、排泄而消除，該時相主要與分布有關，故稱為分布相。（2）消除相（相）：分布逐漸達到動態(tài)平衡后，血毒物濃度的下降主要是由于毒物從中央室消除。周邊室的毒物濃度則按動態(tài)平衡規(guī)律，隨同血毒物濃度按比例地降低，因而該段近于直線，稱為消除相。如屬一級動力學消除，可計算t1/2，稱為消除相半減期。（五）非線性動力學非線性毒物動力學（Non-linear pharmacokinetics）是指外源化學物劑量較大，化學物在體內(nèi)的某些過程不符合線性速度過程的要求，

45、存在明顯的非線性特征。 由于該毒物動力學主要是劑量改變而導致出現(xiàn)毒物動力學參數(shù)變化，因此，也將非線性毒物動力學成為劑量依賴性毒物動力學。出現(xiàn)非線性毒物動力學的主要原因是，外源化學物劑量較大；在吸收、分布、代謝和排泄過程中，有酶、載體以及轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的參與。例如：主動轉(zhuǎn)運飽和；血漿蛋白結合位點飽和；高濃度時，代謝酶系統(tǒng)的飽和；腎小管重吸收飽和等。 下列各點提示存在非線性毒物動力學：體內(nèi)毒物濃度不呈指數(shù)關系，即消除動力學不呈一級動力學特征。；毒物的半減期（t1/2）隨劑量增加而增加；血漿毒物濃度一時間曲線下面積（AUC）與染毒劑量不成正比關系；排泄物在性質(zhì)上和數(shù)量上隨劑量改變而改變；由相同的酶進行生物轉(zhuǎn)化或主動轉(zhuǎn)運的其它化學物可顯示對排泄的競爭性抑制；隨劑量增加至明顯飽和作用之后，劑量一反應曲線顯示反應不成比例的改變。以血毒物濃度的變化對毒物動力學過程可描述為：當血毒物濃度很高時，毒物消除慢、血毒物濃度的變化相當于零級；當血毒物濃度較低時轉(zhuǎn)為線性動力學過程。非線性