朱曼：抗菌藥物PKPD與給藥方案優(yōu)化2014.8.3

1、解放軍總醫(yī)院解放軍總醫(yī)院 藥品保障中心藥品保障中心抑制細(xì)菌核酸形成抑制細(xì)菌核酸形成氟喹喏酮類(lèi)（抑制氟喹喏酮類(lèi)（抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶）旋轉(zhuǎn)酶）利福霉素類(lèi)（抑制利福霉素類(lèi)（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制氟胞嘧啶（抑制RNA）絲裂霉素（抑制絲裂霉素（抑制DNA）灰黃霉素（抑制灰黃霉素（抑制DNA）作用核糖體作用核糖體30S亞基亞基抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成 氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi) 四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)作用核糖體作用核糖體50s亞基亞基抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 氯霉素類(lèi)氯霉素類(lèi) 林可霉素類(lèi)林可霉素類(lèi)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成 -內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi) 糖肽類(lèi)糖肽類(lèi) 棘白菌素類(lèi)棘白菌

2、素類(lèi) 磷霉素磷霉素 兩性霉素兩性霉素B、制霉菌素、制霉菌素 唑類(lèi)抗真菌藥唑類(lèi)抗真菌藥 多粘菌素多粘菌素B和和E 烯丙胺類(lèi)烯丙胺類(lèi) 其它其它磺胺類(lèi)和對(duì)氨基水楊酸磺胺類(lèi)和對(duì)氨基水楊酸（抑制細(xì)菌葉酸代謝）（抑制細(xì)菌葉酸代謝）異煙肼類(lèi)異煙肼類(lèi)（抑制結(jié)核環(huán)脂酸合成）（抑制結(jié)核環(huán)脂酸合成） 指機(jī)體對(duì)藥物的作用（指機(jī)體對(duì)藥物的作用（What the body does to the drug）即藥物體內(nèi)過(guò)程。即藥物體內(nèi)過(guò)程。 包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄，這幾個(gè)方面結(jié)合在包括藥物的吸收、分布、代謝、排泄，這幾個(gè)方面結(jié)合在一起決定著藥物在血清、一起決定著藥物在血清、 體液和組織中濃度的時(shí)間過(guò)程，這體液和組

3、織中濃度的時(shí)間過(guò)程，這一過(guò)程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。一過(guò)程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。 生物利用度（生物利用度（F） 峰濃度（峰濃度（Cmax） 達(dá)峰時(shí)間（達(dá)峰時(shí)間（Tpeak） 表觀分布容積（表觀分布容積（Vd） 半衰期（半衰期（T1/2) 血藥濃度血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC) 生物利用度（生物利用度（F） 峰濃度（峰濃度（Cmax） 達(dá)峰時(shí)間（達(dá)峰時(shí)間（Tpeak） 藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，表觀藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，表觀分布容積分布容積V d 相對(duì)較小。如青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi)等。相對(duì)較小。如青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi)等。 氟喹諾酮

4、類(lèi)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，體內(nèi)分布廣泛，氟喹諾酮類(lèi)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，體內(nèi)分布廣泛，V d 較大。較大。 肝微粒體細(xì)胞色素肝微粒體細(xì)胞色素P 450 酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶即肝藥酶，因遺傳多態(tài)性和其他影響因素（如年齡、疾酶即肝藥酶，因遺傳多態(tài)性和其他影響因素（如年齡、疾病、營(yíng)養(yǎng)），酶水平或活性的個(gè)體差異較大。病、營(yíng)養(yǎng)），酶水平或活性的個(gè)體差異較大。 許多大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（如紅霉素）和氟喹諾酮類(lèi)（如環(huán)丙沙星許多大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（如紅霉素）和氟喹諾酮類(lèi)（如環(huán)丙沙星）對(duì)肝藥酶有抑制作用，可干擾其他藥物（如茶堿等）代）對(duì)肝藥酶有抑制作用，可干擾其他藥物（如茶堿等）代謝而產(chǎn)生中毒癥狀。謝而產(chǎn)

5、生中毒癥狀。 主要主要PK參數(shù)為藥物消除半衰期（參數(shù)為藥物消除半衰期（T1/2） 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)大多品大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)大多品種、氨基苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、磺胺類(lèi)等主要經(jīng)腎排泄；腎種、氨基苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、磺胺類(lèi)等主要經(jīng)腎排泄；腎功能減退時(shí)，功能減退時(shí)，T1/2延長(zhǎng)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。延長(zhǎng)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)、利福平、頭孢哌酮等主要經(jīng)肝大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)、利福平、頭孢哌酮等主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)。膽系統(tǒng)。 藥物對(duì)機(jī)體的作用藥物對(duì)機(jī)體的作用(What the drug does to the body)，著重，著重于研究劑量與藥

6、理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響?；安±砩淼裙δ苡绊?。 也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。毒性的關(guān)系。 最低抑菌濃度（最低抑菌濃度（MIC) 最小殺菌濃度最小殺菌濃度(MBC)：是能使活細(xì)菌數(shù)量減少到起始數(shù)量是能使活細(xì)菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的的0.1%的藥物最低濃度。該指標(biāo)亦作為描述藥物抗菌活的藥物最低濃度。該指標(biāo)亦作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)。性的主要定量指標(biāo)。 抗生素后效應(yīng)（抗生素后效應(yīng)（PAE)：指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥指細(xì)

7、菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。 對(duì)于對(duì)于G+球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAE，對(duì)于，對(duì)于G-菌，干擾蛋菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長(zhǎng)的白和核酸合成的抗菌藥都有較長(zhǎng)的PAE，這些抗生素包，這些抗生素包括氨基甙類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉括氨基甙類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素類(lèi)、利福平等。素類(lèi)、利福平等。 短短PAE 或無(wú)或無(wú)PAE： 見(jiàn)于見(jiàn)于-內(nèi)酰胺類(lèi)對(duì)內(nèi)酰胺類(lèi)對(duì)G-菌。菌。以藥效學(xué)（以藥效學(xué)（ PD）參數(shù)）參數(shù)MIC為基礎(chǔ)，擬定給藥量為基礎(chǔ)，擬定給藥量（血藥濃度為（血藥濃

8、度為MIC90 值的值的2-10倍）倍） 。以藥動(dòng)學(xué)（以藥動(dòng)學(xué)（ PK）的半衰期（）的半衰期（t1/2）擬定。）擬定。：把藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)分割地看待，而對(duì)于抗菌藥物而：把藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)分割地看待，而對(duì)于抗菌藥物而言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時(shí)間過(guò)程最為重要。言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時(shí)間過(guò)程最為重要。濃度依賴(lài)性濃度依賴(lài)性AUC0-24/MIC或或Cmax/MIC氨基糖苷類(lèi)、氟喹氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、甲硝唑、諾酮類(lèi)、甲硝唑、兩性霉素兩性霉素B時(shí)間依賴(lài)性時(shí)間依賴(lài)性 短短PAETMIC-內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、酯類(lèi)、克林霉素、碳青霉烯類(lèi)碳青霉烯類(lèi) 長(zhǎng)長(zhǎng)PAEAUC0-24/

9、MIC阿奇霉素、阿奇霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素四環(huán)素、萬(wàn)古霉素氟康唑、氟康唑、020406080100020406080100Time above MIC (%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%)Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217實(shí)現(xiàn)抑菌或殺菌效應(yīng)的臨界值實(shí)現(xiàn)抑菌或殺菌效應(yīng)的臨界值TMIC 40%Time above MIC (%)Bacteriologic curve (%)Pharmacodynamics of beta-lactam: th

10、e relationship between the time above MIC against S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve抑菌效應(yīng)抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)頭孢菌素頭孢菌素3540%6070%青霉素類(lèi)青霉素類(lèi)30%50%碳青霉烯類(lèi)碳青霉烯類(lèi)20-30%40-50%l不同的不同的 -內(nèi)酰胺類(lèi)，最優(yōu)化的藥物暴露時(shí)間不同。內(nèi)酰胺類(lèi)，最優(yōu)化的藥物暴露時(shí)間不同。時(shí)間（時(shí)間（h）藥藥物物濃濃度度MIC0Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC,

11、 Grasela D: Med Clin North America. In-press.增加每日給藥次數(shù)是使增加每日給藥次數(shù)是使 TMIC(%)最大化的更高效率的方法。最大化的更高效率的方法。PK/PD-MEPM 0.5g iv 30min-3h100.010.01.0MIC g/mL30分鐘點(diǎn)滴分鐘點(diǎn)滴3小時(shí)點(diǎn)滴小時(shí)點(diǎn)滴TMIC增加增加30Dandekar, P.K. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. u 頭孢他定頭孢他定 1g q12h iv MIC = 8mg/L，TMIC僅37%u 實(shí)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)TMIC 40% A.增加劑量增加劑量 1g q8h

12、 iv TMIC 61% B. 持續(xù)靜脈給藥持續(xù)靜脈給藥 2g iv 24h 持續(xù)泵入 TMIC 100%給藥方法給藥方法TMIC(%)MIC 4mg/LMIC 8mg/L1g q12h52371g q8h82612g CI/24h1001003g CI/24h100100頭孢他定分次與持續(xù)給藥對(duì)頭孢他定分次與持續(xù)給藥對(duì)TMIC的的影響影響(12 例健康志愿者試驗(yàn)例健康志愿者試驗(yàn))Nicolau DP. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40-61-64 濃度濃度依賴(lài)性依賴(lài)性抗生素，抗生素， 長(zhǎng)長(zhǎng)PAE。 PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為評(píng)價(jià)參數(shù)為Cmax/MIC 和和

13、AUC0-24/MIC 。 Cmax/MIC對(duì)對(duì)常見(jiàn)常見(jiàn)細(xì)菌期望值細(xì)菌期望值應(yīng)在應(yīng)在8 10以上。以上。 AUC0-24/MIC對(duì)于對(duì)于G+菌：菌：30 ，對(duì)于，對(duì)于G-菌菌 : 100125 Cmax/MIC一般要求大于一般要求大于8 。 氨基糖苷：氨基糖苷：耳耳、腎細(xì)胞對(duì)氨基糖苷類(lèi)的攝取具有飽和性，增加、腎細(xì)胞對(duì)氨基糖苷類(lèi)的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜脈滴注時(shí)，盡管藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜脈滴注時(shí)，盡管Cmax相對(duì)較低，但維持時(shí)間長(zhǎng)，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝相對(duì)較低，但維持時(shí)間長(zhǎng)，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，易造成蓄積中毒。取，易

14、造成蓄積中毒。 日劑量不變的情況下，單次給藥。日劑量不變的情況下，單次給藥。 喹諾酮類(lèi)：喹諾酮類(lèi)：毒性作用呈濃度依賴(lài)性。毒性作用呈濃度依賴(lài)性。日劑量單次應(yīng)用有一定爭(zhēng)日劑量單次應(yīng)用有一定爭(zhēng)議。議。FDA 通過(guò)了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星單次給藥。通過(guò)了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星單次給藥。 使抗菌藥物濃度高于使抗菌藥物濃度高于MIC，用抗菌藥物來(lái)對(duì)付在數(shù)量上占，用抗菌藥物來(lái)對(duì)付在數(shù)量上占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的藥物敏感菌。絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的藥物敏感菌。 少量的耐藥突變體則由病人的免疫系統(tǒng)來(lái)清除少量的耐藥突變體則由病人的免疫系統(tǒng)來(lái)清除 。Selective PressureSelective PressureMI

15、CTimeConcentrationSelective PressureSelective PressureMICTimeConcentrationSelective PressureSelective PressureMICTimeConcentration 對(duì)于免疫抑制的患者，細(xì)菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就對(duì)于免疫抑制的患者，細(xì)菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)菌群而富集擴(kuò)增，從而導(dǎo)致耐藥?？赡艹蔀閮?yōu)勢(shì)生長(zhǎng)菌群而富集擴(kuò)增，從而導(dǎo)致耐藥。單次自發(fā)突變頻率：?jiǎn)未巫园l(fā)突變頻率：10-7 (10-610-8)人體感染部位細(xì)菌數(shù)量：可達(dá)到人體感染部位細(xì)菌數(shù)量：可達(dá)到1010cfu 結(jié)果：許多耐藥突變體出現(xiàn)。結(jié)果：許多耐藥突變體出現(xiàn)。野生型野生型一步耐藥突變體一步耐藥突變體 兩步耐藥突變體兩步耐藥突變體突變頻率突變頻率 10-7突變頻率突變頻率 10-7（感染病灶中很少超過(guò)感染病灶中很少超過(guò)1010細(xì)菌數(shù)量細(xì)菌數(shù)量p MPC是指抑制細(xì)菌耐藥突變體被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低是指抑制細(xì)菌耐藥突變體被選擇