第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類藥

1、第第二十九章二十九章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥腎上腺皮質(zhì)激素類藥 皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素 性激素性激素網(wǎng)狀帶網(wǎng)狀帶性激素性激素球狀帶球狀帶鹽皮質(zhì)素鹽皮質(zhì)素束狀帶束狀帶糖皮質(zhì)素糖皮質(zhì)素球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶髓質(zhì)皮 質(zhì) 束狀帶：糖皮質(zhì)激素束狀帶：糖皮質(zhì)激素 代表藥：代表藥：可的松、氫化可的松可的松、氫化可的松 作用：作用：影響物質(zhì)代謝過程影響物質(zhì)代謝過程 受受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié), , 球狀帶：

2、鹽皮質(zhì)激素球狀帶：鹽皮質(zhì)激素 代表藥：代表藥：醛固酮醛固酮 作用：作用：水鹽代謝水鹽代謝 受腎素受腎素- -血管緊張素血管緊張素(Renine-Angiotensin)(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié) 網(wǎng)狀帶：性激素網(wǎng)狀帶：性激素 球狀帶束狀帶CortisonHistory1.1. 1855 1855，Thomas AddisonThomas Addison報道報道 AddisonAddisons s病病2.2. 1927 1927，腎上腺功能的重要性（，腎上腺功能的重要性（RogoffRogoff和和StewartStewart用腎上腺勻用腎上腺勻漿提取物漿提取物 切除腎上腺

3、的狗，切除腎上腺的狗，i.vi.v. . 存活，后來人們從存活，后來人們從提取物中分離出來提取物中分離出來 47 47 種化合物，其中就包括內(nèi)源性糖皮質(zhì)種化合物，其中就包括內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素激素氫化可的松和可的松氫化可的松和可的松）3.3. 19481948，cortison用用于臨床于臨床4.4. 1950 1950，ACTHACTH用于臨床用于臨床5.5. 人工合成人工合成（1 1）19581958年發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性更好、強抗炎活性和更低鈉潴留的年發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性更好、強抗炎活性和更低鈉潴留的地地塞米松（塞米松（DexamethasoneDexamethasone），），在此基礎上通過甾體母環(huán)上引在此基

4、礎上通過甾體母環(huán)上引入甲基、鹵素等結構入甲基、鹵素等結構 倍他米松、倍氯米松、氟輕松等藥倍他米松、倍氯米松、氟輕松等藥物物 （2 2）一般采用薯蕷皂苷（山藥、穿山龍）一般采用薯蕷皂苷（山藥、穿山龍等提取出等提取出的萜類化合的萜類化合物的糖苷物的糖苷 ）苷元作為合成的起始物苷元作為合成的起始物來自動物臟器的勻漿提取物來自動物臟器的勻漿提取物糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 （GlucocorticosteroidsGlucocorticosteroids，GC)GC)構效關系構效關系皮質(zhì)激素的基本結構為類固醇皮質(zhì)激素的基本結構為類固醇(甾甾體，體，Steroids), 由三個六元環(huán)與一個五元環(huán)組由三個六元環(huán)

5、與一個五元環(huán)組成，分別稱為成，分別稱為A、B、C、D環(huán)。環(huán)。 活性基團：活性基團：C3酮基、酮基、C45雙鍵、雙鍵、C20羰基。羰基。糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較：糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較： 可的松可的松(cortisone)、氫化可的松、氫化可的松(hydrocortisone)C17有羥基，有羥基，C11有氧或羥有氧或羥* * C1C12 2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，（潑尼松，prednisone; prednisone; 潑尼松龍，潑尼松龍，prednisolone)prednisolone)；* * C9C9引入氟，引入氟

6、，C16C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強、水鹽代謝更弱（地塞米松，強、水鹽代謝更弱（地塞米松，dexamathasone);dexamathasone);【體內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】吸收：吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用作用.分布：分布：90%與血漿蛋白結合（與血漿蛋白結合（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運球蛋白結合），蛋白結合），10%為游離型；為游離型； 肝、腎疾病時，游離型肝、腎疾病時，游離型GC增加。增加。Why?代謝：代謝：肝臟內(nèi)還原代謝（肝臟內(nèi)還原代謝（A環(huán)環(huán)C4-5雙鍵）雙鍵）; 肝

7、功不良肝功不良時該代謝作用減慢時該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why?問題：肝功能不全時應使用何種激素？問題：肝功能不全時應使用何種激素？潑尼松潑尼松可的松可的松在肝臟轉(zhuǎn)化為在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松氫化可的松潑尼松龍潑尼松龍生物生物效應效應排泄：排泄：90%以上在以上在48小時內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中小時內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中其代謝產(chǎn)物；其代謝產(chǎn)物； 17-羥皮質(zhì)素、羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上腺羥酮皮質(zhì)素可反映腎上腺-垂體功能。垂體功能。 根據(jù)作用時間長短根據(jù)作用時間長短GC分為：分為： 短效短效36h： 地塞米松地塞米松 作用作用 生理

8、劑量影響正常代謝，維持機生理劑量影響正常代謝，維持機體自身穩(wěn)定；體自身穩(wěn)定； 超生理劑量時，可產(chǎn)生抗炎、免超生理劑量時，可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。疫抑制等藥理作用。生理效應生理效應1. 糖代謝：糖代謝：肝糖元肝糖元、肌糖原、肌糖原、血糖、血糖 促進糖元異生，使葡萄糖分解減慢促進糖元異生，使葡萄糖分解減慢 減少機體對葡萄糖的利用減少機體對葡萄糖的利用 加重、誘發(fā)糖尿病加重、誘發(fā)糖尿病2. 蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)代謝：促進分解，抑制合成促進分解，抑制合成 皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩 慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢3. 脂肪代

9、謝：脂肪代謝：促進分解，抑制合成促進分解，抑制合成 使脂肪重新分布向心性肥胖使脂肪重新分布向心性肥胖（胰島素分泌（胰島素分泌 促進脂肪堆積促進脂肪堆積 四肢不敏感、面背部敏感）四肢不敏感、面背部敏感）4. 水鹽代謝：水鹽代謝：弱；弱； (1)保鈉排鉀保鈉排鉀高血壓、水腫高血壓、水腫 (2)排鈣增加、腸鈣吸收減少排鈣增加、腸鈣吸收減少骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松5. 循環(huán)系統(tǒng)：循環(huán)系統(tǒng)： 增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性 提高血管張力、維持血壓提高血管張力、維持血壓6. 應激反應應激反應 各種刺激各種刺激ACTH和和GC 各種生理效應各種生理效應藥理作用藥理作用超生理劑量時超

10、生理劑量時1. 抗炎作用：抗炎作用： 抗各種原因引起的炎癥，增加機體耐受力及降低抗各種原因引起的炎癥，增加機體耐受力及降低炎癥的血管反應性及細胞反應性炎癥的血管反應性及細胞反應性.抗炎癥各個階段的反應：抗炎癥各個階段的反應： 早期：紅腫熱痛早期：紅腫熱痛 晚期：肉芽組織，疤痕晚期：肉芽組織，疤痕注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能降低，易使病灶擴散，也使炎癥后期組織的修復功能降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙。傷口愈合障礙。抗炎作用機制：抗炎作用機制： 抑制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細胞因子的產(chǎn)生與抑制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細胞因子的

11、產(chǎn)生與釋放。釋放。（1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放：）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放： 誘導脂皮素誘導脂皮素1的生成的生成抑制抑制PLA2 AA PGE2、PGI2、LT生成生成 抗炎；抗炎； 誘導誘導ACE (angiotensin converting enzyme) 促進緩促進緩激肽降解激肽降解 血管擴張與疼痛血管擴張與疼痛 抗炎；抗炎； 粘附分子及趨化因子的表達粘附分子及趨化因子的表達 白細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附白細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附 向炎癥部位的游走與滲出向炎癥部位的游走與滲出（）調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生：（）調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生： 致炎因子：白細胞介素致炎因子：白細胞介素(interleuki

12、n, IL)-1-6、11-13, 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等；抑制致炎因子的基因轉(zhuǎn)錄；等；抑制致炎因子的基因轉(zhuǎn)錄； 抗炎因子：抗炎因子：IL-10和和IL-1受體拮抗劑受體拮抗劑; 促進抗炎促進抗炎因子的表達。因子的表達。（）抑制（）抑制NOS的活性：的活性：NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。等。2. 免疫抑制作用免疫抑制作用 巨嗜細胞的吞噬和處理巨嗜細胞的吞噬和處理 ，淋巴細胞的識別淋巴細胞的識別 、淋巴母細胞的增殖淋巴母細胞的增殖 ； 加速敏感動物淋巴細胞的破壞和解體加速敏感動物淋

13、巴細胞的破壞和解體血中淋巴血中淋巴球球；人淋巴細胞移行至組織；人淋巴細胞移行至組織血中淋巴球血中淋巴球； 治療量抑制細胞免疫，治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應從而抑制遲發(fā)性過敏反應和異體器官移植的排斥反應，也減輕一些自身免和異體器官移植的排斥反應，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；疫性疾病的癥狀； 大劑量干擾體液免疫，大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；抗體生成減少； 消除免疫反應所致的炎癥反應。消除免疫反應所致的炎癥反應。3. 抗毒作用：抗毒作用： 提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。（1）穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放）穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋

14、放（2）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應性。）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應性。4. 抗休克：抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結果，也與以下因素有關：果，也與以下因素有關： 加強心肌收縮力，心輸出量加強心肌收縮力，心輸出量； 擴張痙攣血管，降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏擴張痙攣血管，降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；感性，改善微循環(huán)； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardialdepressant factor，MDF）的形成。）的形成。5. 血液、造血系統(tǒng)：血液、造血系統(tǒng)： 刺激骨髓造血機能刺激骨髓造血機能

15、* * 增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞( (功能低下）功能低下） * * 降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿白細胞。降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿白細胞。6. 中樞神經(jīng)：中樞神經(jīng)： 興奮性提高，興奮性提高， 可誘發(fā)精神失常?？烧T發(fā)精神失常。 * *精神病、癲癇患者慎用精神病、癲癇患者慎用7. 其他作用：其他作用： 增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲，促進消化。食欲，促進消化。 * *大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。 作用機制作用機制 與與GCsGCs受體（受體（GCRGCR）結合后發(fā)揮作用）結合后發(fā)揮作用 激素

16、結合區(qū)：與激素結合區(qū)：與GCsGCs特異結合特異結合 DNADNA結合區(qū)：與特異結合區(qū)：與特異DNADNA相互作用相互作用 Tau 1Tau 1區(qū)區(qū)/ /功能區(qū)：影響轉(zhuǎn)錄性基因活化、介導激功能區(qū)：影響轉(zhuǎn)錄性基因活化、介導激素素- -受體進入核內(nèi)受體進入核內(nèi)（1 1）GCRGCR的活化：的活化： GCRGCR廣泛存在于許多組織的廣泛存在于許多組織的細胞漿中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（細胞漿中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（HSP90HSP90、HSP70HSP70、親免疫蛋白等）結合成為復合體。、親免疫蛋白等）結合成為復合體。GCGCGC-R GC-R 結合結合HSP90HSP90等蛋白脫離等蛋

17、白脫離GCGCGC-R GC-R 復合物（活化的復合物（活化的GC-RGC-R）與特異性與特異性DNADNA位點（位點（promoter)promoter)結合結合進入細胞核內(nèi)進入細胞核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄增加或減少基因轉(zhuǎn)錄增加或減少mRNAmRNA水平改變水平改變改變相關蛋白的水平改變相關蛋白的水平生物學效應生物學效應mRNAAltered cellular functionproteiprotein nproteiprotein n調(diào)節(jié)作用方式：調(diào)節(jié)作用方式： 直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達：直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達： 如脂皮素如脂皮素-1-1，細胞因子，細胞因子，NONO、環(huán)氧酶、環(huán)氧酶-2-2 允許作用：允許

18、作用： 除自身調(diào)節(jié)外，同時具有調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)或激素的作除自身調(diào)節(jié)外，同時具有調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)或激素的作用。如兒茶酚，用。如兒茶酚，ATAT 快速作用：快速作用： 如如GCSGCS對對ACTHACTH的負反饋，對神經(jīng)細胞的電生理效應只需數(shù)的負反饋，對神經(jīng)細胞的電生理效應只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時間。秒或數(shù)分鐘時間。 1. 替代療法替代療法 適用于治療腎上腺皮質(zhì)功適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和能不全癥（腎上腺危象和Addisons病）?。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。術后。臨床應用臨床應用2. 嚴重感染嚴重感染 *原則上用于嚴重感染伴有敗

19、血癥者，目的為消原則上用于嚴重感染伴有敗血癥者，目的為消除對機體有害的炎癥和過敏反應，緩解癥狀，防止除對機體有害的炎癥和過敏反應，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險期。腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險期。必須指出：必須指出： GC無抗菌作用，且降低機體的防御功能，無抗菌作用，且降低機體的防御功能，必須必須伍用足量的抗生素；伍用足量的抗生素； 病毒感染一般不用病毒感染一般不用，無抗病毒作用，用后感染，無抗病毒作用，用后感染易擴散；易擴散； 防止某些炎癥的后遺癥，防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。避免粘連影響功能。3. 自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體自身免疫性疾

20、病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應。器官移植排斥反應。 風濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀風濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀過敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、輸血反應等，緩解過敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、輸血反應等，緩解癥狀癥狀梭形腫脹梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側偏斜尺側偏斜類風濕性關節(jié)炎：類風濕性關節(jié)炎：機體免疫功能異常滑膜炎 關節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡：系統(tǒng)性紅斑狼瘡：Nephrotic syndromeNephrotic syndrome尿蛋白尿蛋白3.5g/d3.5g/d以上；血漿白蛋白以上；血漿白蛋白30g/L30g/L； 水腫；高血脂。水腫；高血脂。4. 抗休克：抗休克： 輔助治療。輔

21、助治療。 感染中毒性休克為首選，過敏性休克為次選，感染中毒性休克為首選，過敏性休克為次選，心源性休克要結合病因，低血容量休克補液。心源性休克要結合病因，低血容量休克補液。5. 血液病：血液?。?急性淋巴細胞性白血病，再障，粒急性淋巴細胞性白血病，再障，粒細胞減少，血小板減少癥等。細胞減少，血小板減少癥等。6. 局部應用：局部應用： 皮膚，眼皮膚，眼, 呼吸道。呼吸道。不良反應不良反應1. 長期大量應用引起：長期大量應用引起：(1) 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征（柯興征，綜合征（柯興征，cushing syndrome）脂質(zhì)代謝紊亂： 向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質(zhì)、紫紋等

22、。鎖骨上窩脂肪墊。頰部及鎖骨上窩脂肪堆積有特征性。 2）蛋白質(zhì)代謝紊亂： 皮膚變薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見微血管的紅色。毛細血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎縮及無力。骨質(zhì)疏松，病理性骨折。(2) 誘發(fā)或加重感染誘發(fā)或加重感染(3) 誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔(4) 高血壓、動脈粥樣硬化高血壓、動脈粥樣硬化(5) 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障礙，致畸胎發(fā)育障礙，致畸胎(6) 精神失常精神失常2. 停藥反應停藥反應(1) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 長期應用長期應用GCs 下丘腦下丘腦-垂體垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)腎上腺皮質(zhì)系

23、統(tǒng)抑制抑制ACTH 分泌分泌 腎上腺皮質(zhì)功能腎上腺皮質(zhì)功能； 此時停藥：外源性減少、內(nèi)源性不足此時停藥：外源性減少、內(nèi)源性不足醫(yī)源醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全性腎上腺皮質(zhì)功能不全 注意：注意：不要突然停藥，不要突然停藥，盡量降低每日維持盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，停藥數(shù)月后遇應激情況要量或采用隔日給藥，停藥數(shù)月后遇應激情況要給予足量的給予足量的GCGC。(2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀反跳現(xiàn)象及停藥癥狀 反跳現(xiàn)象：反跳現(xiàn)象：長期用藥因減量太快或是長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復發(fā)或加重。對激素突然停藥所致原發(fā)病復發(fā)或加重。對激素的依賴性及病情尚未控制。的依賴性及病情尚未控制。 停藥癥狀：停藥癥狀：出現(xiàn)原來沒有的癥狀肌痛、出現(xiàn)原來沒有的癥狀肌痛、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等乏力、發(fā)熱、情緒低沉等療程與用法療程與用法大劑量突擊療法：大劑量突擊療法：危重病人的搶救；一般劑量危重病人的搶救；一般劑量長程療法：長程療法：慢性疾病反復發(fā)作，腎病綜合征、支氣管慢性疾病反復發(fā)作，腎病綜合征、支氣管哮喘、結締組織病等；哮喘、結締組織病等；局部應用：局部應用：用于皮膚病眼