SYBYL軟件與計算機輔助藥物設(shè)計47056

1、凱鵬視算 SYBYL軟件與計算機輔助藥物設(shè)計Zuowei YanChemBay Technology LtdFeb,23, 2004凱鵬視算凱鵬視算技術(shù)有限公司面向國內(nèi)醫(yī)藥、化學(xué)、生命科學(xué)、農(nóng)藥領(lǐng)域面向國內(nèi)醫(yī)藥、化學(xué)、生命科學(xué)、農(nóng)藥領(lǐng)域的科研院校及工業(yè)部門，提供新化合物研發(fā)的科研院校及工業(yè)部門，提供新化合物研發(fā)的軟硬件解決方案技術(shù)支持和咨詢服務(wù)。的軟硬件解決方案技術(shù)支持和咨詢服務(wù)。 凱鵬視算美國美國Tripos公司是業(yè)界非常著名的高科技公司。公司是業(yè)界非常著名的高科技公司。 Tripos 的主營業(yè)務(wù)包括三個方面：的主營業(yè)務(wù)包括三個方面：新化合物研發(fā)軟件產(chǎn)品新化合物研發(fā)軟件產(chǎn)品軟件咨詢服務(wù)軟件咨

2、詢服務(wù)新化合物的研發(fā)與銷售新化合物的研發(fā)與銷售世界上最大的世界上最大的15家制藥公司都購買了家制藥公司都購買了Tripos的軟的軟件產(chǎn)品作為重要的研究手段。件產(chǎn)品作為重要的研究手段。凱鵬視算Tripos Research and Service 軟件產(chǎn)品軟件產(chǎn)品 SYBYL/UNITY,SARNavigator 化合物實體化合物實體 LeadQuest,LeadScreen,LeadHopping. 軟件咨詢與售后服務(wù)軟件咨詢與售后服務(wù) Chembay Service in P.R.China凱鵬視算User Lists-高等院校高等院校北京大學(xué)物理化學(xué)研究所、化學(xué)與分子工程學(xué)院、蛋白質(zhì)工程和

3、植北京大學(xué)物理化學(xué)研究所、化學(xué)與分子工程學(xué)院、蛋白質(zhì)工程和植物基因工程國家重點實驗室、醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院物基因工程國家重點實驗室、醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院清華大學(xué)化學(xué)系、生命科學(xué)與工程研究院清華大學(xué)化學(xué)系、生命科學(xué)與工程研究院北京工業(yè)大學(xué)環(huán)境化學(xué)系、生命科學(xué)學(xué)院北京工業(yè)大學(xué)環(huán)境化學(xué)系、生命科學(xué)學(xué)院 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院山東大學(xué)藥學(xué)院山東大學(xué)藥學(xué)院中國科學(xué)院研究生院中國科學(xué)院研究生院南開大學(xué)元素有機化學(xué)研究所南開大學(xué)元素有機化學(xué)研究所天津師范大學(xué)晶體所天津師范大學(xué)晶體所沈陽藥科大學(xué)藥物研究所沈陽藥科大學(xué)藥物研究所吉林大學(xué)理論化學(xué)研究所吉林大學(xué)理論化學(xué)研究所中國海洋大學(xué)海洋食品及藥物研究所中

4、國海洋大學(xué)海洋食品及藥物研究所凱鵬視算User Lists-高等院校高等院校南京大學(xué)化學(xué)系、環(huán)境科學(xué)系南京大學(xué)化學(xué)系、環(huán)境科學(xué)系浙江大學(xué)化學(xué)系、藥學(xué)院浙江大學(xué)化學(xué)系、藥學(xué)院復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系、藥學(xué)院復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系、藥學(xué)院中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院中國藥科大學(xué)藥學(xué)院中國藥科大學(xué)藥學(xué)院廈門大學(xué)化學(xué)系廈門大學(xué)化學(xué)系蘭州大學(xué)計算機化學(xué)研究所蘭州大學(xué)計算機化學(xué)研究所華中師范大學(xué)農(nóng)藥所華中師范大學(xué)農(nóng)藥所云南大學(xué)現(xiàn)代生物中心云南大學(xué)現(xiàn)代生物中心湘潭師范學(xué)院湘潭師范學(xué)院桂林工學(xué)院桂林工學(xué)院重慶工學(xué)院重慶工學(xué)院大連理工大學(xué)大連理工大學(xué)武漢化工學(xué)院武漢化工學(xué)院香港中文

5、大學(xué)香港中文大學(xué)香港浸會大學(xué)香港浸會大學(xué)凱鵬視算中國科學(xué)院上海藥物研究所中國科學(xué)院上海藥物研究所中國科學(xué)院上海有機研究所計算機化學(xué)開放實驗室中國科學(xué)院上海有機研究所計算機化學(xué)開放實驗室中國科學(xué)院上海有機研究所國家生物有機及天然產(chǎn)物重點實驗室中國科學(xué)院上海有機研究所國家生物有機及天然產(chǎn)物重點實驗室中國科學(xué)院貴州省天然產(chǎn)物化學(xué)重點實驗室中國科學(xué)院貴州省天然產(chǎn)物化學(xué)重點實驗室 中國科學(xué)院上海生物工程研究中心中國科學(xué)院上海生物工程研究中心中國科學(xué)院化工冶金研究所計算機化學(xué)開放實驗室中國科學(xué)院化工冶金研究所計算機化學(xué)開放實驗室中國科學(xué)院昆明動物研究所中國科學(xué)院昆明動物研究所中國科學(xué)院昆明植物研究所中國科

6、學(xué)院昆明植物研究所中國科學(xué)院武漢物理研究所中國科學(xué)院武漢物理研究所中國科學(xué)院廣州化學(xué)研究所中國科學(xué)院廣州化學(xué)研究所中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所中國科學(xué)院上海分院中國科學(xué)院上海分院 User Lists-科研院所科研院所凱鵬視算中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京藥物所有機合成室中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京藥物所有機合成室中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京藥物所國家藥物及代謝產(chǎn)物分析研究中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京藥物所國家藥物及代謝產(chǎn)物分析研究中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液學(xué)研究所中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液學(xué)研究所北京藥物化學(xué)研究所北京微生物流行病研究所北京藥物化學(xué)研究所北京微生物流行病研究所四川抗菌素研究所四川抗菌素研究

7、所上海醫(yī)藥工業(yè)研究院上海醫(yī)藥工業(yè)研究院上海轉(zhuǎn)基因研究所上海轉(zhuǎn)基因研究所江蘇農(nóng)藥研究所江蘇農(nóng)藥研究所東北制藥集團東北制藥集團山東大學(xué)藥學(xué)院山東大學(xué)藥學(xué)院南京大學(xué)化學(xué)院南京大學(xué)化學(xué)院天津藥物研究院天津藥物研究院軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 User Lists-科研院所科研院所+工業(yè)部門工業(yè)部門凱鵬視算藥物研發(fā)的進程藥物研發(fā)的進程*courtesy Merck-FrosstDrug Design ProcessBIOTECHTRIPOSDiscovery Phase凱鵬視算 第一個SBDD方法設(shè)計的新藥碳酸酐酶抑制劑Dorzolamide (治療青光眼疾病)于1994年上市Wellcome公司用C

8、ADD方法設(shè)計的5HT1D受體激動劑 311C90 (治療偏頭痛) ，進入三期臨床研究 美國Eli Lilly公司開發(fā)的第一個高效、高選擇性人體非胰腺分泌型磷脂酶抑制劑LY311727,進入臨床研究4個已上市的HIV-1蛋白酶抑制劑類藥物的研制過程中，計算機輔助藥物設(shè)計起了重要作用2個凝血酶抑制劑已進入臨床研究Glaxo開發(fā)的唾液酸酶抑制劑4-胍基Nen5Ac2en (抗感冒藥物)進入臨床研究 治療糖尿病藥物(醛糖還原酶抑制劑)上市計算機輔助藥物設(shè)計成功的例子計算機輔助藥物設(shè)計成功的例子凱鵬視算Tripos Software SYBYL & its modules SYBYL, Con

9、cord sketch, MOLCAD, SiteId, Advanced Computation, GASP, DISCOtech, HQSAR, QSAR, AMPAC, Advanced CoMFA, Distill, clogP/CMR, Biopolymer, Composer, GeneFold, ProTable, MatchMaker, Leapfrog, HiVol, CombiLibMaker/Legion, CLM 3D option, PowerCLM, DYANA, Dynamics, Selector, Triad, Mardigras, FlexS, CScore

10、, Confort, Confort 3D option, Concord standalone, Power Concord, Stereoplex, DiverseSolutions, Receptor, MM2/3, VolSurf, FlexX, CombiFlexX FUGUE,FlexX-Pharm Unity Unity Base, Unity 3D, Unity Extra Search EngineSoftware Introduction凱鵬視算SYBYL and UNITY Solutions 建模和顯示 基于配體的設(shè)計(定量構(gòu)效關(guān)系和藥效團分析) 化學(xué)信息學(xué) 組合化學(xué)庫

11、設(shè)計與分子多樣性 結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物信息學(xué) 從頭藥物設(shè)計 虛擬篩選 核磁數(shù)據(jù)輔助解析 Software Introduction凱鵬視算 Tripos Total Solutions凱鵬視算Molecular Modelling & Visualisation分子建模與可視化Modelling & VisualisationSYBYL/Base（基礎(chǔ)平臺）基礎(chǔ)平臺）AMPAC（半經(jīng)驗量化）半經(jīng)驗量化）MOPAC （半經(jīng)驗量化）半經(jīng)驗量化）MM3_2000 （分子力學(xué)）分子力學(xué)）MOLCAD（圖形顯示）圖形顯示）Advanced Computation（構(gòu)像分析）構(gòu)像分析）凱鵬視算

12、SYBYLGraphicswindowTextportSoftware Introduction凱鵬視算MOLCADModelling & Visualisation凱鵬視算Advanced ComputationAdvanced Computation 內(nèi)置了多種構(gòu)像分析的工具。包括系統(tǒng)構(gòu)像內(nèi)置了多種構(gòu)像分析的工具。包括系統(tǒng)構(gòu)像搜索法，格點構(gòu)象搜索法，隨機搜索法，基于遺傳算法的構(gòu)像分析。搜索法，格點構(gòu)象搜索法，隨機搜索法，基于遺傳算法的構(gòu)像分析。幫助用戶確定分子的優(yōu)勢低能量構(gòu)象，為幫助用戶確定分子的優(yōu)勢低能量構(gòu)象，為QSAR，藥效團分析等等模藥效團分析等等模塊提供素材。塊提供素材。S

13、ystematic search example10 conformations95 conformationsTorsion angleModelling & Visualisation凱鵬視算QSAR & ADME定量構(gòu)效關(guān)系與藥動學(xué)性質(zhì)預(yù)測定量構(gòu)效關(guān)系與藥動學(xué)性質(zhì)預(yù)測QSAR with CoMFA（比較比較場分析）場分析）Advanced CoMFAHQSAR（全息法定量構(gòu)效全息法定量構(gòu)效關(guān)系）關(guān)系）ClogP/CMR（疏水參數(shù)與疏水參數(shù)與分子折射率）分子折射率）Distill（公共子結(jié)構(gòu)分析）公共子結(jié)構(gòu)分析）MolConnZ（拓?fù)渲笖?shù)）拓?fù)渲笖?shù)）QSAR凱鵬視算QSAR

14、 & ADMEModulesQSAR with CoMFA, Advanced CoMFA, HQSAR, clogP/CMR, Distill, VolSurf研究的內(nèi)容研究的內(nèi)容計算與化合物活性性質(zhì)相關(guān)的結(jié)構(gòu)特征計算與化合物活性性質(zhì)相關(guān)的結(jié)構(gòu)特征構(gòu)建預(yù)測化合物活性的模型構(gòu)建預(yù)測化合物活性的模型 生物活性生物活性, ADME 性質(zhì)性質(zhì)根據(jù)模型預(yù)測活性和根據(jù)模型預(yù)測活性和ADME性質(zhì)性質(zhì)在藥物發(fā)現(xiàn)中所起的作用在藥物發(fā)現(xiàn)中所起的作用為篩選和合成新化合物提供信息為篩選和合成新化合物提供信息為藥物設(shè)計提供新思路為藥物設(shè)計提供新思路QSAR & ADME凱鵬視算QSAR 的工作原理的工

15、作原理Quantitive Structure Activity Relationships建立生理活性與可計算的分子性質(zhì)之間的關(guān)系建立生理活性與可計算的分子性質(zhì)之間的關(guān)系以數(shù)值的方式描述活性以數(shù)值的方式描述活性以數(shù)值的方式來描述分子的性質(zhì)以數(shù)值的方式來描述分子的性質(zhì)合理的統(tǒng)計方法使活性與描述符相關(guān)合理的統(tǒng)計方法使活性與描述符相關(guān)重要的影響因素重要的影響因素models must be predicitive - or theyre useless（可預(yù)測性）可預(yù)測性）models should be interpretable - where possible（可解釋性）可解釋性）QSAR

16、& ADME凱鵬視算Structures + ActivitypKi=5.3pKi=3.7pKi=2.9QSAR - Traditional (2D) 傳統(tǒng)定量構(gòu)效關(guān)系計算的分子性質(zhì)傳統(tǒng)定量構(gòu)效關(guān)系計算的分子性質(zhì) logP, dipole moment, connectivity indices 問題是必須選擇那些重要的描述符問題是必須選擇那些重要的描述符DescriptorslogP = 1.9m m = 2.8Estate = 7.2logP = 2.1m m = 3.5Estate = 5.5logP = 1.7m m = 2.3Estate = 6.7 Predicitive

17、Model (QSAR Equation)pKi=A + B(logP) + C(m m) + D(Estate) + .PLSMLR.QSAR & ADME凱鵬視算QSAR - 3D QSAR - CoMFA Comparative Molecular Field Analysis(比較分子比較分子場分析場分析) 描述符是分子周圍的化學(xué)環(huán)境，包括靜電，立體，氫描述符是分子周圍的化學(xué)環(huán)境，包括靜電，立體，氫鍵，疏水場鍵，疏水場pKi =B(D1)+C(D2)+ .APLSQSAR & ADME凱鵬視算CoMFA - Interpretation 與活性高度相關(guān)的網(wǎng)格被用某些特定

18、的顏色標(biāo)記出與活性高度相關(guān)的網(wǎng)格被用某些特定的顏色標(biāo)記出來，指示用戶修飾分子的思路。來，指示用戶修飾分子的思路。Less steric bulkMore negative chargeQSAR & ADME凱鵬視算ADME - VolSurf與與QSAR一致的方法和思路一致的方法和思路計算計算ADME 相關(guān)的描述符相關(guān)的描述符PLS or PCA 方法分析方法分析描述符的種類描述符的種類72 descriptors - 5 classes Size & Shape（分子的形狀）分子的形狀） Hydrophilic regions（親水區(qū)域）親水區(qū)域） Hydrophobic r

19、egions（疏水區(qū)域）疏水區(qū)域） INTEraction enerGY (親和能量親和能量) Mixed descriptors（混合的描述符）混合的描述符）預(yù)先計算好的模型預(yù)先計算好的模型CACO2 permeability (A,D), skin permeability (A), Blood-Brain barrier (D), LogPA = 吸收吸收, D=分布分布ADME凱鵬視算Descriptors - visualisation Hydrophilic regions (8) Interaction volumes of water probe -1.0, -4.0kcal/

20、mol 8 Integy moments -0.2, -0.5, ., -5.0, -6.0 kcal/molIntergy moments-4.0 kcal/molInteraction Volume-1.0 kcal/molInteraction VolumeADME凱鵬視算Pharmacophore Perception藥效團分析Pharmacophore perceptionDISCOtechGASP凱鵬視算What is a Pharmacophore? 例子例子 - Tagamet and Zantac 在體內(nèi)具有相同的生物學(xué)效應(yīng)在體內(nèi)具有相同的生物學(xué)效應(yīng) 結(jié)合到相同的受體結(jié)合到相

21、同的受體 what do they have in common in 2D?SulphurRingNitrogen rich section what do they have in common in 3D?H-bond DonorH-bond AcceptorHydrophobePharmacophore perception凱鵬視算藥效團分析模塊的應(yīng)用藥效團分析模塊的應(yīng)用 3D database queries and molecular alignmentsH-bond DonorH-bond AcceptorHydrophobeH-bond DonorH-bond Acceptor

22、Hydrophobex1,y1,z1x2,y2,z2x3,y3,z3x4,y4,z4x5,y5,z5Spatial query - pharmacophore points specified by x,y,zD1D2D3D4Distance query - pharmacophorespecified by interfeature distances D1, D2, .Pharmacophore perceptionHit molecule from LeadScreen凱鵬視算DISCOtech 的工作原理的工作原理 MolecularStructuresLow EConformatio

23、nsPharmacophoreModelConformergenerationCliquedetectionPharmacophore perception凱鵬視算How does GASP work?MolecularStructuresPharmacophoreHypothesesAlignmentChromosomesMutationCrossoverPharmacophore perception凱鵬視算Chemical Informatics化學(xué)信息學(xué) Chemical InformaticsUNITY（數(shù)據(jù)庫管理與搜索）數(shù)據(jù)庫管理與搜索）CONCORD /SteroPlex （2D

24、-3D）SARNavigator（高通量篩選數(shù)據(jù)分高通量篩選數(shù)據(jù)分析）析）凱鵬視算Unity 通過多種手段對數(shù)據(jù)庫進行搜索通過多種手段對數(shù)據(jù)庫進行搜索 二維子結(jié)構(gòu)搜索二維子結(jié)構(gòu)搜索 分子相似度搜索分子相似度搜索-指紋法指紋法 三維剛性、柔性的數(shù)據(jù)庫搜索三維剛性、柔性的數(shù)據(jù)庫搜索 基于受體結(jié)合位點的三維數(shù)據(jù)庫搜索基于受體結(jié)合位點的三維數(shù)據(jù)庫搜索Chemical Informatics凱鵬視算Unity example - 2D searching Return all compounds in LeadScreen (50,000 compounds) with the following gr

25、oupNSOOSearch Takes 8 seconds and returns 84 compounds Chemical Informatics凱鵬視算Unity example - similarity searching Return all compounds in LeadScreen (50,000 compounds) at least 75% similar toSearch Takes 7 seconds and returns 8 compounds Chemical Informatics凱鵬視算Biomolecular SoftwareBiomolecular So

26、ftwareBiopolymer（生物大分子）生物大分子）Composer（同源模建）同源模建）MatchMaker（穿線法）穿線法）GeneFold（復(fù)合穿線法）復(fù)合穿線法）FUGUE（遠程同源模建）遠程同源模建）ProTable（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析）SiteID（結(jié)合位點分析）結(jié)合位點分析）LeapFrog（從頭設(shè)計）從頭設(shè)計）Rachel凱鵬視算生物大分子顯示，修改，優(yōu)化生物大分子顯示，修改，優(yōu)化Biopolymer InsulinBiomolecular SoftwareSequence: FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKA凱鵬視算Composer（

27、同源模建）同源模建） 生物界的共識：相似的序列生物界的共識：相似的序列決定相似的結(jié)構(gòu)決定相似的結(jié)構(gòu) 根據(jù)蛋白質(zhì)序列間的同源性根據(jù)蛋白質(zhì)序列間的同源性，使用，使用Composer進行同源進行同源模建模建 模板的結(jié)構(gòu)來源于蛋白數(shù)據(jù)模板的結(jié)構(gòu)來源于蛋白數(shù)據(jù)庫（庫（PDB WWW.RCSB.ORG） 與模板的序列同源性應(yīng)達到與模板的序列同源性應(yīng)達到30%以上以上Biomolecular Software凱鵬視算GeneFold（高級穿線法）高級穿線法） 模型化所有的折疊模式，穿線法預(yù)測新蛋白質(zhì)的折疊模式模型化所有的折疊模式，穿線法預(yù)測新蛋白質(zhì)的折疊模式 序列同源性序列同源性30%以下也可以進行結(jié)構(gòu)預(yù)測

28、以下也可以進行結(jié)構(gòu)預(yù)測 理論：折疊模式是有限的，新序列與模型結(jié)構(gòu)的相容性決定它所理論：折疊模式是有限的，新序列與模型結(jié)構(gòu)的相容性決定它所采取的折疊模式。模式提取自采取的折疊模式。模式提取自PDB數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫。Biomolecular SoftwareKnown proteinstructureFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKAHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGProteinsequenceHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTGPredict structureHYGRTSKGTPSVENIYLKFFGPMRSYLPTG

29、Align to get scoresequence & structureBiomolecular Software凱鵬視算FUGUE（遠程同源模建）遠程同源模建） 能夠通過高效率的PSI-BLAST搜索目標(biāo)序列與數(shù)據(jù)庫序列的相關(guān)性（是否歸屬同一個家族）。相關(guān)性決定了其結(jié)構(gòu)的相容性 FUGUE內(nèi)有一個蛋白家族歸類數(shù)據(jù)庫。通過高效率的比對和評分矩陣，為低同源性的目標(biāo)蛋白找到高質(zhì)量的構(gòu)建模板。凱鵬視算ProTable （合理性分析）合理性分析）Compute structurequality data in MSSAnd visualise it onthe actual structu

30、reBiomolecular Software凱鵬視算Virtual Screening虛擬篩選虛擬篩選Virtual ScreeningFlexXFlexX-PharmCscoreCombiFlexXFlexS凱鵬視算 G=-RTlnKi基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選With all of its weaknesses, structure-based screening through docking is mature enough to be considered as a first-line technique in pharmaceutical discovery rese

31、arch。Current opinion in chemical biology 2002 6: 439-446凱鵬視算成功案例成功案例Hou T. J. Xu. X. J. Current Pharmaceutical design (In press)Target Activity 1. Human carbonic anhydrase 0.6 nm (IC50) 2. AmpC b-lactamase 26 (Ki) 3. b-adrenergic receptor kinase 1 (bARK1) 126 (IC50) 4. Thymidalate synthase 1.4 (Ki)

32、5. Aldose reductase (ALR2) 0.10 (IC50)6. Adenovirus proteinase 3.09 (Ki) 7. Bcl-2 10 (IC50) 8. Aldose reductase 4.3 (IC50) 凱鵬視算FlexX的優(yōu)點的優(yōu)點迅速而精確迅速而精確1-3 mins per structure to dock(迅速迅速) gets longer with larger, more flexible ligandsAccuracy（精確）精確） on its own - very good becomes excellent when used wi

33、th CScorecan be used for 1 at a time docking for a detailed look at a few ligandsor for virtual screening（高通量）高通量） prioritisation of loads of structires and we have a Linux version for really high throughput容易使用容易使用研究的熱點研究的熱點75% of my customer conversations over the last yearVirtual Screening凱鵬視算工作原

34、理工作原理Ligand base fragmentBinding Site on ProteinOne mapping ofligand to receptorVirtual Screening凱鵬視算FlexX 唾液酸酶唾液酸酶凱鵬視算CScore 多種評價函數(shù)共同進行打分。多種評價函數(shù)共同進行打分。 G_score D_score PMF_score ChemScoreGOLD程序程序DOCK程序程序*GLIDE程序程序 多種評價函數(shù)的一致性評價就是更具有參考意義的多種評價函數(shù)的一致性評價就是更具有參考意義的CScoreVirtual Screening凱鵬視算PPAR-基因轉(zhuǎn)錄因子，以配

35、體激活方式調(diào)控脂肪細胞分化。 PPAR激動劑是很有前途的胰島素增敏劑,2種新藥2000年FDA批準(zhǔn)在美國上市，其中羅格列酮(GSK)銷額$10億(20002001年）。Virtual Screening糖尿病治療糖尿病治療 PPAR激動劑激動劑凱鵬視算DatabaseScreen with DOCKTop 1%10%Screen with FlexXLead Compounds 2 Million CompsVirtual Screening方法凱鵬視算PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor)Large-Scale Virtual Sc

36、reening 2 Million Comps.15 years of WSACD-3D1101001k10k100k1M Number of Compound600,00010,00050020040Drug Like Expert SelectDeep VSInitial VSPPAR Agonist Discovery Process7ExperimentVirtual ScreeningMDDR凱鵬視算1.8810-6 DDDC_P_16 7.3510-7 DDDC_P_15 3.1410-8 DDDC_P_14 1.1610-6 DDDC_P_13 8.2610-7 DDDC_P_1

37、2 1.2110-6 DDDC_P_11 5.8510-8 DDDC_P_10 1.1010-6 DDDC_P_09 1.8710-7 DDDC_P_08 8.1310-8 DDDC_P_07 1.2910-8 DDDC_P_06 1.1010-7 DDDC_P_05 7.5810-7 DDDC_P_04 2.9410-7 DDDC_P_03 1.1110-7 DDDC_P_02 2.0010-7 DDDC_P_01陽性對照藥陽性對照藥1.5210-8 (reference 910-8 ) Troglitazone 陽性對照藥陽性對照藥1.5110-5(reference 1.16 10-5

38、) 15-d-PGJ2 陽性對照藥陽性對照藥3.4010-9 (no reference) Gi262570 Ki常數(shù)常數(shù) 化合物序號化合物序號 Virtual Screening凱鵬視算PPARDDDC-P-06 complexesVirtual ScreeningCrystal凱鵬視算Molecular Diversity & Combinatorial ChemistryDiversity and CombiChemLegionCombiLibMakerDiverseSolutionsSelector凱鵬視算Legion/CombiLibMaker builds virtual combinatorial libraries have 2 modes of operation core + sidechains combine reagentsDiversity and CombiChemR1R2OOR3NNR4+15 diketones 31 hydrazi