凝血與華法林的實(shí)用

1、 凝血與華法林的實(shí)用凝血因子凝血途徑及機(jī)理三大天然抗凝系統(tǒng)凝血因子名稱 參與凝血途徑 纖維蛋白原 共同 凝血酶原 共同 組織因子 外源 鈣離子 共同 前加速素 共同 前轉(zhuǎn)變素 外源 抗血友病因子 內(nèi)源 血漿凝血激酶 外源 STUART(-PROWER)-F 共同 血漿凝血激酶前質(zhì) 內(nèi)源 纖維蛋白穩(wěn)定因子 內(nèi)源 Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175細(xì)胞抗凝l 血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝作用l 單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng) l

2、肝臟 體液抗凝系統(tǒng)（起主要作用） l 絲氨酸蛋白酶抑制物 l 蛋白C系統(tǒng)l TFPI 組織因子途徑抑制物l 肝素以抗凝血酶為代表：l由肝臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞合成,l可滅活a，a，a，a，a及凝血酶等凝l抗凝血酶與肝素或肝素樣物質(zhì)結(jié)合，滅活速度可增加2000倍，(肝素的賴氨酸與抗凝血酶結(jié)合，使其精氨酸更易與上述酶的絲氨酸結(jié)合)血栓調(diào)節(jié)蛋白血栓調(diào)節(jié)蛋白凝血酶凝血酶a 一、華法林的藥理作用二、華法林的藥物動(dòng)力學(xué)及藥代學(xué)三、華法林的劑量和監(jiān)測(cè)四、抗凝治療的管理五、華法林的臨床應(yīng)用六、特殊情況下的治療七、華法林的未來 凝血因子 、 、 前體凝血因子 、 、 氫醌型維生素K型氫醌維生素環(huán)氧型維生素KO2、CO

3、2-羧化酶VitK環(huán)氧還原酶iK香豆素類華法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高口服90 min后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期3642 h，在血液循環(huán)中與血漿蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合在肝臟中兩種異構(gòu)體通過不同途徑代謝華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響。l遺傳因素華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗病人需要高出平均520倍的計(jì)量才能達(dá)到抗凝療效，可能與華法林和肝臟受體的親和力不同有關(guān)。凝血因子的基因突變。l環(huán)境因素藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥代動(dòng)力學(xué)。服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)INR。1. 抗凝強(qiáng)度：華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR2.0

4、3.0，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低2.初始劑量：隨華法林劑量不同口服27 d后出現(xiàn)抗凝血作用。中國(guó)人房顫的抗栓研究中華法林的維持劑量大約為3 mg/d為了減少過度抗凝的情況，通常不建議給予負(fù)荷劑量建議中國(guó)人的初始劑量為1-3 mg(國(guó)內(nèi)華法林主要的劑型 為2.5 mg和3 mg)，可在2-4周達(dá)到目標(biāo)范圍某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高 風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量可適當(dāng)降低如果需要快速抗凝，如VTE急性期治療，給予普通肝素或 低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5 d以上，即在給予肝素的 第1天或第2天即給予華法林，并調(diào)整劑量，當(dāng)INR達(dá)到目 標(biāo)范圍并持續(xù)2d以上時(shí)，停用普通肝素或低分子肝

5、素3.劑量調(diào)整：l 治療過程中劑量調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎，頻繁調(diào)整劑量會(huì)使INR波動(dòng)，如果INR連續(xù)測(cè)得結(jié)果位于目標(biāo)范圍之外再開始調(diào)整劑量，一次升高或降低可以不急于改變劑量而應(yīng)尋找原因lINR如超過目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的5%-20%l 調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)l如果INR一直穩(wěn)定，偶爾波動(dòng)且幅度不超過INR目標(biāo)范圍上l 下0.5，可不必調(diào)整劑量，酌情復(fù)查INR（可數(shù)天或1-2周）4監(jiān)測(cè)頻率：治療監(jiān)測(cè)的頻率應(yīng)該根據(jù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療條件l住院患者口服華法林2-3 d后開始每日或隔日檢測(cè)INR直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少2d。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測(cè)1敞，根據(jù)情況可延長(zhǎng)，出院后可

6、每4周監(jiān)測(cè)1次l門診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)剽1孜，當(dāng)INR穩(wěn)定后，可以每4周監(jiān)測(cè) 1次。如果需調(diào)整劑量，應(yīng)重復(fù)前面所述的監(jiān)測(cè)頻率直到INR再次穩(wěn)定l由于老年患者華法林清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)l服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長(zhǎng)可以3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次lNR5. INR異常和（或）出血時(shí)的處理：INR升高超過治療范圍，根據(jù)升高程度及患者出血危險(xiǎn)采取不同的方法l服用華法林出現(xiàn)輕微出血而INR在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)，不必立即停藥或減量，應(yīng)尋找原因并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)l患者若出現(xiàn)與華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，首先應(yīng)該立即停藥，輸凝血酶原復(fù)合物迅速逆轉(zhuǎn)抗凝，還需要靜脈注射維生素K 5-10 mgl當(dāng)患者發(fā)生

7、出血并發(fā)癥，但同時(shí)又需要抗凝治療來預(yù)防栓塞（如機(jī)械性心臟瓣膜或有房顫及其他危險(xiǎn)因素的患者）時(shí)，長(zhǎng)期治療非常困難，可以考慮以下兩種方法：l (1)找出并治療出血的原因l(2)是否可低降低抗凝強(qiáng)度 l具體處理：lINR3045(無出血并發(fā)癥) 適當(dāng)降低華法林劑量(520)或停服1次，12d后復(fù)查INR。當(dāng)INR恢復(fù)到目標(biāo)值以內(nèi)后調(diào)整華法林劑量并重新開始治療。或加強(qiáng)監(jiān)測(cè)INR是否 到治療水平，同時(shí)尋找可能使INR升高的因素lINR45100(無出血并發(fā)癥) 停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K(1025 mg)，612 h后復(fù)查 INR, INR3后，重新以小劑量法林開始治療lINR100(無出血并發(fā)癥)

8、停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K(5 mg)，612 h后復(fù)查INR。INR3后重新以小劑量華法林開始治療。若患者具有出血高 因素，可考慮輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子a l嚴(yán)重出血(無論INR水平如何) 停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K，(5 mg)，輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VIIa， 隨時(shí)監(jiān)測(cè)INR。病情穩(wěn)定后需要重新評(píng)估應(yīng)用華法林治療的必要性6不良反應(yīng)：l(1)出血：抗凝治療可增加患者出血性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，因此在治療前以及治療過程中應(yīng)注意對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并確定相應(yīng)的治療方案l華法林目標(biāo)為INR 2-3時(shí)嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年1.4%-3.4%，顱內(nèi)出血的

9、發(fā)生率為0.4-0.8%l輕微出血：鼻出血、牙齦出血，皮膚黏膜淤斑、月經(jīng)過多等l嚴(yán)重出血：肉眼血尿、消化遒出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血lHAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者。評(píng)分為0-2者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分3分時(shí)提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高l服用華法林患者的出血風(fēng)險(xiǎn)與抗凝強(qiáng)度有關(guān)，還與患者是否為初始用藥還是長(zhǎng)期抗凝以及是否監(jiān)測(cè)凝血有關(guān)l患者相關(guān)的最重要的出血危險(xiǎn)因素為出血病史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合并用藥尤其是抗血小扳藥物l出血風(fēng)險(xiǎn)增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)往往也增高，這些患者接受抗凝治療的獲益可能更大。因此，只要患者具備抗凝治療適應(yīng)證仍應(yīng)進(jìn)行抗凝藥物治療，而不應(yīng)

10、將出血危險(xiǎn)因素視為抗凝治療禁忌證臨床特點(diǎn) 積分高血壓 1肝腎功能異常（各一分） 1或2腦卒中 1出血 1INR易波動(dòng) 1年齡65歲 1藥物或嗜酒（各1分） 1或2最高值 9 (2)非出血不良反應(yīng)：罕見的不良反應(yīng)l急性血栓形成，可表現(xiàn)為皮膚壞死和肢體壞疽 通常在用藥的第3-8天出現(xiàn)，可能與蛋白C和蛋白S缺乏有關(guān)l能干擾骨蛋白的合成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和血管鈣化l通過專業(yè)門診對(duì)病人隨訪和教育并進(jìn)行系統(tǒng)化管理，能夠明顯增強(qiáng)患者的依從性和用藥的安全性l建議在有條件的醫(yī)院建立專業(yè)門診，加強(qiáng)對(duì)長(zhǎng)期服用抗凝治療患者的抗凝管理。l我國(guó)已開始引進(jìn)INR即時(shí)檢測(cè)技術(shù)(point-of-care test，POCT，只需

11、一滴指血，可即時(shí)報(bào)告檢測(cè)結(jié)果，大大簡(jiǎn)化了抗凝治療的檢測(cè)流程1預(yù)防和治療VTEl如果VTE的發(fā)生為外科手術(shù)或一過性因素所致，推薦抗凝3個(gè)月l首次發(fā)生的VTE，如果出血危險(xiǎn)高，也建議抗凝治療3個(gè)月l復(fù)發(fā)的VTE，出血危險(xiǎn)高的患者，應(yīng)該抗凝治療3個(gè)月；出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)該長(zhǎng)期抗凝l首次發(fā)生的、沒有原因的VTE出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)長(zhǎng)期抗凝lVTE合并動(dòng)活性腫瘤的患者，出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)長(zhǎng)期抗凝l有血栓形成傾向和復(fù)發(fā)的患者抗凝治療時(shí)間也應(yīng)該延長(zhǎng)，例如原發(fā)的近端靜脈血栓形成、惡性腫瘤合并血栓或具有易栓傾向的患者（如因子V Leiden基因型為純合子）、抗磷脂抗體綜合征、抗凝血酶3及蛋白 C或蛋白S缺乏l所有慢性血

12、栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTPH)患者，應(yīng)華法林終生治療2.心臟瓣膜病：心臟瓣膜病合并下列情況時(shí)應(yīng)給予華法林抗凝：l風(fēng)濕性二尖瓣病合并竇性心律的患者，如左心房55 mm或已經(jīng)發(fā)現(xiàn)左心房血栓的患者l風(fēng)濕性二尖瓣病合并房顫的患者或發(fā)生過栓塞的患者l原因不明的卒中合并卵圓口未閉或房間隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中復(fù)發(fā)的患者l植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣置換術(shù)后建議服用發(fā)華林3個(gè)月l植入人工機(jī)械瓣膜的患者，根據(jù)不同的瓣膜類型及伴隨血栓栓塞的危險(xiǎn)來進(jìn)行抗凝。主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后INR目標(biāo)值為23，二尖瓣置換術(shù)后建議INR2.53.5，植入2個(gè)瓣膜的患者建議INR的目標(biāo)值為2.53.5l植入人工瓣膜發(fā)生感染性心內(nèi)

13、膜炎的患者，應(yīng)該首先停用華法林，隨后評(píng)估患者是否需要進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)以及是否有中樞神經(jīng)受累的癥狀，確認(rèn)患者病情穩(wěn)定，無禁忌癥和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥后，可重新開始華法林治療3.非瓣膜病房顫l合理的抗凝治療是預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但與此同時(shí)亦將增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)l若無禁忌證，所有CHADS2，評(píng)分2分的房顫患者均應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期口服華法林。l若非瓣膜病房顫患者CHADS，評(píng)分為1分，目前也傾向于給予華法林，優(yōu)于阿司匹林。CHA2DS評(píng)分CHA2DS2-VASC評(píng)分危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素分值分值充血性心衰1高血壓1年齡75y1糖尿病1既往卒中或TIA病史2危險(xiǎn)因素分值充血性心力衰竭/左心功能不全1高

14、血壓1年齡75y2糖尿病1中風(fēng)/TIA/血栓史2血管病變1年齡65-74y1性別（女性）1總分值94.心腔內(nèi)血栓形成：l前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分?jǐn)?shù)小于40%，心尖 前壁運(yùn)動(dòng)異常）的患者l未置人支架：前3個(gè)月應(yīng)用華法林聯(lián)合低劑量阿司匹林75-100 mg/d。此后停用華法林，雙聯(lián)抗血小板治療至12個(gè)月l置入裸金屬支架：推薦三聯(lián)治療（華法林、低劑量阿司匹林、氯吡格雷75 mg/天）1個(gè)月。第2-3個(gè)月，應(yīng)用華法林加一種抗血小板治療，此后停止華法林治療，繼續(xù)應(yīng)用二聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月l置入藥物洗脫支架(DES)建議三聯(lián)治療(華法林、低劑量阿司匹林、l 氯吡格雷75 mg/d

15、)3-6個(gè)月，此后停用華法林，繼續(xù)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療至12個(gè)月l外科圍手術(shù)期的處理l若非急診手術(shù)，多數(shù)患者一般術(shù)前5 d停用華法林，根據(jù)血栓栓塞的危險(xiǎn)程度可采取以下幾種方法：l血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，可不采用橋接，停藥后術(shù)前INR可恢復(fù)到接近正常范圍(INR15但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量(12 mg)維生素K，使INR盡快恢復(fù)正常。l術(shù)后，根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后1224 h重新開始肝素抗凝治療，出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后4872h再重新開始抗凝治療，并重新開始華法林治療l穩(wěn)定性冠心?。簂口服華法林的患者合并穩(wěn)定性心絞痛、頸動(dòng)脈粥樣硬化疾病或外周動(dòng)脈疾病時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用華法林進(jìn)

16、行二級(jí)預(yù)防至少與阿司匹林等效l建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療ACS或冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后具有華法林適應(yīng)證的患者發(fā)生ACS或接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后，常常需要三聯(lián)抗栓治療華法林與氯吡格雷和(或)阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測(cè)，并將INR調(diào)控在2025之間。擇期PCI術(shù)后的患者，置入金屬裸支架的房顫患者可短期(4周)進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療(西羅莫司、依維莫司和他克莫司）洗脫支架應(yīng)治療3個(gè)月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個(gè)月)。ACS患者若無禁忌證，應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療(華法林、阿司匹林和氯吡格雷)。若患者出血風(fēng)險(xiǎn)高且置入裸金屬支架，三聯(lián)抗栓治

17、療4周；若患者出血風(fēng)險(xiǎn)較低而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，三聯(lián)抗栓治療6個(gè)月。必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。1年后若患者冠心病病情穩(wěn)定，單獨(dú)使用華法林抗凝治療。妊娠期間抗凝：華法林能通過胎盤并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3個(gè)月華法林相對(duì)禁忌。娠期間有幾種治療選擇：妊娠全程應(yīng)用普通肝素或低分子肝素。妊娠全程應(yīng)用華法林，分娩時(shí)應(yīng)用普通肝素或低分子肝素。妊娠前期應(yīng)用肝素，而中后期應(yīng)用華法林，直至分娩前再轉(zhuǎn)換為普通肝素和低分子肝素。分娩前12 h停用肝素和低分子肝素，分娩后與華法林重疊瓣膜病房顫的妊娠患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)很高，可在最初3個(gè)月和后3個(gè)月分別給予肝素抗凝，中間3個(gè)月可給予華法林，此

18、時(shí)INR應(yīng)該控制在2025，以減少對(duì)胚胎的影響。而對(duì)于植入人工機(jī)械瓣膜的患者，最佳的策略是給予華法林并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR，因?yàn)槠胀ǜ嗡睾偷头肿痈嗡氐寞熜Ь淮_切。癌癥患者：癌癥患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)比非腫瘤患者增加6倍，一旦發(fā)生VTE后癌癥患者的生存率明顯降低。癌癥患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素包括：靜脈血栓病史、不活動(dòng)、激素治療、血管生長(zhǎng)抑制劑治療等。住院的癌癥患者，根據(jù)疾病和手術(shù)的危險(xiǎn)來決策是否需要預(yù)防性的抗凝治療，一般給予低分子肝素或普通肝素。非住院的癌癥患者，如果沒有VTE的危險(xiǎn)因素，無需常規(guī)給予預(yù)防性的抗凝治療包括華法林實(shí)體腫瘤伴有VTE危險(xiǎn)因素且出血危險(xiǎn)不高的患者建議給予預(yù)防劑量的低分子肝素或普通肝素。中心靜脈置管的患者也不建議常規(guī)給予抗凝。癌癥患者發(fā)生VTE后，首選低分子肝素治療，如不能使用低分子肝素，可給予華法林治療。治療時(shí)間至少3個(gè)月，如果出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)該更長(zhǎng)期治療。出血性卒中后的治療對(duì)于有顱內(nèi)出