常見遺傳病的咨詢

1、常見遺傳病的遺傳咨詢楊興坤佛山市婦幼保健院 產(chǎn)科 遺傳病的概念 遺傳病的分類 地中海貧血 染色體病什么是遺傳?。肯忍煨约膊?？家族性疾??？由遺傳物質(zhì)改變引起的疾病 DNA分子什么是遺傳物質(zhì)？遺傳病分類單基因病多基因病線粒體病基因組病染色體病體細(xì)胞遺傳病遺傳病是 少見病嗎？ 多基因病 一、什么是多基因病 遺傳疾病的發(fā)生不是由一對(duì)等位基因決定，而是由兩對(duì)或兩對(duì)以上的等位基因所決定, 因此這類疾病稱為多基因病,同時(shí)疾病的形成還受環(huán)境因子的影響，也稱為多因子疾病 注：人群中受累人數(shù)約占20%左右。常見多基因病先天性心臟病脊柱裂/唇腭裂/無腦兒消化性潰瘍?cè)l(fā)性高血壓糖尿病精神分裂癥二、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

2、的估算 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)： 是指除先證者外家系其他成員的發(fā)病率查表法公式適用條件： 在相當(dāng)多的多基因病中，群體發(fā)病率為0.11%，遺傳度為7080%，患者一級(jí)親屬的患病率近于群體患病率的開平方值。 當(dāng)遺傳度低于7080%時(shí)，患者一級(jí)親屬的患病率也低于群體患病率的開平方值?；蚪M病 基因組病是由于基因組拷貝數(shù)變異而導(dǎo)致的一類染色體微缺失或微重復(fù)綜合征，主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，智力發(fā)育遲緩特殊面容內(nèi)臟器官畸形，內(nèi)分泌異常，精神行為改變等。 其中85-95%患者是由新發(fā)突變引起，家族性遺傳僅占5-10%。通常表現(xiàn)為顯性遺傳。 至今記錄100余種，新生兒發(fā)病率達(dá)1-2%。 Angleman綜合征William

3、s綜合征體細(xì)胞遺傳病 由于體細(xì)胞遺傳物質(zhì)DNA突變（包括染色體畸變和基因突變）所致的各種腫瘤疾病。 其中極少數(shù)是由于上代遺傳或者受精卵帶有的突變經(jīng)過個(gè)體發(fā)育中的第二次突變而發(fā)病。 BRCA1/2基因所致的乳腺癌-卵巢癌綜合征。絕大多數(shù)是由于個(gè)體的體細(xì)胞突變所致單基因?。êx?。?概念： 由一對(duì)等位基因決定的遺傳病。 至今已經(jīng)記錄超過10000種 人群中受累人數(shù)約占10%左右。分類：常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病X連鎖顯性遺傳病X連鎖隱性遺傳病Y連鎖遺傳病遺傳咨詢 對(duì)于典型的單基因遺傳?。?如果是常染色體遺傳病，男女沒有差別 如果是伴性遺傳病，男女有差別。 如果是顯性遺傳病，則代代相傳。

4、隱性遺傳病則隔代遺傳。 地中海貧血 發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn)及危害 產(chǎn)前篩查及基因診斷 遺傳咨詢定義 地中海貧血： 由于遺傳性珠蛋白基因缺陷引起一種或多種珠蛋白肽鏈生物合成減少或完全不能合成，因而珠蛋白肽鏈間的正常平衡不能維持，同時(shí)正常成人型Hb（HbA：2 2）合成降低的一種遺傳性血紅蛋白病。l 我國(guó)南方是地中海貧血的高發(fā)區(qū)l 廣東地貧基因攜帶率達(dá)11%， 地貧攜帶率8.5% 地貧攜帶率2.5%血紅蛋白結(jié)構(gòu)示意圖常見-珠蛋白基因缺失類型常見-珠蛋白基因非缺失類型-SEA- 3.7- 4.2QSWSCS我國(guó)南方人群中的常見的珠蛋白基因突變中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)的缺失型地中海貧血GantoneseYunnan

5、eseS.E.AsianChineseTaiwanese 鏈基因示意 基 因 型 基 因型 描 述 疾 病 狀 態(tài) / 0/ 0 地中海貧血純合子地中海貧血純合子 Hb Barts胎兒水腫胎兒水腫 / 0 地貧地貧/ + 地貧雜合子地貧雜合子 HbH病病 / 0 地中海貧血雜合子地中海貧血雜合子 標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血 / + 地中海貧血純合子地中海貧血純合子 標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血 / + 地中海貧血雜合子地中海貧血雜合子 靜止型靜止型地中海貧血地中海貧血 / 正正 常常 無無 Hb Barts胎兒水腫 （重型 地貧）n發(fā)病機(jī)理缺失4個(gè) 肽鏈基因， 鏈完全不能合成。胎兒期

6、合成的 鏈因缺乏 鏈，不能形成HbF ( 2 2 )，大量的 鏈聚合成Hb Barts ( 4)。Hb Barts與氧親和力高，造成胎兒組織嚴(yán)重缺氧。Hb Barts結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，以致紅細(xì)胞壽命縮短，發(fā)生溶血性貧血，胎兒發(fā)育不良。臨床表現(xiàn)早產(chǎn)、死產(chǎn)或生后不久死亡。嚴(yán)重貧血（蒼白）、可有黃疸，肝、脾腫大。心臟擴(kuò)大，水腫、胸腔、心包、腹腔積液。低體重、發(fā)育不良。實(shí)驗(yàn)室檢查小細(xì)胞低色素貧血（MCV80fl；MCH27pg）有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯升高Hb電泳：大量Hb brats、少量 HbH, 無 HbA、 HbFHbH病（中間型）n發(fā)病機(jī)理發(fā)病機(jī)理3個(gè)個(gè) 肽鏈基因缺失或缺陷，僅有少量肽鏈基因缺失

7、或缺陷，僅有少量 鏈合成。鏈合成。胎兒期少量胎兒期少量 鏈與鏈與 鏈形成鏈形成HbF ( 2 2 ) ，故能存活至出生。，故能存活至出生。出生后隨年齡增長(zhǎng)，出生后隨年齡增長(zhǎng)， 鏈合成迅速增加，由于鏈合成迅速增加，由于 鏈合成不鏈合成不足，僅有少量的足，僅有少量的HbA( 2 2), 過剩的過剩的 鏈聚合成鏈聚合成HbH( 4).HbH與氧親和力高，失去運(yùn)氧功能，導(dǎo)致組織缺氧。與氧親和力高，失去運(yùn)氧功能，導(dǎo)致組織缺氧。HbH結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易變性形成包涵體，紅細(xì)胞變僵硬，結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易變性形成包涵體，紅細(xì)胞變僵硬，變形能力差，不能通過脾竇，致紅細(xì)胞壽命縮短，發(fā)生變形能力差，不能通過脾竇，致紅細(xì)胞壽命

8、縮短，發(fā)生溶血性貧血。溶血性貧血。HbH?。ㄖ虚g型） 臨床表現(xiàn) 出生時(shí)一般無明顯癥狀，肝脾不腫大，但紅細(xì)胞形態(tài)異常 多在嬰兒期以后出現(xiàn)溶血性貧血，一般為輕中度貧血，肝、脾腫大，以脾大為主 可出現(xiàn)黃疸，膽結(jié)石 繼發(fā)感染或服用氧化性藥物可使溶血性貧血加重實(shí)驗(yàn)室檢查血象：小細(xì)胞低色素貧血（MCV80fl；MCH27pg） ，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高骨髓象：增生性貧血骨髓象紅細(xì)胞滲透脆性降低Heinz小體（變性珠蛋白小體）（+）Hb電泳： 初生： Hb Barts約25%， HbH很少 年長(zhǎng)兒： Hb Barts 微量， HbH 0.0240.44標(biāo)準(zhǔn)型標(biāo)準(zhǔn)型 地中海貧血地中海貧血n發(fā)病機(jī)理 2個(gè) 肽鏈基因缺失

9、（ 0 地中海貧血雜合子 ， + 地中海貧血純合子）， 鏈合成仍有相當(dāng)數(shù)量。n臨床表現(xiàn) 臨床無癥狀或癥狀輕微，無或僅有輕度貧血和血常規(guī)改變，易誤診為低色素性營(yíng)養(yǎng)性貧血。實(shí)驗(yàn)室檢查紅細(xì)胞小細(xì)胞低色素（MCV80fl；MCH27pg） 滲透脆性降低變性珠蛋白小體陽性臍血Barts含量 （0.0340.14)，生后6月時(shí)完全消失。 HbA2和HbF正?；蛏缘挽o止型靜止型 地中海貧血地中海貧血（Silent thalassemia）n發(fā)病機(jī)理 只缺乏1個(gè) 肽鏈基因, 鏈合成輕微受影響。臨床表現(xiàn) 沒有任何臨床癥狀及血常規(guī)改變，僅在進(jìn)行家系調(diào)查或臍帶血的血紅蛋白普查中才發(fā)現(xiàn)（臍血中有少量13%HbBart

10、s)。 地中海貧血地中海貧血基因型與表現(xiàn)型基因型與表現(xiàn)型基因型 描述 疾病 0/ 0 0地貧純合子地貧純合子 重型重型 地貧地貧 0/ + 0地貧和地貧和 +地貧雙重雜合子地貧雙重雜合子 中間型或重型中間型或重型 地貧地貧 +/ + +地貧純合子地貧純合子 中間型中間型 地貧地貧 0/ 0地貧雜合子地貧雜合子 輕型輕型 地貧地貧 +/ +地貧雜合子地貧雜合子 輕型輕型 地貧地貧 / 正正 常常 正常人正常人重型重型 地中海貧血（地中海貧血（ Thalassemia major)Thalassemia major)n臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 0地貧純合子或地貧純合子或 0 / +地貧雜合子地貧雜合子 出

11、生時(shí)正常，半歲左右（出生時(shí)正常，半歲左右（312月）發(fā)病月）發(fā)病 慢性進(jìn)行性貧血：蒼白、輕度黃染、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。慢性進(jìn)行性貧血：蒼白、輕度黃染、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。 肝脾進(jìn)行性腫大。肝脾進(jìn)行性腫大。 特殊外貌特殊外貌 鐵血黃素沉著于心、肝、胰腺、垂體引起相應(yīng)癥狀，心鐵血黃素沉著于心、肝、胰腺、垂體引起相應(yīng)癥狀，心衰為主要致死原因。衰為主要致死原因。n實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 血象：血象： Hb0.4），），HbA2正常。正常。 X-ray：內(nèi)、外板變薄，髓腔增寬，骨小梁增粗（豎發(fā)征）：內(nèi)、外板變薄，髓腔增寬，骨小梁增粗（豎發(fā)征）n預(yù)后預(yù)后 需要終生輸血，如不治療，多于需要終生輸血，如不治療，多于5歲前死

12、亡。歲前死亡。中間型 地中海貧血（Thalassemia intermedia)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) +地貧純合子地貧純合子 介于輕型和重型之間，中度貧血，肝、脾輕介于輕型和重型之間，中度貧血，肝、脾輕中度中度 腫大，可有黃疸，骨骼改變輕。腫大，可有黃疸，骨骼改變輕。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 血象：血象：小細(xì)胞低色素貧血小細(xì)胞低色素貧血 骨髓象：增生性貧血骨髓象骨髓象：增生性貧血骨髓象 紅細(xì)胞脆性降低紅細(xì)胞脆性降低 HbF升高（升高（ 0.40.8)，HbA2正?；蛏哒；蛏哳A(yù)后預(yù)后 可能需要輸血，病人可活至成年甚至老年可能需要輸血，病人可活至成年甚至老年。輕型 地中海貧血（ thalassemi

13、a minor) n臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 0地貧雜合子（地貧雜合子（ 0/ ）、）、 +地貧雜合子（地貧雜合子（ +/ ） 無癥狀或僅有輕度貧血，可有輕度脾大。無癥狀或僅有輕度貧血，可有輕度脾大。 多在家系調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)。多在家系調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 紅細(xì)胞形態(tài)正常或輕度改變，紅細(xì)胞形態(tài)正?；蜉p度改變， 紅細(xì)胞脆性正?；蚪档图t細(xì)胞脆性正常或降低 HbA2升高（升高（0.0350.06)，HbF正常。預(yù)后 壽命與正常人相似。壽命與正常人相似。 遺傳咨詢n當(dāng)夫婦雙方均為-SEA基因攜帶者時(shí)：n-/- 1/4n / 1/4n-/ 2/4 n夫婦一方為0地貧基因攜帶者，另一方為缺失型+地貧基因攜帶

14、者時(shí)n-/- - 1/4n-/ 、-/ 2/4n / 1/4. 夫婦一方為夫婦一方為0地貧基因，另一方為非缺失地貧基因，另一方為非缺失型型+地地貧貧基因：基因： /- -（HbH?。?1/4n / 1/4 / 或-/ 2/4 特別注意：-/ QS或-/ CS較缺失型HbH有更嚴(yán)重的臨床表型 夫婦雙方均為非缺失型地貧： CS / CS或 QS / QS（表現(xiàn)為HbH病 ） / / 2/4 夫婦雙方均為缺失型+地貧基因攜帶者時(shí) / 1/4 - / 2/4 -/- 1/4 夫婦雙方均為地貧攜帶者時(shí) 純合子或雙重雜合子（表現(xiàn)為重度或中度地貧 ） 雜合子 正常 夫婦一方為地貧攜帶者，另一方為地貧攜帶者時(shí)

15、，沒有產(chǎn)生重度地貧兒的風(fēng)險(xiǎn)。 合并地貧1/4 為良性結(jié)果，個(gè)體可正常發(fā)育； 正常個(gè)體 合或地貧雜合子 2/4特別特別注意注意 如果一方為地貧攜帶者另一方為地貧攜帶者時(shí)， 地貧攜帶者建議同時(shí)檢測(cè)地貧基因，如果合并后者，則有可能生育重度地貧或HbH病患兒 一方檢測(cè)為-SEA攜帶者時(shí)，另一方建議查地貧基因，因?yàn)殪o止型地貧無法通過篩查查出，有可能漏檢，從而有可能生育HbH病患兒。n治療原則治療原則n輕型病例，無須治療。輕型病例，無須治療。n中型及中型及重型病例（重型病例（ 地貧）：維持一定地貧）：維持一定Hb濃度，保證患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育，防治鐵負(fù)濃度，保證患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育，防治鐵負(fù)荷過重。荷過重。n去鐵

16、治療去鐵治療n脾切除術(shù)脾切除術(shù)n異基因干細(xì)胞移植術(shù)異基因干細(xì)胞移植術(shù)n基因活化治療基因活化治療11歲重歲重度地貧度地貧患兒，患兒，接受正接受正規(guī)高量規(guī)高量輸血，輸血，生長(zhǎng)發(fā)生長(zhǎng)發(fā)育接近育接近正常同正常同齡兒童齡兒童4歲重度地貧患兒，特殊歲重度地貧患兒，特殊地貧面容，生長(zhǎng)發(fā)育障礙，地貧面容，生長(zhǎng)發(fā)育障礙，身高僅身高僅80公分公分染色體病 染色體病(chromosomal disease) 染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所致的疾病，主要分為常染色體病、性染色體病 染色體病的發(fā)生率流產(chǎn)胚胎占50%、 死產(chǎn)嬰占8、新生兒死亡者占6、新生活嬰占5-10、一般人群占5。 人群中受累1%左右 認(rèn)識(shí)染色體 病變類型 會(huì)

17、看核型分析報(bào)告 常用遺傳咨詢5354Metacentric(1, 3, 16, 19, 20)Submetacentric(2, 4-12, 17, 18, X)Acrocentric(13, 14, 15, 21, 22, Y)正常核型 46，XY 46，XX人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名的國(guó)際體制（ISCN） 命名及書寫規(guī)則：染色體號(hào)+臂符號(hào)+區(qū)符號(hào)+帶符號(hào)+點(diǎn) +亞帶符號(hào)+亞 亞帶符號(hào) 如：6q21.22 58多倍體 體細(xì)胞的染色體不是由兩個(gè)染色體組，而是三個(gè)、四個(gè)染色體組組成時(shí)，稱多倍體非整倍體 體細(xì)胞中的染色體數(shù)不是染色體組的整倍數(shù)，而是比二倍體少或多一條或幾條染色體，是臨床上最常見的染色體異常

18、三體型（trisomy） 某號(hào)染色體比正常增多一條。 除部分三體型外，三體型多導(dǎo)致流產(chǎn)， 但它是最常見的染色體數(shù)目異常類型 單體型（monosomy） 某號(hào)染色體比正常減少一條 常染色體單體型是致死性的染色體型結(jié)構(gòu)異常分類缺失（deletion，del）環(huán)狀染色體（ring chromosome , r）等臂染色體（isochromosome , i）倒位（inversion , inv）易位（translocation , t）雙著絲粒染色體（dicentric chromosome , dic）插入（insertion , ins）重復(fù)（duplication , dup） 缺失(dele

19、tion)： 染色體部分丟失稱為缺失末端缺失：染色體末端斷裂后無著絲粒片段丟失中間缺失：兩次斷裂后的兩個(gè)斷裂點(diǎn)之間片段丟失末端缺失中間缺失 倒位倒位（inversion）： 染色體發(fā)生兩次斷裂后形成三個(gè)斷片，其中間斷片倒轉(zhuǎn)180度，然后重接 。 臂內(nèi)倒位：兩次斷裂發(fā)生在染色體同一臂的倒位 臂間倒位:兩次斷裂發(fā)生在染色體不同臂的倒位臂內(nèi)倒位臂間倒位 易位（translocation）： 相互易位 兩條染色體發(fā)生斷裂后形成的兩個(gè)斷片，相互交換，形成兩條新的衍生染色體 羅式易位 又稱著絲粒融合，為相互易位的一種特殊形式，指兩條近端著絲粒染色體在著絲粒處及其附近斷裂后形成兩條衍生染色體 相 互 易 位染色體倒位的遺傳咨詢 理論上倒位攜帶者在倒位環(huán)內(nèi)發(fā)生交換時(shí)可產(chǎn)生四種配子，其中一種為正常，一種攜有倒位染色體，另二種有染色體重復(fù)和缺失。后二種配子受精后將生育染色體病患者倒位