富馬酸泰諾福韋酯與工業(yè)設(shè)計(jì)

1、的合成與工業(yè)設(shè)計(jì) 本工藝公開了一種結(jié)構(gòu)如式（II）所示的替諾福韋酯的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝，所述生產(chǎn)工藝包括 下列步驟：（1）以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯為起始原料，制得R-9- (2- 羥基丙基）腺嘌呤；(2)所得R-9-（2-羥基丙基）腺嘌呤與對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇鎂的催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得R-92-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤；（3) 所得R-9 2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤水解得到替諾福韋；（4）所得替諾福韋在三乙胺催化下與氯甲基碳酸異丙酯縮合，制得替諾福韋酯。本工藝連續(xù)時(shí)間最快23小時(shí)，質(zhì)量收率高達(dá)69%，產(chǎn)品質(zhì)量好，適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。1一種結(jié)構(gòu)如式（II）所示的替諾福韋酯的

2、生產(chǎn)工藝，所述生產(chǎn)工藝包括下列步驟： (1)以結(jié)構(gòu)如式(VII)所示的腺嘌呤和結(jié)構(gòu)如式(VIII)所示的R一碳酸丙烯酯為起始原料，制得結(jié)構(gòu)如式(VI)所示的R-9- (2- ) 2-羥基丙基）腺嘌呤；(2)所得R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤與結(jié)構(gòu)如式(V）所示的對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇鎂的催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的R-9- 2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤； 對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯縮寫 （3）所得R-9- 2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤水解得到式(III)所示的替諾福韋；(4)所得替諾福韋在弱堿性物質(zhì)催化下與氯甲基碳酸異丙酯縮合，制得結(jié)構(gòu)如式(II)所示的

3、替諾福韋酯；1.1步驟(1)所述的替諾福韋酯的生產(chǎn)工藝，其特征在于所述步驟（1）具體包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯酯在堿性催化劑下縮合反應(yīng)，充分反應(yīng)后分離得到粗品，粗品經(jīng)精制得到R-9-（2-羥基丙基）腺嘌呤。 1.2所述的R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤的生產(chǎn)工藝，其特征在于所述步驟（l）中：在充N2保護(hù)下，R一碳酸丙烯酯和腺嘌呤的摩爾比例為1. 25：1。腺嘌呤和堿性催化劑的摩爾比例為10：1；反應(yīng)以二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜 (DMSO)為反應(yīng)溶劑，所述的堿性催化劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀；反應(yīng)溫度控制在100一130；具體包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯酯在堿性催化劑下縮合反應(yīng)，充分反應(yīng)10

4、hrs后，用HPLC監(jiān)控反應(yīng)的進(jìn)行，通過原料含量的變化確定反應(yīng)終點(diǎn)。將反應(yīng)物母液分離得到含有R-9- (2- ) 2-羥基丙基）腺嘌呤的粗品，粗品精制采用的精制溶劑為甲醇或乙醇和甲苯的混合物，其中甲苯在混合物中的體積含量不超過30（乙醇：甲苯=75：25）。粗品經(jīng)精制得到R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤。2.1步驟(2)具體包括：無水無氧條件下， R-9-（2-羥基丙基）腺嘌呤在叔丁醇鎂的催化下與對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯縮合；充分反應(yīng)后用有機(jī)酸中和，蒸除溶劑，加入二氯甲烷和水，攪拌后層析出鎂鹽，過濾分水，有機(jī)層濃縮得到R-9- 2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤。由于反應(yīng)以叔丁醇鎂為催化劑，大

5、量的鎂離子會(huì)帶入到后續(xù)反應(yīng)中，導(dǎo)致產(chǎn)品雜質(zhì)大大提高，也影響收率?？紤]到有機(jī)酸的鎂鹽水溶性較大，所以我們采用有機(jī)酸直接中和鎂離子，在此中除去鎂鹽。中和所用的有機(jī)酸優(yōu)選為甲酸、乙酸或丙酸，更優(yōu)選為甲酸。2.2所述的R-9- 2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤的生產(chǎn)工藝，其特征在于所述步驟(2)中：充N2，R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤與脫水干燥過的對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯的縮合反應(yīng)，以二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑；所述R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤與對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯的投料摩爾比為1：1. 5；R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤和催化劑叔丁醇鎂的投料摩爾比為1：1.1一1：1.2；R-9- (2

6、-羥基丙基）腺嘌呤與對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯的縮合反應(yīng)溫度為60一90；：在無水無氧條件下，R-9-（2-羥基丙基）腺嘌呤在叔丁醇鎂的催化下與對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯縮合，充分反應(yīng)2.5hr后，用HPLC監(jiān)控反應(yīng)的進(jìn)行，通過原料含量的變化確定反應(yīng)終點(diǎn)。用有機(jī)酸中和PH=7，加熱蒸除溶劑回收，加入二氯甲烷和水，攪拌后析出鎂鹽，過濾分離水層，有機(jī)層濃縮得到R-9- 2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤。3.1所述的替諾福韋的生產(chǎn)工藝，其特征在于步驟（3)所述的水解優(yōu)選在水解試劑氫溴酸的作用下進(jìn)行，反應(yīng)快速，原料價(jià)廉易得。所述的步驟（3）具體包括：將步驟（2)所得R-9-2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺

7、嘌呤加入氫溴酸水溶液中，升溫水解，充分反應(yīng)后冷卻，加入有機(jī)溶劑萃取，水層用堿液調(diào)節(jié)pH值為3.0-3.3，冷卻析晶，過濾，水精制，干燥后得到替諾福韋。3.2 所述的替諾福韋的生產(chǎn)工藝，其特征在于所述步驟中：萃取(3)用有機(jī)溶劑選自下列之一：二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、氯仿；水解反應(yīng)溫度控制在80-100；所述R-9- 2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤與氫溴酸的投料摩爾比為1：7-1：7.5。：將步驟(2)所得R-9- 2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤加入氫溴酸水溶液中，升溫水解，充分反應(yīng)6hr后，用HPLC監(jiān)控反應(yīng)的進(jìn)行，通過產(chǎn)生副產(chǎn)物單乙酯含量的變化確定反應(yīng)終點(diǎn)。冷卻反應(yīng)液，加入有機(jī)溶劑

8、中萃取，水層用堿液調(diào)節(jié)pH值為3.0一3. 3，冷卻析晶，過濾，水精制，干燥后得到替諾福韋。3.3 以上（3）中，水解反應(yīng)溫度優(yōu)選95。為提高產(chǎn)品純度，加入有機(jī)溶劑萃取以除去未反應(yīng)完全的原料和生成的單乙酯（即只脫去一個(gè)乙基的副產(chǎn)品）。萃取用有機(jī)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷或乙酸乙酯。4.1（4）所述的替諾福韋酯的生產(chǎn)工藝，其特征在于所述步驟(4)具體包括：替諾福韋和氯甲基碳酸異丙酯在弱堿性物質(zhì)的催化下縮合，充分反應(yīng)后冷卻，加入水和二氯甲烷萃取，堿性水溶液洗滌二氯甲烷層，干燥、蒸除二氯甲烷得到粗品，粗品中加入低極性溶劑，冷卻析晶得到替諾福韋酯。4.2所述的替諾福韋酯的生產(chǎn)工藝，其特征在于所述步驟(4)中：

9、所述弱堿性物質(zhì)為三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鈉混合水溶液。所述替諾福韋和氯甲基碳酸異丙酯的反應(yīng)以1一甲基一2一吡咯烷酮為反應(yīng)溶劑，替諾福韋和氯甲基碳酸異丙酯的投料摩爾比優(yōu)選為1：5，反應(yīng)溫度控制在55，洗滌二氯甲烷層所采用的堿性水溶液的pH=8.0,所述低極性溶劑選自下列之一：乙酸乙酯、環(huán)己烷、石油醚、正己烷。具體包括：替諾福韋和氯甲基碳酸異丙酯在弱堿性物質(zhì)的催化下縮合，充分反應(yīng)4hrs后，用HPLC監(jiān)控反應(yīng)的進(jìn)行，當(dāng)單（POC) 酯含量為20以下為最佳停止點(diǎn)。冷卻反應(yīng)液，加入水和二氯甲烷萃取，最終產(chǎn)物中，單(POC) 酯的雜質(zhì)非常容易超標(biāo)，并且很難通過精制的方法直接除去，所以我們采用堿性水溶液洗滌

10、有機(jī)層以除去產(chǎn)品中的副產(chǎn)物單酯，優(yōu)選堿性水溶液的pH在7.5-8,若堿性太強(qiáng)容易導(dǎo)致產(chǎn)品分解并且消旋化。所述堿性水溶液可選用pH在7. 5一10.0的三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉等水溶液。用堿性水溶液洗滌二氯甲烷層，干燥、蒸除/回收二氯甲烷得到替諾福韋酯粗品，粗品中加入低極性溶劑石油醚，冷卻析晶后干燥1hr,得到替諾福韋酯。 1本工藝第一步驟產(chǎn)率73%；第二步驟產(chǎn)率95%；第三步驟產(chǎn)率55%；第四步驟產(chǎn)率55%；原子總利用率21%，。2本工藝所述生產(chǎn)工藝操作簡(jiǎn)便，所有的原材料都價(jià)廉和易得，此工藝最大的優(yōu)點(diǎn)主要體現(xiàn)在如下方面：3 沒有采用正丁基鋰或者鈉氫這些催化劑的使用，提高了生產(chǎn)的安全性；此工藝提

11、供了一種高純度的富馬酸替諾福韋酯的生產(chǎn)工藝，解決了副產(chǎn)物單乙酯、單(POC) 酯以及手性異構(gòu)體雜質(zhì)在產(chǎn)品中含量過高的問題。4反應(yīng)條件溫和，避免了高溫高壓以及超低溫的反應(yīng)條件，非常適合工業(yè)化方法處理；5整個(gè)工藝中大部分溶劑都可以回收，三廢產(chǎn)生量少，可以視為清潔生產(chǎn)工藝；6總之，采用本工藝的生產(chǎn)工藝，經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益都十分的顯著。 步驟步驟1 1 實(shí)施例1在2L的三口瓶中加入腺嘌呤100g (0. 74mo1），充N2保護(hù)，然后加入500m1的DMF,開啟攪拌，加入，加入R一碳酸丙烯酯95g (0. 92mo1），加入NaOH 3g (0. 075mo1），室溫?cái)嚢?0分鐘，體系均勻后，開始升溫

12、至100一130，保溫反應(yīng)，12小時(shí)以后取樣檢測(cè)，（反應(yīng)清澈透明）；當(dāng)腺嘌呤在反應(yīng)體系中含量在1以下，可以停止反應(yīng)；慢慢降至90,C以下，開始加入甲苯600m1，有大量白色固體析出；降溫至室溫后，繼續(xù)降至0-5，保溫?cái)嚢?小時(shí)；抽濾，用200m1冰甲苯泡洗濾餅，得到濕濾餅約180g,干燥后得品R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤約130-140g,HPLC純度85% -90%，熔點(diǎn)188一192；精制：將上步得到的R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤產(chǎn)物130g加入600m1的乙醇,100m1的甲苯，升溫至溶清，加入2g的活性炭，回流半小時(shí)后趁熱抽濾除去活性炭，濾液降至室溫，進(jìn)一步冷卻至0，保溫1小時(shí)

13、后抽濾，干燥后得到105g左右的產(chǎn)物R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤，HPLC純度98以上，mol收率73左右。 步驟步驟11 實(shí)施例20070在2L的三口瓶中加入腺嘌呤100g (0. 74mo），充N2保護(hù)，然后加入700m1的DMSO,開啟攪拌，加入，加入R一碳酸丙烯酯95g (0. 92mo1），加入KOH 4g (0. 071mo1），室溫?cái)嚢?0分鐘，體系均勻后，開始升溫至110一125，保溫反應(yīng)，8小時(shí)以后取樣檢測(cè)，反應(yīng)基本清澈或帶少許絮狀物；當(dāng)腺嘌呤在反應(yīng)體系中含量在1以下，可以停止反應(yīng)；慢慢降溫至室溫后，繼續(xù)降至0-5，保溫?cái)嚢?小時(shí)；抽濾，用200m1冰甲苯泡洗濾餅，得到濕

14、濾餅約170g,干R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤約125-130g,HPLC純度82-88，熔點(diǎn)182-1880C；00711精制：將上步得到的產(chǎn)物，130g加入500m1的甲醇，100m1的甲苯，升溫至溶清，加入5g的活性炭，回流半小時(shí)后趁熱抽濾除去活性炭，濾液降至室溫，進(jìn)一步冷卻至0，保溫1小時(shí)后抽濾，干燥后得到101g左右的產(chǎn)物R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤，HPLC純度98. 5以上，mol收率70左右。 步驟步驟22 實(shí)施例3在1L干燥過的四口燒瓶中，加入R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤100g (0. 52mol），充N2保護(hù)，加入DMF200m1,開啟攪拌；加入叔丁醇鎂90g

15、（0. 53mo1），整個(gè)反應(yīng)體系呈灰白色渾濁，（叔丁叔丁醇鎂遇水分解，需保證整個(gè)體系無水無氧）；慢慢升溫至50一70，在此溫度下保溫1小時(shí)；然后升溫至60一80，開始滴加250gDESMP(對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯）(0. 77mo l )；隨著DESMP的滴加，反應(yīng)液會(huì)放熱，控制滴加速率，約15hrs滴完，當(dāng) DESMP滴加完75左右時(shí)，反應(yīng)液會(huì)變成清澈膠狀透明橙黃色；滴加完2小時(shí)后檢測(cè)HPLC，當(dāng)HPLC分析原料中R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤在2以下即可停止反應(yīng)；慢慢降至室溫，滴加75g(1.24mol)無水乙酸，約15min左右滴加完畢；滴加完畢后，室溫?cái)嚢?0分鐘；將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至

16、另一2L的三口燒瓶中，磁力攪拌，油浴減壓蒸餾；用減壓蒸出DMF,最高內(nèi)溫控制在100以下，2小時(shí)左右蒸干；蒸除完畢后，將油浴降至40左右，保證瓶內(nèi)物料不固化；加入1000m1二氯甲烷，自然冷卻至25-30，換機(jī)械攪拌30分鐘；加入100m1的水，有大量白色固體析出，保溫?cái)嚢?小時(shí)；抽濾過濾去固體，得到固體240g（濕品，應(yīng)為丙酸鎂），（可用二氯甲烷洗滌）；靜置分二層后，將二氯甲烷層濃縮至干，得到第二步產(chǎn)物R-9- 2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤180g,為淡黃色油狀物，純度98以上，mol收率95左右。 步驟步驟33實(shí)施例4將實(shí)施例3得到的產(chǎn)品加入650g的氫溴酸溶液（45wt%）中，升溫

17、至90一95，反應(yīng)6小時(shí)以后HPLC檢測(cè)反應(yīng)液中的副產(chǎn)物，單乙酯的含量應(yīng)該在1以下，降溫至室溫，加入100m1的二氯甲烷，攪拌半小時(shí)后分層，取水層，用40的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至3. 2左右，有大量的白色固體析出，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，繼續(xù)冷卻至0-5，抽濾，得到的白色固體用15倍量的水精制，得到關(guān)鍵中間體替諾福韋80g左右，純度99以上，mol收率55。 步驟步驟2 2 實(shí)施例5009在1L四口燒瓶中，加入R-9- (2-羥基丙基）腺嘌呤100g (0. 52mo1），充N2保護(hù)，加入DMF200m1,開啟攪拌；加入叔丁醇鎂102g（0. 6mo 1），整個(gè)反應(yīng)體系呈灰白色渾濁，（慢慢升溫

18、至50一70，在此溫度下保溫1小時(shí)；然后升溫至70一80，開始滴加200g DESMP（對(duì)甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯）（0. 77mo1）；隨著DESMP的滴加，反應(yīng)液會(huì)放熱，控制滴加速率，約1.5hrs滴完，反應(yīng)液會(huì)變成清澈膠狀透明橙黃色；滴加完2小時(shí)后檢測(cè)HPLC,當(dāng)HPLC中原料在2以下即可停止反應(yīng)；慢慢降至室溫，滴加95g(1.28mol)丙酸，約15min左右滴加完畢；滴加完畢后，室溫?cái)嚢?0分鐘；將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至另一2L的三口燒瓶中，磁力攪拌，油浴減壓蒸餾；用減壓蒸出DMF，最高內(nèi)溫控制在90,C以下，2小時(shí)左右蒸干；蒸除完畢后，將油浴降至40左右，保證瓶內(nèi)物料不固化；加入1000m1二

19、氯甲烷，自然冷卻至25-300C，換機(jī)械攪拌30分鐘；加入100m1的水，有大量白色固體析出，保溫?cái)嚢?小時(shí)；抽濾出去固體，得到固體280g（濕品，應(yīng)為丙酸鎂），（可用二氯甲烷洗滌）；靜置分層后，將二氯甲烷濃縮至干，得到第二步產(chǎn)物R-9- 2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基腺嘌呤160g,為淡黃色油狀物，純度97以上，mol收率88左右。 步驟步驟3 3 實(shí)施例600821將實(shí)施例5得到的產(chǎn)物加入600g（3.34mol）的氫溴酸溶液（45wt）中，升溫至90一95，反應(yīng)6小時(shí)以后HPLC檢測(cè)，單乙酯的含量應(yīng)該在1以下，降溫至室溫，加入100m1的二氯甲烷，攪拌半小時(shí)后分二 層，取水層，用30的氫氧

20、化鉀溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至3. 2左右，有大量的白色固體析出，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，繼續(xù)冷卻至0-5，抽濾，得到的白色固體用15倍量的水精制，得到關(guān)鍵中間體替諾福韋75g左右，純度99以上，mol收率53 %。步驟步驟4 4 實(shí)施例700841將50g (0. 174mo1)替諾福韋,66g（0.654mol）三乙胺(TEA)加入到1L四口燒瓶匯中，充N2保護(hù)，加入NMPO (N一甲基吡咯烷酮）150m1，升溫至50 - 60，然后慢慢滴加氯甲基碳酸異丙酯(CMIC）1258（0. 82mo1），控制滴加溫度和滴加速率，約1小時(shí)左右滴加完畢；滴加完畢后，50一60保溫反應(yīng)；4小時(shí)以后，HPLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，當(dāng)單酯含量低于12時(shí)，可停止反應(yīng)；冷卻至室溫，進(jìn)一步冷卻至10-15，滴加300m1的水，進(jìn)一步冷卻至0-5，保溫反應(yīng)1小時(shí)；加入150m1的二氯甲烷，繼續(xù)攪拌30分鐘，將反應(yīng)液分層，水層繼續(xù)用150m1二氯甲烷(MDC)萃取一次；合并二氯甲烷層，（總體積約480m1-500m1）；二氯甲烷層用100m1的10的碳酸氫鈉溶液萃取3次，然后用100m1的水再萃取3次，二氯甲烷層干燥，減壓蒸除/回收二氯甲烷，加入100m1的乙酸乙酯，慢慢冷卻至05，析出白色固體，