衛(wèi)生假說的證據(jù)與困惑

1、衛(wèi)生假說的證據(jù)與困惑英國學(xué)者Strachan于1989年首先報道了兒童花粉癥的患病率與家庭大小、家中年長同胞的人數(shù)呈負(fù)相關(guān)，并因此提由這樣一個假設(shè)：幼年早期從年長同胞身上傳過來的感染性疾病對于免遭變應(yīng)性疾病具有保護(hù)作用，從而較少發(fā)生濕疹、過敏性鼻炎、支氣管哮喘(以下簡稱哮喘)等變應(yīng)性疾病。這就是所謂的“衛(wèi)生假說(HygieneHypothesis)”。變應(yīng)性疾病的類型、機(jī)體暴露的時間、暴露的類型以及機(jī)體對暴露因素的遺傳易感性構(gòu)成了衛(wèi)生假說的理論核心。除常見的病毒、細(xì)菌、寄生蟲感染外，暴露因素還包括細(xì)菌的成分脂多糖、腸道的正常菌群、寵物接觸、農(nóng)場生活環(huán)境等非感染因素。這些暴露因素通過刺激天然和適

2、應(yīng)性免疫產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)，能夠降低過敏性鼻炎、濕疹、哮喘等變應(yīng)性疾病的發(fā)生風(fēng)險。衛(wèi)生假說曾為西方發(fā)達(dá)國家哮喘患病率明顯高于發(fā)展中國家提供了較合理的解釋，即西方國家公共健康設(shè)施改善、衛(wèi)生環(huán)境改進(jìn)、生活質(zhì)量提高以及家庭小型化致使感染性疾病發(fā)生率降低，變應(yīng)性疾病隨之增高。然而，美國和歐洲近10年來哮喘的患病率較前降低；而既往患病率較低的非洲、拉丁美洲和部分亞洲國家的患病率則有所上升。顯然，衛(wèi)生假說難以詮釋當(dāng)今世界各地哮喘患病率的變化；衛(wèi)生假說自產(chǎn)生始便受到來自多方面的質(zhì)疑。一、衛(wèi)生假說的證據(jù)1.流行病學(xué)證據(jù)：既往有關(guān)全球哮喘患病率的流行病學(xué)調(diào)查表明，國家和地區(qū)間的哮喘患病率差異巨大，甚至地理上鄰近的地

3、區(qū)差異也很顯著。就整體人群而言；發(fā)達(dá)國家高于發(fā)展中國家，城市高于農(nóng)村。1994年的一份調(diào)查結(jié)果表明，德國西部變應(yīng)性疾病特別是哮喘的發(fā)病率明顯高于東部，而東部感染性疾病的發(fā)病率明顯高于西部。此外，東部環(huán)境污染尤其是空氣污染比西部嚴(yán)重?；跂|、西部德國人具有相同的遺傳背景，提示感染可能具有降低變應(yīng)性疾病發(fā)病的風(fēng)險。2000年我國兒科哮喘防治協(xié)作組對城區(qū)兒童哮喘患病率的調(diào)查結(jié)果顯示，城市兒童患病率呈明顯上升趨勢，重慶、上海人口密度高的城市累計(jì)患病率最高，分別為4.63%和4.52%,青海最低，累計(jì)患病率0.25%。環(huán)境因素對哮喘患病率的影響由此可見一斑。除外國家和地區(qū)的差異，性別差異也逐步引起人們的

4、關(guān)注。14歲以前男童哮喘的患病率是女童的2倍，隨著年齡的增長差異逐步變小，成年哮喘患者中女性多于男性。最近研究結(jié)果顯示，變應(yīng)性疾病患病率的性別差異與衛(wèi)生假說理論相。幼年時期，特別是15歲男童的衛(wèi)生狀況通常低于女童，從而有機(jī)會暴露于更多的病原微生物，雖然幼年時期反復(fù)的感染導(dǎo)致喘息癥狀頻繁發(fā)作，但可能由此降低了成年后哮喘發(fā)病的風(fēng)險。2.感染與變應(yīng)性疾?。盒l(wèi)生假說的提由引發(fā)了人們研究環(huán)境因素與哮喘發(fā)病關(guān)聯(lián)的熱情。大量的流行病學(xué)調(diào)查資料陸續(xù)表明，幼年時期入駐托兒所、莫些病毒、細(xì)菌的感染，內(nèi)毒素的暴露、農(nóng)場生活環(huán)境等因素的綜合影響能降低罹患花粉癥、哮喘等變應(yīng)性疾病的風(fēng)險；相反，“衛(wèi)生”的生活環(huán)境則可能增

5、加此類疾病的發(fā)病風(fēng)險。研究結(jié)果表明，感染病原體的類型、部位及機(jī)體遺傳易感性決定感染的發(fā)生與發(fā)展。感染通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)降低變應(yīng)性疾病包括哮喘的發(fā)生風(fēng)險，從而具有“保護(hù)作用”。更為重要的是，不同時間階段發(fā)生的感染對免疫系統(tǒng)的影響明顯不同，已知幼年時期微生物感染激發(fā)的免疫刺激是建立并維持成人期免疫系統(tǒng)功能正常的重要影響因素。臨床資料亦證實(shí)胎兒時期或者由生后1年內(nèi)暴露于莫些病原微生物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的保護(hù)作用最強(qiáng)。與呼吸系統(tǒng)相比，消化系統(tǒng)微生物的感染在衛(wèi)生假說理論中可能占據(jù)更為重要的作用，發(fā)生于腸道的感染更能為變應(yīng)性疾病提供保護(hù)作用。年幼階段腸道固有菌群刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育，使得胎兒時期以Th2

6、極化為特征的免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)為Th1型反應(yīng)，從而減少變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生率。3.衛(wèi)生假說的免疫學(xué)機(jī)制：（1）Th1/Th2失衡學(xué)說：最早提由有關(guān)衛(wèi)生假說的免疫學(xué)機(jī)制是Th1/Th2失衡學(xué)說。胎兒在生命早期免疫系統(tǒng)尚不成熟時，呈現(xiàn)由Th2優(yōu)勢的特征，這就增加了接觸變應(yīng)原后發(fā)展為變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險。嬰幼兒時期細(xì)菌內(nèi)毒索、結(jié)核桿菌和病毒感染引發(fā)的自然免疫誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-丫、IL-12、TNF-B等Th1型細(xì)胞因子，促使初始T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，下調(diào)涉及IgE產(chǎn)生的Th2型反應(yīng)，從而減少發(fā)展為變應(yīng)性疾病的風(fēng)險。因此，伴隨著公共衛(wèi)生條件的改善，環(huán)境中微生物的刺激水平降低，不能激發(fā)顯著的Th1型反應(yīng)與Th2型反應(yīng)

7、相抗衡，故而增加了變應(yīng)性疾病的易感趨勢。（2）免疫調(diào)節(jié)：機(jī)體免疫耐受機(jī)制的缺陷是哮喘發(fā)病的可能原因，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫抑制活性是誘導(dǎo)產(chǎn)生氣道免疫耐受的重要因素。特別是來自胃腸道的感染刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，促使Treg的分化和增殖、誘導(dǎo)機(jī)體的免疫耐受，進(jìn)而使機(jī)體對變應(yīng)原的反應(yīng)性降低，同時有利于維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。而“衛(wèi)生”的環(huán)境使得外界病原體刺激減少，引起Treg抑制功能的低下可能是變應(yīng)性疾病發(fā)生的另一個原因。二、衛(wèi)生假說的困惑1.流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果與衛(wèi)生假說的預(yù)期結(jié)果不相符合：首先，莫些西方國家近年來兒童和成人哮喘的患病率開始下降，但是，并沒有證據(jù)表明這些國家的衛(wèi)牛狀況降低，或者家

8、庭成員增多。與此相反，美國內(nèi)城居民哮喘的患病率居高不下，特別是非洲移民而來的窮困人群，而內(nèi)城家庭的衛(wèi)生狀況普遍較差。有關(guān)家庭大小與變應(yīng)性疾病關(guān)聯(lián)的新研究結(jié)果顯示，與具有變應(yīng)性疾病家族史的人群相比，普通人群中特異性IgE與家庭大小的相關(guān)性更為密切。這說明遺傳因素可以“掩蓋”環(huán)境因素的作用，從而造成了事實(shí)與衛(wèi)生假說的預(yù)期結(jié)果不符的情形。其次，按照“衛(wèi)生假說”的理論，微生物暴露的增加會減少過敏性哮喘的發(fā)病率，那么，其他的變態(tài)反應(yīng)性疾病如濕疹理應(yīng)也受到“保護(hù)”。但濕疹的發(fā)病率呈穩(wěn)定上升的趨勢，意味著莫些變應(yīng)性疾病并未受到“保護(hù)”。據(jù)此推測，衛(wèi)生假說中哮喘發(fā)病率的降低町能源白于非變應(yīng)性哮喘，從而掩蓋了變

9、應(yīng)性哮喘增加的趨勢。資料表明過去幾十年來，哮喘發(fā)病率的增加并非僅表現(xiàn)為變應(yīng)性哮喘的增加，事實(shí)上，已有證據(jù)顯示非變應(yīng)性哮喘的增長率大于變應(yīng)性哮喘的增長率。另一個值得注意的問題是衛(wèi)生假說的結(jié)論大都基于兒童哮喘研究的結(jié)果，而兒童哮喘的診斷較困難，通常難于將階段性的喘息癥狀或咳嗽與真正的哮喘區(qū)分開來。我國2008年頒布的兒童哮喘診斷與防治指南中，將5歲以下兒童喘息分為3種臨床表型：早期一過性喘息、早期起病的持續(xù)性喘息、遲發(fā)性喘息/哮喘。已經(jīng)知道，持續(xù)性喘息的患兒多無特應(yīng)癥表現(xiàn)，與反復(fù)的呼吸道病毒感染相關(guān)，隨著年齡增長其哮喘樣癥狀可能自然緩解。因此，衛(wèi)生假說中提到的學(xué)齡期反復(fù)喘息與幼年入住托兒所或鼻部癥

10、狀早負(fù)相關(guān)，可能僅僅是針對呼吸道病毒感染所致的持續(xù)性喘息，而非真正的哮喘。第三，奧些具有相似文化背景和感染性疾病發(fā)生率的國家，哮喘的患病率顯著不同。如拉丁美洲與歐洲國家（西班牙、葡萄牙）的調(diào)查結(jié)果表明，拉丁美洲的哮喘發(fā)病率較高，而西班牙和葡萄牙的哮喘發(fā)病率較低。第四，根據(jù)衛(wèi)生假說理論，變應(yīng)性疾病發(fā)病率的大幅增加應(yīng)該對應(yīng)Th1優(yōu)勢疾病的大幅降低.而流行病學(xué)的資料卻是過去幾十年里I型糖尿病、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病等Th1優(yōu)勢的疾病幾乎呈現(xiàn)同步增加的趨勢。2.感染與哮喘的關(guān)系錯綜復(fù)雜：盡管有證據(jù)顯示嬰幼兒早期莫些特定的呼吸道感染，如麻疹可以降低哮喘的發(fā)生發(fā)展，但更多的研究結(jié)果表明，呼吸道病毒的感染與

11、哮喘的觸發(fā)關(guān)系密切。下呼吸道病毒的感染在局部氣道黏膜產(chǎn)生Th2型反應(yīng)，上調(diào)氣道黏膜樹突狀細(xì)胞表面的IgE-Fc受體的表達(dá)，激發(fā)更為強(qiáng)烈的Th2反應(yīng)，并抑制具有抗病毒效應(yīng)的Th1反應(yīng)，臨床由現(xiàn)哮喘的急性發(fā)作和/或病情加劇?，F(xiàn)今認(rèn)為，感染對哮喘發(fā)作究竟是保護(hù)作用還是誘發(fā)因素取決于暴露的時間、暴露的環(huán)境以及遺傳易感性。并且，可能只有莫些特異的感染具有保護(hù)作用，例如研究證實(shí)甲肝病毒、鼠弓形蟲和幽門螺桿菌的感染能降低哮喘的發(fā)病風(fēng)險。3.基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，暴露于低劑量抗原不能針對常見抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受，反而增加變應(yīng)性疾病的發(fā)病風(fēng)險。支持這一觀點(diǎn)的證據(jù)：（1）高劑量抗原的暴露（如經(jīng)口或呼吸道途徑）能誘導(dǎo)免疫耐受，而低劑量抗原的暴露則增加lgE過敏反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。（2）利用有益菌種治療變應(yīng)性疾病和哮喘的療效不確切。（3）避免接觸屋塵螭（無論是一級/二級還是三級顱防）并不能產(chǎn)生有效的防護(hù)作用。（4）臨床采用變應(yīng)原特異性免疫療法（脫敏療法）的原理正是基