發(fā)熱伴血小板減少綜合征

1、山東大學(xué)附屬濟(jì)南市傳染病醫(yī)院山東大學(xué)附屬濟(jì)南市傳染病醫(yī)院ICUICU 張張 穎穎早在處置流行性出血熱疫情的時(shí)候，就曾發(fā)現(xiàn)過(guò)一早在處置流行性出血熱疫情的時(shí)候，就曾發(fā)現(xiàn)過(guò)一些實(shí)驗(yàn)室診斷為陰性的病例，臨床診斷出血熱很勉些實(shí)驗(yàn)室診斷為陰性的病例，臨床診斷出血熱很勉強(qiáng)強(qiáng)- 有的專(zhuān)家盡管尚不清楚這些病例的診斷，但一直作為流行有的專(zhuān)家盡管尚不清楚這些病例的診斷，但一直作為流行性出血熱病例進(jìn)行處置。性出血熱病例進(jìn)行處置。后來(lái)后來(lái) 隨著流行性出血熱病例疫情的進(jìn)一步減低，這種病例越來(lái)隨著流行性出血熱病例疫情的進(jìn)一步減低，這種病例越來(lái)越引起專(zhuān)家的關(guān)注越引起專(zhuān)家的關(guān)注 有的專(zhuān)家曾認(rèn)為此類(lèi)病例就是流行性出血熱病例的一種

2、。有的專(zhuān)家曾認(rèn)為此類(lèi)病例就是流行性出血熱病例的一種。2006年，在安徽省確認(rèn)人粒細(xì)胞無(wú)形體病病例，年，在安徽省確認(rèn)人粒細(xì)胞無(wú)形體病病例，并于并于JAMA雜志發(fā)表雜志發(fā)表HGA的人際間傳播。的人際間傳播。 衛(wèi)生部于2008年2月下發(fā)了人粒細(xì)胞無(wú)形體病預(yù)防控制指南（試行），包括我省在內(nèi)的部分省開(kāi)展了無(wú)形體病的監(jiān)測(cè)和調(diào)查工作。 但迄今為止，尚未分離到病原體。2010年年4月份以來(lái)，在對(duì)無(wú)形體陰性的病例標(biāo)本月份以來(lái)，在對(duì)無(wú)形體陰性的病例標(biāo)本檢測(cè)中，檢測(cè)到新型布尼亞病毒。檢測(cè)中，檢測(cè)到新型布尼亞病毒。 2009年底，在湖北的1例病例中發(fā)現(xiàn)“病毒”的線(xiàn)索 中國(guó)疾控中心并于2010年5月20日印發(fā)了發(fā)熱伴血

3、小板減少綜合征監(jiān)測(cè)方案（試行）。2010年年8月，國(guó)家月，國(guó)家CDC專(zhuān)家在發(fā)熱伴血小板減少綜合專(zhuān)家在發(fā)熱伴血小板減少綜合征病人的血清中分離到病毒，最終確定為新型布尼征病人的血清中分離到病毒，最終確定為新型布尼亞病毒。亞病毒。對(duì)發(fā)熱伴血小板減少綜合征的爭(zhēng)議對(duì)發(fā)熱伴血小板減少綜合征的爭(zhēng)議 是“一個(gè)故事的兩個(gè)階段”，還是“兩個(gè)故事”？SFTS是由發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒（SFTSV）引起的新發(fā)傳染病。屬自然疫源性疾病，蜱為主要的傳播媒介，并已證實(shí)存在人際間傳播。臨床特征：以發(fā)熱、消化道癥狀、意識(shí)障礙、出血傾向、淺表淋巴結(jié)腫大伴外周血白細(xì)胞、血小板減少為主要臨床特征。危重者可因休克、呼吸衰竭、

4、彌散性血管內(nèi)凝血以及多器官衰竭而死亡。1形態(tài)結(jié)構(gòu)形態(tài)結(jié)構(gòu) SFTSV屬布尼亞病毒科白蛉病毒屬，病毒顆粒呈球形，直徑80100nm，外有脂質(zhì)包膜，表面有棘突?；蚪M由大（L）、中（M）、?。⊿）3個(gè)單股負(fù)鏈RNA片段組成，其中L片段全長(zhǎng)6368個(gè)核酸，包含單一讀碼框架編碼RNA依賴(lài)的RNA聚合酶；M片段全長(zhǎng)3378個(gè)核酸，含有單一的讀碼框架，編碼1073個(gè)氨基酸的糖蛋白前體；S片段是一個(gè)雙義RNA，基因組以雙向的方式編碼病毒核蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白。SFTSV全基因組序列核苷酸和氨基酸與布尼亞病毒科其他病毒相比均呈現(xiàn)高度差異，與白蛉病毒屬其他病毒相比，S片段相對(duì)保守，但氨基酸同源性最高僅可達(dá)41%左右

5、，L和M片段氨基酸的同源性在21%36%。2生物學(xué)特性生物學(xué)特性 布尼亞病毒科病毒抵抗力弱，不耐酸，易被熱、乙醚、去氧膽酸鈉和常用消毒劑及紫外線(xiàn)照射等迅速滅活，但對(duì)于SFTSV的理化特性和滅活條件仍須進(jìn)一步研究。1傳染源傳染源 SFTSV可感染牛、羊、狗等脊椎動(dòng)物和蜱等節(jié)肢動(dòng)物，嚙齒類(lèi)動(dòng)物中未檢測(cè)到抗SFTSV抗體，目前尚不能確定是否可因接觸家畜而傳染，但是其在疾病傳播中的作用不容忽視。 江蘇調(diào)查發(fā)現(xiàn)：抗體陽(yáng)性率為goats (66.8%), cattle (28.2%), dogs (7.4%), pigs (4.7%), chickens (1.2%), geese (1.7%), rod

6、ents (4.4%) and hedgehogs (2.7%). 多篇報(bào)道證實(shí)了SFTSV人傳人的存在，SFTS患者病毒血癥時(shí)間較長(zhǎng)，患者作為傳染源的意義值得進(jìn)一步研究。J Clin Virol. 2014 Jul;60(3):185-9.2傳播途徑傳播途徑（1）蟲(chóng)媒傳播：蜱是最重要的傳播媒介，發(fā)病地區(qū)的蜱中可分離到該病毒，部分病例發(fā)病前有明確的蜱叮咬史。（2）接觸傳播：近期研究證實(shí)了SFTSV人傳人的存在，可能通過(guò)接觸患者血液而感染，裸露皮膚直接接觸患者血液具有較高的危險(xiǎn)性。11u蜱包括全溝硬蜱（蜱包括全溝硬蜱（Ixodes Ixodes persulcatuspersulcatus）、肩

7、板硬蜱）、肩板硬蜱（I.scapularisI.scapularis）、太平洋硬蜱（）、太平洋硬蜱（I. I. pacificuspacificus）、篦子硬蜱）、篦子硬蜱（ I.ricinusI.ricinus）等。）等。u 在蜱中已經(jīng)分離到多株在蜱中已經(jīng)分離到多株SFTSV,SFTSV,與當(dāng)與當(dāng)?shù)鼗颊哐逯蟹蛛x到的毒株高度同源。地患者血清中分離到的毒株高度同源。雌性成蟲(chóng) 雄性成蟲(chóng) 稚蟲(chóng) 幼蟲(chóng)暴露及發(fā)病情況：暴露及發(fā)病情況：L M S給死亡病例提供醫(yī)療服務(wù)的醫(yī)務(wù)人員，如果沒(méi)有接觸到死者的血液一般不會(huì)感染；與死亡病例同一病房（血液科、ICU）的其他患者，均沒(méi)有報(bào)告有感染發(fā)生患者的咽試子、糞便、

8、尿液等標(biāo)本，沒(méi)有檢測(cè)到SFTSV的RNASFTSV通過(guò)呼吸道或飛沫傳播的可能性很小。3易感人群易感人群 人群普遍易感，在丘陵、山地、森林等地區(qū)生活、生產(chǎn)的居民和勞動(dòng)者以及赴該類(lèi)地區(qū)從事戶(hù)外活動(dòng)的人群感染風(fēng)險(xiǎn)較高。目前病例資料顯示，97%的患者為農(nóng)民，中老年居多，年齡分布在3983歲，其中50歲以上患者占75%，沒(méi)有明顯性別差別。江蘇對(duì)農(nóng)村進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)SFTSV感染率為1.3% (33 of 2,547)，養(yǎng)羊、種地和放牧是感染SFTSV的高危因素。J Clin Virol. 2014 Jul;60(3):185-9.4流行病學(xué)特征 SFTSV感染病例一般始于3月，高峰期在57月份，可以延續(xù)至

9、11月份。多散發(fā)于呈丘陵地貌的農(nóng)村地區(qū)，病例呈高度散在分布，目前已在河南、湖北、山東、江蘇、安徽、遼寧等省市發(fā)現(xiàn)發(fā)熱伴血小板減少綜合征病例。Int J Infect Dis. 2014 Jun 16.Int J Infect Dis. 2014 Jun 16.潛伏期尚不十分明確，一般為514天。 確切證據(jù)確切證據(jù)：1.蜱叮咬后5天發(fā)病2.人傳人7-14天急性起病，表現(xiàn)為發(fā)熱、消化道癥狀、全身中毒癥狀、意識(shí)障礙及多器官損害等。根據(jù)發(fā)熱伴血小板減少綜合征的臨床發(fā)生、發(fā)展過(guò)程和實(shí)驗(yàn)室檢查動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，臨床演變過(guò)程大致可以分為三期：發(fā)熱期發(fā)熱期、多器官功能損傷期多器官功能損傷期和恢復(fù)恢復(fù)期期。體溫多在

10、38以上，重者持續(xù)高熱，可達(dá)40以上，部分病例熱程可長(zhǎng)達(dá)10天以上。患者常伴有明顯的食欲不振、惡心、嘔吐等消化道癥狀，以及乏力、頭痛、肌肉酸痛等全身中毒癥狀。體格檢查可見(jiàn)表情淡漠、相對(duì)緩脈，常有腹股溝、腋下、頸部等處孤立或23個(gè)淺表淋巴結(jié)腫大伴明顯觸痛，表面紅腫，有重要的臨床診斷價(jià)值?？膳c發(fā)熱期重疊，一般出現(xiàn)在病程510天，個(gè)別重癥病例發(fā)病23天即出現(xiàn)多器官功能損傷。肝、腎、血液系統(tǒng)、腦、心、肺等全身器官均可受累。部分患者可出現(xiàn)出現(xiàn)肢體、下頜抖動(dòng)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)及表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、嗜睡、煩躁、抽搐及昏迷等不同程度的意識(shí)障礙，以及皮膚瘀斑、消化道出血、肺出血等并發(fā)癥，如不及時(shí)救治，可因休

11、克、呼吸衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血以及多臟器衰竭而死亡。死亡病例多發(fā)生在此期，死亡時(shí)間一般出現(xiàn)在發(fā)病后612天。非死亡病例此期一般持續(xù)35天后進(jìn)入恢復(fù)期。體溫恢復(fù)正常，癥狀改善，各器官功能逐漸改善，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。1 3 5 7 9 11 13 15 17 病日發(fā)熱、中毒癥狀發(fā)熱、中毒癥狀淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出血傾向出血傾向據(jù)4例4-15歲病例表現(xiàn)，兒童相對(duì)較輕。主要表現(xiàn)發(fā)熱、不適和消化道癥狀未發(fā)現(xiàn)出血表現(xiàn)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀實(shí)驗(yàn)室檢查：4例均有白細(xì)胞減少，但僅1例出現(xiàn)血小板減少；2例ALT升高，3例LDH升高轉(zhuǎn)歸：痊愈，無(wú)后遺癥BMC Infect Dis.

12、 2014 Jul 3;14(1):366.絕大多數(shù)患者預(yù)后良好，危重患者死亡率仍高（17.4%30%）。既往有基礎(chǔ)疾病、老年患者、出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀、出血傾向明顯、低鈉血癥等提示病重，預(yù)后較差。血常規(guī)檢查血常規(guī)檢查外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，多為1.0-3.0109/L，重癥可降至1.0109/L以下，嗜中性粒細(xì)胞比例、淋巴細(xì)胞比例多正常; 血小板降低，多為30-60109/L，重癥者可低于30109/L。尿常規(guī)檢查尿常規(guī)檢查半數(shù)以上病例出現(xiàn)蛋白尿（+），少數(shù)病例出現(xiàn)尿潛血或血尿。 2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案血生化檢查血生化檢查可出現(xiàn)不同程度LDH、CK、BNP及AST、ALT等升高，常

13、有低鈉血癥，個(gè)別病例BUN升高。凝血功能檢查凝血功能檢查 大部分患者出現(xiàn)APTT延長(zhǎng)，而少有凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，纖維蛋白原多正常。腦脊液檢查腦脊液檢查 白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蜉p度升高蛋白、糖、氯化物正常部分患者腦脊液中可檢測(cè)到SFTSV核酸。A ：SFTS患者B：健康人C：再障患者病原學(xué)檢查病原學(xué)檢查血清等標(biāo)本中分離SFTSV。血清等標(biāo)本中SFTSV核酸檢測(cè)。 血清學(xué)檢查血清學(xué)檢查SFTSV IgM抗體。SFTSV IgG抗體。 PLoS One. 2014; 9(3): e91679.PLoS One. 2013; 8(11): e80802.CNS manifestations, CSF labo

14、ratory and brain MRI findings.依據(jù)流行病學(xué)史（流行季節(jié)在丘陵、林區(qū)、山地等地工作、生活或旅游史；發(fā)病前2周內(nèi)有被蜱叮咬史；或發(fā)病前2周內(nèi)有SFTS患者密切接觸史）、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行診斷。1. 疑似病例：疑似病例：具有上述流行病學(xué)史、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)且外周血血小板和白細(xì)胞降低者。2. 確診病例：確診病例：疑似病例具備下列之一者： （1）病例標(biāo)本分離到SFTSV。（2）病例標(biāo)本SFTSV核酸檢測(cè)陽(yáng)性;（3）病例標(biāo)本檢測(cè)SFTSV IgM抗體陽(yáng)性；（4）病例標(biāo)本檢測(cè)SFTSV IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)或恢復(fù)期滴度較急性期4倍以上增高者。應(yīng)當(dāng)與人埃里克體病等立克次體病、腎

15、綜合征出血熱、登革熱、敗血癥、傷寒、血小板減少性紫癜、裂谷熱等疾病相鑒別。 2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案臨床表現(xiàn)、病情演變及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查相似。鑒別主要依靠病原學(xué)及血清學(xué)檢查。目前發(fā)熱伴血小板減少綜合征監(jiān)測(cè)方案提供的數(shù)據(jù)： 無(wú)形體-PCR陽(yáng)性率60%。相似點(diǎn)：相似點(diǎn)：發(fā)熱、中毒癥狀、出血傾向、多器官損傷不同點(diǎn)：不同點(diǎn)：HFRS：五期經(jīng)過(guò)，病毒血癥時(shí)間短，休克出現(xiàn)早，腎損傷突出。SFTS：三期經(jīng)過(guò)，病毒血癥時(shí)間長(zhǎng)，熱程長(zhǎng)，休克出現(xiàn)晚，腎功能衰竭少見(jiàn)，淋巴結(jié)腫大常見(jiàn)，多數(shù)病例白細(xì)胞、血小板減少。相似點(diǎn)：相似點(diǎn)：致病病毒同屬布尼亞病毒科白蛉病毒屬發(fā)熱、頭痛、肝炎和腦膜腦炎及出血表現(xiàn)不同點(diǎn)：

16、不同點(diǎn)：裂谷熱流行于非洲；SFTS于中國(guó)山區(qū)和丘陵地帶傳播媒介不同裂谷熱白細(xì)胞、血小板減少少見(jiàn) 本病尚無(wú)特異性治療手段，主要為對(duì)癥支 持治療。 患者應(yīng)當(dāng)臥床休息，流食或半流食，多飲 水。密切監(jiān)測(cè)生命體征及尿量等。 不能進(jìn)食或病情較重的患者，應(yīng)當(dāng)及時(shí)補(bǔ) 充熱量，保證水、電解質(zhì)和酸堿平衡尤其 注意對(duì)低鈉血癥患者補(bǔ)充。 高熱者物理降溫，必要時(shí)使用藥物退熱。 2010發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療方案1病原學(xué)治療病原學(xué)治療 體外實(shí)驗(yàn)提示利巴韋林對(duì)SFTSV有抑制作用，可試用利巴韋林10mg/（kg24h）靜脈滴注。但有研究顯示應(yīng)用利巴韋林500mg Q12h x4天，和對(duì)照組比較在發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)短、住院時(shí)間及

17、死亡率方面無(wú)差別。繼發(fā)或伴發(fā)立克次體、細(xì)菌、真菌感染者，應(yīng)當(dāng)選擇敏感抗生素治療。危重患者，建議及早給予免疫球蛋白，總量12g/kg，分23日給予。 PLoS One. 2013; 8(11): e80802臥床休息，進(jìn)食易消化的食物，補(bǔ)充能量并攝入適量的維生素和水分，保證水、電解質(zhì)和酸堿平衡，注意糾正低鈉血癥。高熱者可給予物理降溫，必要時(shí)使用退熱藥物。血小板明顯降低（如低于30109/L）者，可輸注血小板。白細(xì)胞明顯減少者易繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染，中性粒細(xì)胞低于1.0109/L者，應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子。注意對(duì)肝、腎、心臟等重要器官的保護(hù)，避免使用對(duì)肝、腎等重要器官有損害的藥物，防止多臟器衰竭發(fā)生

18、。心功能不全者，應(yīng)絕對(duì)臥床休息，可用強(qiáng)心藥、利尿劑控制心力衰竭，對(duì)合并有彌散性血管內(nèi)凝血者，可早期使用肝素。 由于該病容易重癥化，可出現(xiàn)肝功能?chē)?yán)重受損、呼吸衰竭、肺出血、顱內(nèi)出血及胃腸道出血、繼發(fā)真菌及細(xì)菌感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，必須積極治療，嚴(yán)密動(dòng)態(tài)觀(guān)察病情，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。 目前尚無(wú)證據(jù)證明糖皮質(zhì)激素的治療效果，對(duì)于部分重癥患者可在給予免疫支持的情況下短期慎重使用。 Int J Infect Dis. 2014 Jan;18:84-6.早發(fā)現(xiàn)、早休息、早治療。早發(fā)現(xiàn)、早休息、早治療。密切觀(guān)察病情，篩選重癥病例（神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、密切觀(guān)察病情，篩選重癥病例（神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、出血癥狀），入住出血癥狀），入住ICU。內(nèi)