結核性腦膜炎診斷評分與標準解讀

1、結核性腦膜炎診斷標準 解讀湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 胡錦全胡錦全 結核性腦膜炎（結核性腦膜炎（tuberculous meningitis,TBM）是由結）是由結核分枝桿菌（核分枝桿菌（Mtb）感染引起的非化膿性細菌性腦膜炎。）感染引起的非化膿性細菌性腦膜炎。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)結核桿菌感染約占結核感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)結核桿菌感染約占結核感染5-10%，在，在肺外結核中診斷難度、病死率、致死率均最高，病死率在肺外結核中診斷難度、病死率、致死率均最高，病死率在20%50%左右。左右。 TBM早期臨床表現(xiàn)、腦脊液變化、影像學不典型 腦脊液收集有限，Mtb是細胞內(nèi)寄生菌

2、，很多檢 測TBM的方法敏感度、特異度不高、易誤診漏診。 目前，尚無一種方法可完全解決TBM診斷的問題TBMTBM的診斷的診斷1. 臨床依據(jù)2. 腦脊液依據(jù)3. 腦影像學依據(jù)4. 其他部位結核依據(jù)臨床上常用TBM診斷依據(jù)臨床依據(jù)： 結核中毒癥狀，頭痛，嘔吐，發(fā)熱，局灶性神經(jīng)功能缺損，意識障礙等。臨床上常用TBM診斷依據(jù) 約1/3不典型 多數(shù)壓力增高，可達200-400mmH2O 無色透明，渾濁或出現(xiàn)薄膜；細胞數(shù)多在50-500/L, 分類：早期中性粒細胞明顯增高，恢復期以淋巴為主 蛋白含量多在1-3g/L 60%以上葡萄糖低于正常腦脊液臨床上常用TBM診斷依據(jù) 無特征性，可為腦積水、腦梗死、腦

3、膜增厚及腦結核瘤等多種形式 頭CT早期主要為腦膜強化，后期主要為阻塞性腦積水 頭MRI，較CT敏感，尤其是波及腦膜或腦干時影像學影像學臨床上常用TBM診斷依據(jù) 分為直接病原學檢查和間接病原學檢查 公認的確認結核桿菌的方法為： i 腦脊液鏡下檢出抗酸桿菌 ii 腦脊液培養(yǎng)出結核桿菌 iii PCR法檢出結核桿菌 TBM患者腦脊液Mtb載量較低，敏感度明顯低于顱外結核 PCR檢測也存在較高假陽性與假陰性率，不作為唯一手段病原學依據(jù)病原學依據(jù)臨床上常用TBM診斷依據(jù)結核性腦膜炎診斷結核性腦膜炎診斷2009年專家共識年專家共識先前的先前的TBMTBM診斷標準診斷標準Adults only Torok(

4、2008， Plos One) Kalita(2007，EJN,歐洲神經(jīng)科學雜志 ) Thwaites(2004，N Engl J Med)Children only van Well(2009，Pediatrics，兒科雜志，美國) Andronikou(2006，Pediatr Radiol） Saitoh(2005，Pediatr Infect Dis J）Adults and Children Nagesh Babu(2008，Neurosci Lett） Rafi(2007，Int J Tuberc Lung Dis）Thwaites結核性腦膜炎診斷標準結核性腦膜炎診斷標準（2004

5、, Guy Thwaites,倫敦Kings學院） Thwaites（2004） 病例對象：HIV陽性或陰性，14歲 診斷分類為：確診TBM，很可能TBM，可能的TBM 確診TBM：臨床腦膜炎證據(jù)及腦脊液檢測出抗酸桿菌Thwaites（2004） 很可能的TBM： 臨床腦膜炎證據(jù)及以下3條中至少1條 i） CSF以外標本結核桿菌培養(yǎng)陽性 ii）胸部放射資料提示活動性肺結核 iii) 其他肺外結核的臨床證據(jù)Thwaites（2004） 可能的TBM 臨床腦膜炎證據(jù)及以下7條中至少4條 1. 既往結核病史 2. CSF中淋巴細胞為主 3. 病史超過5天 4. CSF糖/血糖2周2過去1年內(nèi)肺結核接

6、觸史或PPD試驗陽性或-干擾素試驗陽性（僅1g/L1腦脊液葡萄糖/血漿葡萄糖50%或腦脊液葡萄糖50%），蛋白升高（0.5-3g/L）,糖下降（2.2mmol/L或低于血漿糖50%）2. 相對于細菌性腦膜炎鑒別而言，下列證據(jù)更支持TBM i 外觀清亮 ii 細胞數(shù)900-1000L iii 中性粒細胞少于30-75% iv 蛋白濃度高于1g/L3. 類似CSF改變同樣鑒于隱球菌腦膜炎及HIV感染患者 4. Meta分析表明CSF結核菌核酸檢測敏感度約56%，特異性約98%，推薦疑診病例常規(guī)檢測結核性腦膜炎結核性腦膜炎2009年診斷評分年診斷評分影像學評分 （最大=6分）腦積水1腦膜強化2結核瘤

7、 2腦梗死1增強前顱底高信號2結核性腦膜炎結核性腦膜炎2009年診斷評分年診斷評分影像學評分1. 影像學證據(jù)很重要，但并非必須2. TBM在顱腦CT最常見改變?yōu)槟X積水和顱底腦膜強化，兒童中80%腦積水，75%腦膜強化；青少年及成人腦積水約45%，腦膜強化8-34%。3. 腦梗死約有8-44%，結核瘤有8-31%，4. Andronikou等的研究顯示兒童TBM患者中，增強前顱底高信號表現(xiàn)其特異性高達100%，但尚未得到其他研究的驗證。5. 聯(lián)合腦膜強化、腦梗死以及腦積水3方面證據(jù)，其特異性仍可達100%，3者中腦膜強化為最敏感證據(jù)。6. MRI較CT更為敏感，腦膜強化約82%，腦積水77% ，

8、無癥狀性結核瘤約有74%結核性腦膜炎結核性腦膜炎2009年診斷評分年診斷評分其他部位結核證據(jù) （最大分=4分）胸部X片顯示活動性肺結核：肺結核征（2分），粟粒性結核（4分），2/4CT/MRI/超聲在CNS外發(fā)現(xiàn)結核灶2痰、淋巴結、胃刷洗液、尿液、血培養(yǎng)抗酸染色陽性或結核分枝桿菌培養(yǎng)陽性 4神經(jīng)系統(tǒng)外結核菌核酸檢測陽性4結核性腦膜炎結核性腦膜炎2009年診斷評分年診斷評分結核性腦膜炎結核性腦膜炎2009年診斷評分年診斷評分其他部位結核證據(jù)1. 胸部X片異常約有33-60%，HIV合并感染者比率更高2. CNS外結核證據(jù)部位包括肺、淋巴結、肝臟、骨髓、尿液、腹水、胃液等3. 血清結核桿菌培養(yǎng)的陽

9、性病例較為罕見，即使是合并免疫功能缺陷的TBM4. 專家共識建議常規(guī)尋找CNS外結核證據(jù)，包括胸部放射，或CT、MRI及超聲，在痰液、胃嘔吐物、淋巴結、腹水、尿液以及骨髓或其它任何可能的標本中尋找結核桿菌，2009專家共識專家共識診斷標準診斷標準可能的可能的TBM很可能很可能TBM確診的確診的TBM無無TBMTBM診斷分為診斷分為4個類型個類型結核性腦膜炎結核性腦膜炎2009年診斷標準年診斷標準臨床診斷標準：具備以下一項或多想腦膜炎的癥狀和體征： 頭痛、 易激惹、 嘔吐、 發(fā)熱、 頸強直、 抽搐、 局灶性神經(jīng)功能缺損、 意識障礙或倦怠結核性腦膜炎結核性腦膜炎2009年診斷標準年診斷標準確診的結

10、核性腦膜炎患者應符合A或者B的標準A.符合臨床標準，同時具備以下一項或多項 1.腦脊液中找到抗酸桿菌 2.腦脊液結核菌培養(yǎng)陽性 3.或腦脊液結核菌核酸檢測陽性B.腦或脊髓中發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌或結核性病理改變，同時有臨床征象和相應的腦脊液改變或尸檢呈腦膜炎改變結核性腦膜炎結核性腦膜炎2009年診斷標準年診斷標準很可能的結核性腦膜炎 符合臨床標準，同時具備1.臨床評分10分（無腦影像學）2.或臨床評分12分（有腦影像學）3.腦脊液或腦影像學評分至少2分 4.排除其他腦膜炎結核性腦膜炎結核性腦膜炎2009年診斷標準年診斷標準可能的結核性腦膜炎 符合臨床標準，同時具備1.臨床評分6-9分（無腦影像學）2.或

11、臨床評分6-11分（有腦影像學）3.排除其他腦膜炎4.未行腰穿或腦影像學檢查不得診斷或排除可能的結核性腦膜炎結核性腦膜炎結核性腦膜炎2009年診斷標準年診斷標準無結核性腦膜炎 已有其他疾病的診斷成立，無確診的結核性腦膜炎或令人信服的二元疾病征象。結核性腦膜炎結核性腦膜炎2009年診斷標準年診斷標準無結核性腦膜炎 根據(jù)患者年齡，免疫狀態(tài)機地域分布應行相應的微生物學（染色、培養(yǎng)、核酸檢測）、血清學或病理學檢查，建議常規(guī)行革蘭氏染色、墨汁染色、梅毒螺旋體及HIV檢測。疑診TBM結核性腦膜炎診斷分類圖結核性腦膜炎診斷分類圖腰椎穿刺腦CT/MRI確診TBM很可能的TBM診斷評分10/12可能的TBM診斷

12、評分6-9/6-11無TBM：其它替代診斷結核性腦膜炎結核性腦膜炎2009年診斷標準年診斷標準與先前的診斷標準相比：1. 沿用了結核性腦膜炎診斷分類的方法，分為確診、很可能、可能、無結核性腦膜炎4種診斷類別。2. 引入了結核性腦膜炎診斷評分。3. 制定了疑診TBM病例的診斷流程表。結核性腦膜炎診斷結核性腦膜炎診斷2009年專家共識年專家共識對治療的意見： 由于腦脊液細胞涂片和結核桿菌培養(yǎng)陽性檢出率極（10%），按照上述診斷標準，絕大多數(shù)臨床病例僅能診斷為很可能的或可能的結核性腦膜炎。鑒于該病的嚴重后果，專家共識建議，高度懷疑結核桿菌感染的腦膜炎患者應盡早開始抗結核藥物治療。TBM2009年標準

13、年標準總結總結 本專家共識旨在提供一個有力且貼近實踐的診斷標準，以應對目前TBM診斷的困難這一挑戰(zhàn)。 盡管仍存在局限性，但是我們相信一個統(tǒng)一的診斷標準在今后的臨床研究中的應用無處不在。 加強證據(jù)基礎至關重要，診斷技術的進步有利于標準的持續(xù)完善，最終改善病患診療。結核性腦膜炎結核性腦膜炎檢測方法進展檢測方法進展 又稱尼氏染色（Ziehl-Neelsen stain），為最傳統(tǒng)方法，特異性高，敏感度低（痰液13%-23%）。 腦脊液檢出率更低，有研究顯示，腦脊液中Mtb數(shù)量需超過100010-6/L方能在鏡下觀察到。 結核菌細胞壁脂質含量較高，約占干重的60%,尤其有大量分支菌酸（mycolic

14、acid）包圍在肽聚糖外層，染料較難傳入，革蘭染色無效。 抗酸染色中應用石碳酸具有腐蝕性，可以破壞結核菌菌壁，使用品紅進入菌內(nèi)與核酸結合，從而顯色。傳統(tǒng)方法抗酸染色改良的抗酸染色主要從三個方面改進 玻片離心沉淀法收集腦脊液細胞，提高結核菌檢測濃度。 應用脂質溶解劑Triton-X100（聚乙二醇辛基苯基醚）破膜，增加細胞通透性及結核菌菌壁通透性。 品紅染料具有自發(fā)熒光特性，應用熒光顯微鏡在546nm綠色熒光油鏡下觀察提高檢出率。傳統(tǒng)方法抗酸染色傳統(tǒng)方法抗酸染色 Mtb培養(yǎng)是診斷結核感染的金標準之一。 確診的同時可以鑒別非Mtb、Mtb分型，進行藥敏試驗、藥物研究。 常用羅氏培養(yǎng)法，敏感度約20

15、-40%，需時4-8周。 分支桿菌生長指示管（MGIT-960）系統(tǒng)，美國Becton公司研制的全自動液體培養(yǎng)系統(tǒng)，敏感度較羅氏法提高10%以上，平均報告時間15.3-17.4天。傳統(tǒng)方法結核菌培養(yǎng)結核菌培養(yǎng) 基于T細胞的干擾素釋放試驗（interferon gamma release assay,IGRA）是結核診斷領域期待已久的最新進展 原理是當體內(nèi)曾經(jīng)受到結核桿菌抗原刺激而致敏的T淋巴細胞再次遇到同類抗原時能夠產(chǎn)生IFN- ，通過直接檢測其濃度或進行斑點試驗，可以從單個細胞的水平檢測分泌IFN- 的細胞數(shù)量，從而判斷機體有無結核感染。 常用結核菌特異性抗原為早期分泌靶向抗原（ESAT-6

16、）和培養(yǎng)濾過蛋白（CFP-10） 特異性較高（85%-100%），與卡介苗及非結核分支桿菌不存在抗原交叉，敏感度達94%左右 美國FDA、歐盟、加拿大及日本等均已認可用于臨床檢驗結核桿菌T細胞斑點試驗（TB-spot）結果前提：通常正常結果，空白對照孔沒有或有很少的斑點而植物血凝素PHA對照孔斑點數(shù)超過20個。1.陽性結果： 空白對照孔斑點數(shù)為05個且（抗原A或抗原B斑點數(shù))-（空白對照孔斑點數(shù)）6 空白對照孔斑點數(shù)6-10個時且（抗原A或抗原B斑點數(shù)）2倍空白對照孔斑點數(shù)2.陰性結果： 不符合上述標準且對照孔正常結果的診斷陽性結果：陽性結果： 1.提示患者體內(nèi)存在結核桿菌特異的效應T細胞，患者存在結核感染。但是否為活動性結核病，需結合臨床癥狀及其它檢測指標綜合判斷。 2.T-SPOT.TB結果不能作為單獨或是決定性的診斷結核病的依據(jù)。 3.雖然ESAT-6和CFP10在所有的BCG菌株，以及絕大多數(shù)環(huán)境分枝桿菌中缺失，但T-SPOT.TB的陽性結果有可能是堪薩斯、蘇氏、戈登或海分枝桿菌的感染引起的。陰性結果：陰性結果： 提示患者體內(nèi)不存在針對結核桿菌特異的效應T細胞。如出現(xiàn)以下情況 ，陰性結果不能排除結核桿菌感染的可能： 1、因感染階段不同（如標本是在細胞免疫發(fā)生前獲取的）引起的假陰性結果； 2、少數(shù)免疫系