對(duì)國(guó)家仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)課件

1、謝沐風(fēng)謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所上海市食品藥品檢驗(yàn)所技技術(shù)術(shù)(jsh)(jsh)要點(diǎn)的深入解要點(diǎn)的深入解讀讀對(duì)對(duì)國(guó)家仿制國(guó)家仿制(fngzh)(fngzh)藥質(zhì)藥質(zhì)量一致性量一致性評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)第一頁，共七十八頁。 請(qǐng)大家將請(qǐng)大家將 調(diào)至調(diào)至“振動(dòng)檔！振動(dòng)檔！( (包括鬧鐘包括鬧鐘(nozhng)(nozhng)、叫醒、叫醒、工作安排、約會(huì)等工作安排、約會(huì)等) ) 謝謝您的配合！謝謝您的配合！第二頁，共七十八頁。2021年年1月月20日，國(guó)務(wù)院下發(fā)了日，國(guó)務(wù)院下發(fā)了“關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品平安關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品平安十二五十二五規(guī)劃的通知。其中最受矚目的就是規(guī)劃的通知。其中最受矚目的就是(jish)將開展將

2、開展“仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作第仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作第1項(xiàng)家庭作業(yè)項(xiàng)家庭作業(yè)原文如下： 全面提高仿制藥質(zhì)量。對(duì)2007年修訂的?藥品注冊(cè)管理方法?施行前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，其中納入國(guó)家根本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2021年前完成，未通過質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的不予再注冊(cè)，注銷其藥品批準(zhǔn)證明文件。藥品生產(chǎn)(shngchn)企業(yè)必須按?藥品注冊(cè)管理方法?要求，將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進(jìn)行全面比照研究，作為申報(bào)再注冊(cè)的依據(jù)。該項(xiàng)工程由國(guó)家統(tǒng)一指導(dǎo)開展第三頁，共七十八頁。?規(guī)規(guī) 劃劃?原原 文：文：二存在的問題。藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入缺乏，創(chuàng)新能力不強(qiáng)，局部仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)

3、水平存在較大(jio d)差距首度官方成認(rèn)?，F(xiàn)行藥品市場(chǎng)機(jī)制不健全，藥品價(jià)格與招標(biāo)機(jī)制不完善，一些企業(yè)片面追求經(jīng)濟(jì)效益，犧牲質(zhì)量生產(chǎn)藥品。第四頁，共七十八頁。本人本人(bnrn)工作經(jīng)歷與行業(yè)成長(zhǎng)史的融工作經(jīng)歷與行業(yè)成長(zhǎng)史的融合合 1998年至今 碩士研究生畢業(yè)后在本所工作 經(jīng)歷了“1998年2002年強(qiáng)仿期和“20022006仿制藥瘋狂期 十分了解行業(yè)現(xiàn)狀 在2003年赴日本進(jìn)修前，就已對(duì)國(guó)內(nèi)仿制藥研發(fā)中出現(xiàn)的種種亂象疑惑(yhu)不已，對(duì)其中的核心技術(shù)要素找不到科學(xué)合理的答案。 帶著太多的疑問踏上了征途第五頁，共七十八頁。 2003年8月 2004年2月 承蒙單位領(lǐng)導(dǎo)厚愛、公派赴日本國(guó)立醫(yī)

4、藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部即國(guó)家(guji)藥品檢驗(yàn)所進(jìn)修，主要收獲如下：(1) 通過翻閱該國(guó)仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，并在老師指導(dǎo)下，掌握了技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)與審評(píng)“門檻，知曉了我國(guó)仿制藥審評(píng)中存在的一些技術(shù)缺失引申至技術(shù)門檻與批準(zhǔn)數(shù)量的關(guān)系第六頁，共七十八頁。 如口服固體制劑仿制藥研發(fā)要求 (1) 連續(xù)三批、每批10萬片。(2) 批批樣品多條溶出曲線均與原研品一致 再輔以有關(guān)物質(zhì)的“錦上添花(3) 今后市場(chǎng)(shchng)抽查只抽“多條溶出曲線 第七頁，共七十八頁。(2) 掌握了藥物各劑型關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)與檢測(cè)方法，即藥品質(zhì)量不僅可以生產(chǎn)出來，也可以檢驗(yàn)出來。關(guān)鍵就看設(shè)定的檢測(cè)法/檢測(cè)指標(biāo)能否“一針見血

5、、切中要害，這也是我們藥檢人員工作(gngzu)中應(yīng)不懈追求的挑戰(zhàn)！ 從而指導(dǎo)我們?nèi)绾胃茖W(xué)有效地開展工作 口服固體制劑關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)多條溶出曲線 第八頁，共七十八頁。 片劑/硬膠囊 ：多條溶出曲線/釋放曲線、崩解時(shí)限如需要(xyo)、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、硬度/脆碎度。 注射用粉末：(1) 外表層次指標(biāo)：有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、溶液澄清度、復(fù)溶/溶解時(shí)間、水分、pH值、無菌、熱原/內(nèi)毒素和不溶性微粒等。(2) 深層次指標(biāo)：粒度分布、粒子形狀、晶型、晶格能、比外表能、分散性、流變學(xué)特性等列舉列舉(lij)各劑型關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)各劑型關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)第九頁，共七十八頁。(3) 其時(shí)恰逢該國(guó)?藥品品質(zhì)再評(píng)

6、價(jià)工程?如火如荼開展，師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度技術(shù)理念(l nin)與應(yīng)用。 該國(guó)彼時(shí)情況與我國(guó)現(xiàn)今極為相似，日本采用“體外多條溶出曲線對(duì)已上市口服固體制劑進(jìn)行了與原研品一致性的再評(píng)價(jià)工作 。該國(guó)注射劑仿制藥很少，無必要進(jìn)行。第十頁，共七十八頁。 A 藥廠(yo chn) / 原研制劑療效(lioxio)差B 藥廠 / 仿制制劑療效好第十一頁，共七十八頁。制藥行業(yè)制藥行業(yè)(hngy)作作為高科技行為高科技行業(yè)業(yè)(hngy)的表達(dá)在哪的表達(dá)在哪里？里？?jī)烧邇烧邽槭裁磿?huì)有差異為什么會(huì)有差異(chy)?兩者血藥濃度為什么不一致兩者血藥濃度為什么不一致?仿制藥研仿制藥研發(fā)發(fā)(yn

7、 f)的的瓶頸在哪瓶頸在哪里？里？懂研發(fā)懂研發(fā)才能會(huì)才能會(huì)評(píng)價(jià)！評(píng)價(jià)！第十二頁，共七十八頁。療療 效效 的的 優(yōu)優(yōu) 劣劣體內(nèi)生物利用度的差異體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同體外溶出曲線的不同制制劑劑的的優(yōu)優(yōu)劣劣關(guān)鍵、核心關(guān)鍵、核心原料藥不是原料藥不是(b shi)藥、只有制劑才是藥藥、只有制劑才是藥第十三頁，共七十八頁。對(duì)固體對(duì)固體(gt)制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)：制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)： 療效才是硬道理 即生物利用度 這才是制藥行業(yè)作為高科技產(chǎn)業(yè)的核心表達(dá) ,即針對(duì)(zhndu)廣闊患者的有效性 ！客觀看待雜質(zhì)、看待平安性 ！第十四頁，共七十八頁。只有只有(zhyu)溶出度溶出度/釋放度才是

8、釋放度才是 這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定(cdng)，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定(cdng)。 該測(cè)定已成為“剖析和“肢解口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種抽絲剝繭、循序漸進(jìn)的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象、“映射與“載體?！肮腆w制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心(hxn)所在！第十五頁，共七十八頁。溶出度核心理念溶出度核心理念 多條溶出曲線是多條溶出曲線是 口服固體制劑口服固體制劑(zhj)的的 “指紋指紋圖譜！圖譜！ 第十六頁，共七十八頁。 環(huán)境用環(huán)境用pH 值表達(dá)值表達(dá) 蠕動(dòng)強(qiáng)度雖年齡蠕動(dòng)強(qiáng)度雖年齡(ninlng)增長(zhǎng)、增長(zhǎng)、減弱減弱

9、人體消化道人體消化道中最為關(guān)鍵中最為關(guān)鍵(gunjin)的兩個(gè)參數(shù)的兩個(gè)參數(shù)第十七頁，共七十八頁。人體內(nèi)消化道各器官的變化人體內(nèi)消化道各器官的變化(binhu)范圍范圍 消化道各器官消化道各器官變化變化(binhu)范圍范圍胃胃 pH1.2 - 7.6 外表張力外表張力(biominzhngl) (dyne/cm2)35 - 50 胃液體積胃液體積 (ml)5 - 200十二指腸十二指腸 pH3.1 - 6.7 收縮壓收縮壓 (mmHg)3 - 30小腸小腸 pH5.2 - 6.0膽汁酸膽汁酸(mM)0 - 17 液體流速液體流速 (ml/min)0 - 2第十八頁，共七十八頁。胃酸隨年齡變化

10、統(tǒng)計(jì)表胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表日本日本(r bn)學(xué)者學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)02040608010203040506070年年 齡齡胃酸缺乏胃酸缺乏(quf)者的比例者的比例 (%)19841989-19941995-1999第十九頁，共七十八頁。 從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度密切相關(guān)的。的多寡，是與生物利用度密切相關(guān)的。 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境(hunjng)下即下即pH值寬范圍內(nèi)都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何值寬范圍內(nèi)都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人群均有較高的生物

11、利用度。人群均有較高的生物利用度。 劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下如胃酸正劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下如胃酸正常者才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境常者才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。我國(guó)藥品的問題恰在這里我國(guó)藥品的問題恰在這里第二十頁，共七十八頁。02461000246中年婦女中年婦女0.6A藥廠藥廠(yo chn)產(chǎn)品產(chǎn)品 B藥廠藥廠(yo chn)產(chǎn)品產(chǎn)品05002460.20.400246Time (h)老年老年(lonin)患者患者02460246年輕小伙年輕小伙不同制劑的溶出

12、度試驗(yàn)曲線與不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系 引申至轉(zhuǎn)速比較引申至轉(zhuǎn)速比較溶溶出出度度試試 驗(yàn)驗(yàn)不同不同患者患者體內(nèi)體內(nèi)生物生物利用利用度度槳板法、槳板法、50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)槳板法、槳板法、75轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)槳板法、槳板法、100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)彼此間就不相關(guān)了！彼此間就不相關(guān)了！第二十一頁，共七十八頁。100 轉(zhuǎn)0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB50 轉(zhuǎn)0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time (h)Concentration

13、(ug/ml)Capsule ACapsule B具體實(shí)例：具體實(shí)例：兩兩吲哚吲哚(yn du)美辛膠囊美辛膠囊溶出溶出度度與生物利用度的相關(guān)性與生物利用度的相關(guān)性不相關(guān)不相關(guān)(xinggun)相相 關(guān)關(guān)在身體在身體(shnt)機(jī)能虛弱者體機(jī)能虛弱者體內(nèi)內(nèi)第二十二頁，共七十八頁。(1) 體外藥學(xué)一致主要指多條溶出曲線一致體外藥學(xué)一致主要指多條溶出曲線一致(2) 體內(nèi)生物利用度一致即體內(nèi)生物利用度一致即BE試驗(yàn)試驗(yàn)(shyn)成功成功(3) 臨床療效一致獲得廣闊醫(yī)生和患者的普遍認(rèn)可臨床療效一致獲得廣闊醫(yī)生和患者的普遍認(rèn)可體外藥學(xué)(yo xu)一致臨床(ln chun)療效一致體內(nèi)BA一致仿制藥質(zhì)

14、量評(píng)價(jià)的層次性第二十三頁，共七十八頁。 體內(nèi)外相關(guān)性理解()： 體外一致 體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗(yàn)成功率高！ 何謂(hwi)“體外一致？ 如何提高BE試驗(yàn)成功率？ 不可能試驗(yàn)一個(gè)處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)！第 一 層 理 解：第二十四頁，共七十八頁。均能夠具有相似均能夠具有相似(xin s)的溶出曲線的溶出曲線生物生物(shngw)等效等效大多數(shù)藥物大多數(shù)藥物(yow)極少數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效生物不等效體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下低轉(zhuǎn)速條件下低轉(zhuǎn)速生物等效性試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn) 這樣就大大提高了生物等效性這樣就大大提

15、高了生物等效性(BE)試驗(yàn)的成功試驗(yàn)的成功率！率！但并不能替代但并不能替代BE試驗(yàn)。試驗(yàn)。第二十五頁，共七十八頁。生物利用度生物利用度體外多條溶出曲線體外多條溶出曲線處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝原研藥原研藥 生物利用度生物利用度體外多條溶出曲線體外多條溶出曲線處方處方/輔料輔料/制劑工藝制劑工藝仿制藥仿制藥相同相同相同相同不同不同90%企業(yè)界的使命企業(yè)界的使命仿制仿制(fngzh)藥研發(fā)的必由之路藥研發(fā)的必由之路 “殊途殊途同歸同歸第二十六頁，共七十八頁。 體外都不一致體外都不一致 體內(nèi)多數(shù)不一致、體內(nèi)多數(shù)不一致、 BE試驗(yàn)成功率試驗(yàn)成功率很低！很低！ ?日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程日本藥品

16、品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程?就是充分利用了該點(diǎn)。就是充分利用了該點(diǎn)。 再評(píng)價(jià)時(shí)，由于無法再進(jìn)行大量再評(píng)價(jià)時(shí)，由于無法再進(jìn)行大量(dling)“BE試驗(yàn)，試驗(yàn)，故只好采用體外溶出曲線比對(duì)方法。故只好采用體外溶出曲線比對(duì)方法。 給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研制劑一致！條溶出曲線與原研制劑一致！第 二 層 理 解：第二十七頁，共七十八頁。pH 7溶出度溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204060Time (min)02460510152025Time (h)02460510152025胃酸胃酸(

17、wi sun)正?；颊哒；颊哳A(yù)測(cè)預(yù)測(cè)(yc)體內(nèi)血藥濃度體內(nèi)血藥濃度實(shí)測(cè)實(shí)測(cè)(sh c)體內(nèi)血藥濃度體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者不同廠家生產(chǎn)的不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性體外溶出度與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性A藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time (h)01234567010203040Time (h)年年 輕輕 人人老老 年年 人人第二十八頁，共七十八頁。 體內(nèi)一致、即體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功試驗(yàn)成功 并不意味著仿制制劑臨并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。 因因BE試驗(yàn)是采

18、用年輕男性、是人體試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體(rnt)的最正確的最正確狀態(tài)、這也是狀態(tài)、這也是BE試驗(yàn)的局限性所在！而原研制劑在臨床試驗(yàn)的局限性所在！而原研制劑在臨床階段經(jīng)過大量病例驗(yàn)證。階段經(jīng)過大量病例驗(yàn)證。 越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道，通過越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道，通過BE試驗(yàn)的局部仿制藥臨試驗(yàn)的局部仿制藥臨床療效與原研藥依然有差距。床療效與原研藥依然有差距。第 三 層 理 解：第二十九頁，共七十八頁。 只有通過對(duì)體外溶出度釋放度的嚴(yán)格要求，才只有通過對(duì)體外溶出度釋放度的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加仿制藥在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者能盡可能地增加仿制藥在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率。這一觀

19、點(diǎn)彌補(bǔ)了體內(nèi)生物利用度高的概率。這一觀點(diǎn)彌補(bǔ)了“生物等生物等效性試驗(yàn)效性試驗(yàn)(shyn)的局限與缺乏！的局限與缺乏！ 2021年年2月，媒體報(bào)道：月，媒體報(bào)道：FDA低調(diào)開展仿制藥一致低調(diào)開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)。予以解讀性評(píng)價(jià)。予以解讀對(duì)溶出度試驗(yàn)對(duì)溶出度試驗(yàn)(shyn)嚴(yán)格要求的意義嚴(yán)格要求的意義第三十頁，共七十八頁。體內(nèi)不一致、即體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失敗試驗(yàn)失敗 那么那么肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下兩者肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下兩者呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度與程度了已有愈來愈度研究的深度與程度了已有愈來愈多的案例多的案例(n l)證明證明

20、第 四 層 理 解：第三十一頁，共七十八頁。只要體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、越多層次、只要體外溶出度試驗(yàn)比較得越充分、越多層次、多角度，多方面，就可使仿制多角度，多方面，就可使仿制(fngzh)藥的藥的內(nèi)在品質(zhì)無限趨近于原研藥，從而實(shí)現(xiàn)仿制內(nèi)在品質(zhì)無限趨近于原研藥，從而實(shí)現(xiàn)仿制(fngzh)藥的品質(zhì)提升，做到簡(jiǎn)便易行、科藥的品質(zhì)提升，做到簡(jiǎn)便易行、科學(xué)合理、便于重現(xiàn)、難以造假！學(xué)合理、便于重現(xiàn)、難以造假！口服固體制劑仿制口服固體制劑仿制(fngzh)藥質(zhì)量一致性藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)技術(shù)手段評(píng)價(jià)技術(shù)手段 多條溶出曲線多條溶出曲線第三十二頁，共七十八頁?；貒?guó)后所做的主要回國(guó)后所做的主要(zhyo)工作

21、：工作：一、撰寫了多篇藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)文章主要為溶出度 文章，在國(guó)內(nèi)率先提出“采用體外多條溶出 曲線進(jìn)行口服固體制劑研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)的 理念和觀點(diǎn)。二、2021年伊始，在國(guó)內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站(wn zhn)丁香園 開辦了“溶出度研究專欄；其上文章迄今為止 已成為國(guó)內(nèi)做口服固體制劑仿制藥研發(fā)的?必 讀手冊(cè)?。第三十三頁，共七十八頁。三、2021年5月起，擔(dān)任國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 市場(chǎng)監(jiān)督辦公室參謀，在“全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn) 工作中全面引入了體外多條溶出曲線這一檢 測(cè)手段，收到顯著效果。四、2021年，為國(guó)家藥品(yopn)審評(píng)中心翻譯了?日本 橙皮書 近700個(gè)品種的溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)?。五、2021年6月起，作

22、為專家組成員參與到國(guó)家仿 制藥一致性評(píng)價(jià)工作中。六、2021年12月，在丁香園-藥物分析版開辦“雜質(zhì) 研究專欄，獲得該年度最受關(guān)注藥學(xué)貼。第三十四頁，共七十八頁。1. 局部仿制藥品的臨床療效不如局部仿制藥品的臨床療效不如(br)原研藥原研藥 某些固體制劑國(guó)產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距某些固體制劑國(guó)產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距甚遠(yuǎn)、價(jià)格也相差懸殊！甚遠(yuǎn)、價(jià)格也相差懸殊！ 為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后都會(huì)有不同療效。不同批號(hào)，病人服用后都會(huì)有不同療效。 具體表現(xiàn)為：已上市的國(guó)產(chǎn)仿制藥中局部固體制劑對(duì)

23、于某具體表現(xiàn)為：已上市的國(guó)產(chǎn)仿制藥中局部固體制劑對(duì)于某些患者屬些患者屬“平安無效和平安無效和“平安不怎么有效范疇。平安不怎么有效范疇。?規(guī)劃規(guī)劃?公布前業(yè)內(nèi)局部現(xiàn)狀公布前業(yè)內(nèi)局部現(xiàn)狀(xinzhung)從從“全局產(chǎn)業(yè)鏈的高度分析全局產(chǎn)業(yè)鏈的高度分析第三十五頁，共七十八頁。2. 市場(chǎng)抽驗(yàn)合格率“居高不下 因?yàn)槟壳暗馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定得太寬泛 在某些關(guān)鍵指標(biāo)上的擬定甚至有時(shí)(yush)是為了讓產(chǎn)品合格；未能抓住品質(zhì)關(guān)鍵，合格率自然很高。 開個(gè)玩笑：有些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、想不合格都難！?規(guī)劃規(guī)劃?公布前業(yè)內(nèi)局部現(xiàn)狀公布前業(yè)內(nèi)局部現(xiàn)狀從從“全局產(chǎn)業(yè)鏈的高度全局產(chǎn)業(yè)鏈的高度(god)分析分析第三十六頁，共七十八頁?？?/p>

24、馬西平片的四條溶出曲線卡馬西平片的四條溶出曲線(qxin)槳板法、槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)(jizh)中中，5分鐘和分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過60%和不得少于和不得少于70%中國(guó)藥典中國(guó)藥典2021年版：槳板法、年版：槳板法、150轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸鹽酸(yn sun)1000ml、60min、65限限度度完美制劑的完美表達(dá)！完美制劑的完美表達(dá)！第三十七頁，共七十八頁。尼群地平片的四條溶出曲線尼群地平片的四條溶出曲線(qxin)槳板法、槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)(jizh)中其中均含中其中均含0.

25、15的吐溫的吐溫-80，45分鐘，限度均為分鐘，限度均為70%中國(guó)藥典中國(guó)藥典2021年版：槳板法、年版：槳板法、100轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液乙醇鹽酸溶液乙醇(y chn)(70:30) 900ml，60分鐘，分鐘，60%限度限度 第三十八頁，共七十八頁。 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)就是生產(chǎn)力就是生產(chǎn)力 在目前國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯有制訂出高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)價(jià)體系，才能(cinng)撬動(dòng)企業(yè)進(jìn)行深入細(xì)致的研發(fā)與良好標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)；因?yàn)橹挥挟?dāng)產(chǎn)品按要求檢驗(yàn)不合格時(shí)，企業(yè)才知曉差距在何處、努力的方向在何處!第三十九頁，共七十八頁。3. “國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作簡(jiǎn)介國(guó)家藥品評(píng)

26、價(jià)性抽驗(yàn)工作簡(jiǎn)介2021年起年起 背景背景 按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆合格，而臨床療效卻按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆合格，而臨床療效卻有明顯差異。有明顯差異。 目的目的 力爭(zhēng)通過力爭(zhēng)通過“探索性研究，找到我國(guó)已上市的仿探索性研究，找到我國(guó)已上市的仿制藥在體外某些檢測(cè)指標(biāo)上與原研藥的差距，從而為臨制藥在體外某些檢測(cè)指標(biāo)上與原研藥的差距，從而為臨床療效差距提供佐證床療效差距提供佐證(zu zhn)！ 本人負(fù)責(zé)指導(dǎo)了全國(guó)藥檢所開展本人負(fù)責(zé)指導(dǎo)了全國(guó)藥檢所開展“采用體外多條溶出采用體外多條溶出曲線剖析口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)工作。經(jīng)過曲線剖析口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)工作。經(jīng)過5年實(shí)踐，年實(shí)踐，成果喜人；學(xué)以致用、深

27、感欣悅！成果喜人；學(xué)以致用、深感欣悅！?規(guī)劃?公布前業(yè)內(nèi)局部現(xiàn)狀從“全局產(chǎn)業(yè)鏈的高度(god)分析第四十頁，共七十八頁。 結(jié)果結(jié)果 以下五大類有難度的制劑，國(guó)內(nèi)已上市以下五大類有難度的制劑，國(guó)內(nèi)已上市(shng sh)仿制藥體外多條溶出曲線與原研品一致的可謂仿制藥體外多條溶出曲線與原研品一致的可謂“鳳鳳毛麟角，很多皆相差甚遠(yuǎn)。該差距為體內(nèi)生物利用度、毛麟角，很多皆相差甚遠(yuǎn)。該差距為體內(nèi)生物利用度、為臨床療效差距提供了佐證。為臨床療效差距提供了佐證。 難溶性藥物制劑難溶性藥物制劑 緩控釋制劑緩控釋制劑 腸溶制劑腸溶制劑 pH值依賴型制劑值依賴型制劑 治療窗狹窄藥物制劑治療窗狹窄藥物制劑第四十一頁

28、，共七十八頁。2021年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果(ji gu)啟示啟示原研品3個(gè)批號(hào) 完美制劑(zhj)的完美表達(dá)！第四十二頁，共七十八頁。2021年國(guó)家年國(guó)家(guji)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示啟示國(guó)內(nèi)五家企業(yè)(qy)產(chǎn)品4條溶出曲線！第四十三頁，共七十八頁。2021年國(guó)家年國(guó)家(guji)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示果啟示國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品！引申(ynshn)至印度仿制藥第四十四頁，共七十八頁。日本腸溶制劑仿制藥研發(fā)日本腸溶制劑仿制藥研發(fā)(yn f)要求要求() 酸性(sun xn)介質(zhì)(50rpm) pH6.0介質(zhì)(50rpm) 請(qǐng)注意：延遲釋放！第四十五頁，共七

29、十八頁。日本腸溶制劑日本腸溶制劑(zhj)仿制藥研發(fā)要求仿制藥研發(fā)要求 pH6.8介質(zhì)(50rpm) pH6.0介質(zhì)(100rpm) 請(qǐng)注意：延遲(ynch)釋放！ 請(qǐng)注意：延遲釋放！第四十六頁，共七十八頁。 為此、國(guó)家藥監(jiān)總局網(wǎng)站為此、國(guó)家藥監(jiān)總局網(wǎng)站“十二五規(guī)劃解讀十二五規(guī)劃解讀(ji d)建議建議大家閱讀中有這樣的描述第大家閱讀中有這樣的描述第2項(xiàng)家庭作業(yè)：項(xiàng)家庭作業(yè)：“。因此，仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量存在一定的差距。因此，仿制藥與原研藥相比，質(zhì)量存在一定的差距。對(duì)此情況，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市藥品的質(zhì)量對(duì)此情況，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局開展了上市藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)性驗(yàn)證工作。結(jié)果顯

30、示，仿制藥總體質(zhì)量有保證，但局評(píng)價(jià)性驗(yàn)證工作。結(jié)果顯示，仿制藥總體質(zhì)量有保證，但局部產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要表達(dá)在體外溶出度和體部產(chǎn)品與原研藥存在一定差距，主要表達(dá)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標(biāo)上，這兩項(xiàng)指標(biāo)是反映藥品等效的重要內(nèi)生物等效性的指標(biāo)上，這兩項(xiàng)指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)。指標(biāo)。這可謂是進(jìn)行了這可謂是進(jìn)行了6年評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的最大收獲！年評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的最大收獲！第四十七頁，共七十八頁。4. GMP的實(shí)施與藥品品質(zhì)間關(guān)系 各企業(yè)紛紛投入巨資進(jìn)行了硬件(yn jin)改造與升級(jí)換代，可藥品品質(zhì)卻依舊差強(qiáng)人意。這其中的緣由何在？ 請(qǐng)?jiān)试S本人作個(gè)比喻：“做藥好比做饅頭、“GMP好比廚房

31、和制作饅頭的工藝。我國(guó)的現(xiàn)狀是： “用五星級(jí)廚房生產(chǎn)出死面疙瘩 ；應(yīng)是“用三星級(jí)廚房生產(chǎn)出五星級(jí)饅頭。 因此可以說：我國(guó)的GMP與藥品品質(zhì)沒有必然聯(lián)系，只有認(rèn)知到這一點(diǎn)，我們才能理性客觀地知曉努力的方向與奮斗的目標(biāo)，才能將有限的人力、物力和財(cái)力用在實(shí)處!?規(guī)劃?公布前業(yè)內(nèi)(y ni)局部現(xiàn)狀從“全局產(chǎn)業(yè)鏈的高度分析第四十八頁，共七十八頁。?規(guī)劃規(guī)劃(guhu)?出臺(tái)背景出臺(tái)背景 針對(duì)固體制劑是平安性為主、還是有效性為主？ 國(guó)家局在2021年下半年組建(z jin)?規(guī)劃?撰寫小組，深入調(diào)研了本行業(yè)各方面情況與現(xiàn)狀。同時(shí)，在高層領(lǐng)導(dǎo)深入基層了解我國(guó)藥品質(zhì)量現(xiàn)狀時(shí)，有專家大膽指出：現(xiàn)今是解決有效性

32、問題的時(shí)候了！ 于是，?仿制藥一致性評(píng)價(jià)工程?應(yīng)運(yùn)而生！第四十九頁，共七十八頁。交流兩個(gè)交流兩個(gè)(lin )小故事小故事 在外企工作的同學(xué)，面對(duì)物價(jià)局領(lǐng)導(dǎo)的提問，機(jī)敏靈活的答復(fù) 2021年下半年?基藥目錄?剛開始招標(biāo)時(shí)，本人(bnrn)在為發(fā)改委領(lǐng)導(dǎo)“技術(shù)上空中加油時(shí)坦陳的答復(fù)和預(yù)測(cè)，果然三年后驗(yàn)證，符合客觀規(guī)律！第五十頁，共七十八頁。?規(guī)劃規(guī)劃(guhu)?進(jìn)展介紹進(jìn)展介紹 2021年4月 國(guó)家局組團(tuán)赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部了解該國(guó)實(shí)施的具體步驟與效果，并結(jié)合美國(guó)情況，最終確定 “采用體外多條溶出曲線開展我國(guó)已上市口服(kuf)固體制劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作 。 “他山之石、可以攻

33、玉！第五十一頁，共七十八頁。?規(guī)劃規(guī)劃(guhu)?進(jìn)展情況介紹進(jìn)展情況介紹 2021年11月22日 國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站發(fā)布(fb)“注冊(cè)司關(guān)于征求?仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案征求意見稿?意見的通知千萬勿漏掉起草說明第3項(xiàng)家庭作業(yè)。 2021年2月16日 國(guó)家藥監(jiān)局總局網(wǎng)站發(fā)布“關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的通知 第4項(xiàng)家庭作業(yè) 。 強(qiáng)烈建議大家打印出來，仔細(xì)閱讀，認(rèn)真領(lǐng)會(huì)。第五十二頁，共七十八頁。?規(guī)劃規(guī)劃?進(jìn)展進(jìn)展(jnzhn)情況介紹情況介紹 2021年7月15日 國(guó)家藥監(jiān)局總局網(wǎng)站發(fā)布“關(guān)于2021年度仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法研究任務(wù)(rn wu)的通知和“75個(gè)品種名單和方法研究承

34、擔(dān)單位匯總表第5項(xiàng)家庭作業(yè) 。 強(qiáng)烈建議大家打印出來，仔細(xì)閱讀，認(rèn)真領(lǐng)會(huì)。第五十三頁，共七十八頁。?規(guī)劃規(guī)劃(guhu)?進(jìn)展情況介紹進(jìn)展情況介紹 2021年12月31日 中檢院網(wǎng)站公布征求意見稿： 第6項(xiàng)家庭作業(yè) 2個(gè)指導(dǎo)原那么：?口服固體制劑參比制劑確立原那么?和?普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較(bjio)指導(dǎo)原那么?。5個(gè)品種：酒石酸美托洛爾片、鹽酸氨溴索片、鹽酸特拉唑嗪片、頭孢呋辛酯片、奈韋拉平片。第五十四頁，共七十八頁。要要 點(diǎn)點(diǎn) 解解 讀讀1. 參比制劑確實(shí)立為何采用“申報(bào)選拔制 主要是鑒于以下考慮。預(yù)測(cè)：(1) 國(guó)內(nèi)有原研品的品種，最后結(jié)果(ji gu)大局部依然會(huì)是原研企業(yè)

35、。(2) 國(guó)內(nèi)無原研品的品種包括規(guī)格/劑型與原研品不一致，也許會(huì)群雄逐鹿！第五十五頁，共七十八頁。要要 點(diǎn)點(diǎn) 解解 讀讀2. 針對(duì)普通制劑的最具區(qū)分力溶出曲線(1) 4560min達(dá)85%溶出量的曲線。(2) 90120min達(dá)85%溶出量的曲線。 且無突釋和拐點(diǎn)。這樣的曲線既不快、也不慢。 仿制藥研發(fā)時(shí)需要它！ 仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)需要它！ 仿制藥做什么(shn me)都需要它！ 引申至既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，很多均為“煙霧彈！第五十六頁，共七十八頁。要要 點(diǎn)點(diǎn) 解解 讀讀3. 為何先選這些品種 主要是因先期已完成，且較為簡(jiǎn)單。預(yù)測(cè)：“二次開發(fā)難度不大，幾乎均能通過。4. 哪些產(chǎn)品會(huì)有難度、企業(yè)難以完成

36、之前所述的那五大類產(chǎn)品，是最具含金量的品種，也是本行業(yè)作為高科技產(chǎn)業(yè)表達(dá)(txin)的品種，將會(huì)是一場(chǎng)挑戰(zhàn)！第五十七頁，共七十八頁。要要 點(diǎn)點(diǎn) 解解 讀讀5. 對(duì)原研制劑品質(zhì)的客觀認(rèn)知 研發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)時(shí)均涉及(1) 不建議疑心原研品；不要認(rèn)為資本主義國(guó)家成心將劣質(zhì)品輸入到開展中國(guó)家和成心在社會(huì)主義國(guó)家偷工減料。呵呵(hh)(2) 取至少三批不同時(shí)間點(diǎn)的貨架期原研制劑，深度剖析測(cè)定其批內(nèi)/批間多條特征溶出曲線。第五十八頁，共七十八頁。(3) 批內(nèi)/批間溶出曲線的波動(dòng)(bdng)是客觀存在的3.1 該波動(dòng)不影響臨床療效，因?yàn)槟壳盎颊呔请S 意服用，效果均不錯(cuò)，沒有人挑批號(hào)吃。 3.2 該波動(dòng)充分表

37、達(dá)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理念，讓我們探明 原研制劑生產(chǎn)時(shí)控制各項(xiàng)工藝參數(shù)的“波動(dòng)窗。3.3 該波動(dòng)指明仿制制劑也可波動(dòng)的范圍與情況， 從而科學(xué)客觀地指導(dǎo)仿制制劑的開發(fā)與品質(zhì)評(píng)價(jià)。 這充分表達(dá)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理念！第五十九頁，共七十八頁。(4) 數(shù)據(jù)處理 4.1 加大轉(zhuǎn)速或參加外表活性劑，待精密度符合要 求后，以多批樣品數(shù)據(jù)均值作為原研制劑溶 出度標(biāo)準(zhǔn)值。4.2 測(cè)定至少5批原研制劑后確定(qudng)波動(dòng)范圍，仿制 制劑落入該范圍內(nèi)即可。4.3 研發(fā)時(shí)做生物等效性試驗(yàn)的技巧第六十頁，共七十八頁。預(yù)測(cè)預(yù)測(cè)(yc)“二次開發(fā)帶來的影響二次開發(fā)帶來的影響 多條溶出曲線撬動(dòng)制劑研發(fā)，制劑研發(fā)將“牽一發(fā)而動(dòng)全身：制劑企業(yè)

38、勢(shì)必會(huì)對(duì)原料藥特性、輔料組成與特性、制藥設(shè)備與工藝、制劑人員、工藝放大等諸多工業(yè)藥劑學(xué)要素進(jìn)行深入研究，才能做到多條溶出曲線與參比制劑一致。 該過程將極大(j d)夯實(shí)我國(guó)制劑產(chǎn)業(yè)開展根底。第六十一頁，共七十八頁。今后對(duì)通過評(píng)價(jià)的產(chǎn)品如何今后對(duì)通過評(píng)價(jià)的產(chǎn)品如何(rh)監(jiān)管監(jiān)管 預(yù)測(cè)可能會(huì)引入多條溶出曲線測(cè)定手段，以期使仿制(fngzh)制劑企業(yè)具備持續(xù)生產(chǎn)高品質(zhì)藥品的能力，否那么難免會(huì)出現(xiàn)再次得過且過的局面，最終將使得我國(guó)的QbD應(yīng)運(yùn)而生！第六十二頁，共七十八頁。 “撬動(dòng)整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)鏈的全撬動(dòng)整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)鏈的全面開展面開展“四兩撥千斤四兩撥千斤 ！ 使廣闊人民使廣闊人民(rnmn)群眾能夠群

39、眾能夠使用到品質(zhì)優(yōu)良、價(jià)廉物美的使用到品質(zhì)優(yōu)良、價(jià)廉物美的“有效藥有效藥!溶出度的深溶出度的深入研究和嚴(yán)入研究和嚴(yán)格要求格要求這一過程(guchng)，必將“任重而道遠(yuǎn)!第六十三頁，共七十八頁。政策政策(zhngc)上的價(jià)格扶植上的價(jià)格扶植?通知?中明確規(guī)定：五、加強(qiáng)協(xié)調(diào)形成合力。各級(jí)藥品監(jiān)督管理部門要與本級(jí)政府有關(guān)部門加強(qiáng)溝通與協(xié)調(diào)，在招標(biāo)采購(gòu)、定價(jià)和醫(yī)保報(bào)銷方面出臺(tái)鼓勵(lì)措施(cush)，引導(dǎo)企業(yè)主動(dòng)提高藥品質(zhì)量，確保藥品質(zhì)量平安。 局部省市的招標(biāo)政策已開始出現(xiàn)明確導(dǎo)向 ：企業(yè)極為關(guān)注，都希望能脫穎而出、拔得頭籌。第六十四頁，共七十八頁。企業(yè)如何積極企業(yè)如何積極(jj)應(yīng)對(duì)應(yīng)對(duì)1. 國(guó)內(nèi)有原

40、研品上市的品種，且為同劑型、同規(guī)格： 建議提前(tqin)行動(dòng)：購(gòu)置來數(shù)批原研制劑 測(cè)定其多條特征溶出曲線日后與藥檢所互動(dòng) 現(xiàn)有產(chǎn)品曲線與原研制劑比較，假設(shè)不一致，盡早開始二次開發(fā) 待該產(chǎn)品啟動(dòng)，盡快申報(bào)、力爭(zhēng)首批通過。2. 其他情形待參比制劑確定后再進(jìn)行。第六十五頁，共七十八頁。編編 后后 語語 這將是一場(chǎng)革命、一次變革！ 此番國(guó)家終于從藥品質(zhì)量入手(rshu)，從滿足藥品的根本要素層面主成分、含量等開始向廣闊患者有效性的高品質(zhì)層面邁進(jìn)！該項(xiàng)工作可使制藥行業(yè)回歸至高科技、高端制造業(yè)行業(yè)，可謂是一場(chǎng)正本清源、改革圖新的勵(lì)志之舉!第六十六頁，共七十八頁。從宏觀從宏觀(hnggun)講述雜質(zhì)對(duì)于臨

41、床的講述雜質(zhì)對(duì)于臨床的意義意義強(qiáng)調(diào)：以下僅代表個(gè)人觀點(diǎn)強(qiáng)調(diào)：以下僅代表個(gè)人觀點(diǎn) 口服固體制劑口服固體制劑 僅是僅是“錦上添花：假設(shè)主成分尚未吸錦上添花：假設(shè)主成分尚未吸收收(xshu)，遑論那，遑論那0.5%雜質(zhì)；解決主要矛盾后再來研究雜質(zhì)；解決主要矛盾后再來研究雜質(zhì)。故雜質(zhì)。故“雜質(zhì)不是高科技，生物利用度才是高科技。雜質(zhì)不是高科技，生物利用度才是高科技。引申至可查到的公開文獻(xiàn)引申至可查到的公開文獻(xiàn)各國(guó)藥典、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。各國(guó)藥典、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。 請(qǐng)記?。喝澜缍脊_的技術(shù)指標(biāo)就一定不是高科技，請(qǐng)記?。喝澜缍脊_的技術(shù)指標(biāo)就一定不是高科技，看不到的才是高科技。詳細(xì)講述看不到的才是高科技。

42、詳細(xì)講述第六十七頁，共七十八頁。興旺國(guó)家興旺國(guó)家(f d u ji)向非興旺國(guó)家向非興旺國(guó)家“發(fā)射的發(fā)射的兩枚煙霧彈兩枚煙霧彈 一枚是有關(guān)物質(zhì)：目的為引入歧途一枚是有關(guān)物質(zhì)：目的為引入歧途(yn r q t)。 另一枚是溶出度：往往韜光養(yǎng)晦、瞞天過海。另一枚是溶出度：往往韜光養(yǎng)晦、瞞天過海。因?yàn)檫@是最為核心的評(píng)價(jià)法：不會(huì)評(píng)價(jià)，就不知做因?yàn)檫@是最為核心的評(píng)價(jià)法：不會(huì)評(píng)價(jià)，就不知做出來的出來的“饅頭是死面疙瘩還是五星級(jí)饅頭；只有饅頭是死面疙瘩還是五星級(jí)饅頭；只有會(huì)科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)，才能做出與原研制劑一致的高會(huì)科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)，才能做出與原研制劑一致的高品質(zhì)仿制藥來，即通常所講的品質(zhì)仿制藥來，即通常所講

43、的“標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力！標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力！第六十八頁，共七十八頁。從宏觀講述雜質(zhì)從宏觀講述雜質(zhì)(zzh)對(duì)于臨床的意義對(duì)于臨床的意義 注射劑注射劑 不良反響與雜質(zhì)根本無關(guān)有點(diǎn)兒不良反響與雜質(zhì)根本無關(guān)有點(diǎn)兒“顛顛覆，呵呵覆，呵呵，詳細(xì)講述，詳細(xì)講述 世界衛(wèi)生組織世界衛(wèi)生組織N年前就已指出年前就已指出“能吃藥不打針，能能吃藥不打針，能打針不輸液的用藥原那么，蓋因打針不輸液的用藥原那么，蓋因“是藥三分是藥三分(sn fn)毒，藥物系指主成分是把毒，藥物系指主成分是把“雙刃劍，即雙刃劍，即有七分優(yōu)點(diǎn)、三分有七分優(yōu)點(diǎn)、三分(sn fn)缺點(diǎn)，缺點(diǎn)，第六十九頁，共七十八頁。2021年本人看到媒體報(bào)道：年本人看到

44、媒體報(bào)道：挪威人?，斉餐税，敻窭锷诟窭锷?中國(guó)日?qǐng)?bào)中國(guó)日?qǐng)?bào)?撰文撰文(zhun wn)，講述自己在中國(guó)的經(jīng)歷：講述自己在中國(guó)的經(jīng)歷： 我生病了，被人帶到醫(yī)院以便我生病了，被人帶到醫(yī)院以便(ybin)打點(diǎn)滴。打點(diǎn)打點(diǎn)滴。打點(diǎn)滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點(diǎn)滴；而在滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點(diǎn)滴；而在中國(guó)，得個(gè)感冒都要打點(diǎn)滴，還不止中國(guó)，得個(gè)感冒都要打點(diǎn)滴，還不止1瓶液體，而瓶液體，而是是5瓶以上。瓶以上。My God!第七十頁，共七十八頁。 已根本呈現(xiàn)已根本呈現(xiàn)“劍走偏鋒、誤入歧途之狀態(tài)劍走偏鋒、誤入歧途之狀態(tài)(zhungti)，甚至，甚至“上天入地、走火入魔的上天入地、走火入

45、魔的窘境！窘境！ 具體試驗(yàn)時(shí)，已陷具體試驗(yàn)時(shí)，已陷“刻舟求劍、緣木求魚刻舟求劍、緣木求魚的學(xué)術(shù)思維窠臼，落入極度疑神疑鬼、謹(jǐn)小慎的學(xué)術(shù)思維窠臼，落入極度疑神疑鬼、謹(jǐn)小慎微的研發(fā)思維桎梏。微的研發(fā)思維桎梏。想為行業(yè)開展正本清源、想為眾人工作撥云想為行業(yè)開展正本清源、想為眾人工作撥云見日見日 遺憾遺憾(yhn)的是：目前國(guó)內(nèi)雜質(zhì)研究現(xiàn)狀的是：目前國(guó)內(nèi)雜質(zhì)研究現(xiàn)狀 第七十一頁，共七十八頁。(1) 想必還是相當(dāng)一局部同仁未能想必還是相當(dāng)一局部同仁未能洞察本行業(yè)作為高科技行業(yè)的核心洞察本行業(yè)作為高科技行業(yè)的核心(hxn)之處，認(rèn)為雜質(zhì)是高科技！之處，認(rèn)為雜質(zhì)是高科技！本人臆斷產(chǎn)生以上本人臆斷產(chǎn)生以上(yshng)現(xiàn)象的原因現(xiàn)象的原因 第七十二頁，共七十八頁。(2) 未能從制藥產(chǎn)業(yè)鏈全局和高度理解專業(yè)問未能從制藥產(chǎn)業(yè)鏈全局和高度理解專業(yè)問題題(wnt)：藥化：藥化藥分藥分工業(yè)藥劑學(xué)工業(yè)藥劑學(xué)藥分藥分生物藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)藥理藥理/藥物代謝藥物代謝對(duì)廣闊患者的臨對(duì)廣闊患者的臨床有效性這才是重點(diǎn)、也是終點(diǎn)床有效性這才是重點(diǎn)、也是終點(diǎn) 。僅片面。僅片面強(qiáng)調(diào)其中某