侵襲性真菌感染的診斷與治療

1、院內(nèi)真菌感染病原學(xué)分析院內(nèi)真菌感染病原學(xué)分析 NNIS Data, 1980-19901.3%1.3%曲霉菌屬曲霉菌屬白色念珠菌白色念珠菌其他念珠菌屬其他念珠菌屬13.1%其他真菌其他真菌念珠菌屬（尤其白色念珠菌）仍為主要致病真菌念珠菌屬（尤其白色念珠菌）仍為主要致病真菌 Viscoli C et al. Clin Infect Dis.2006;28:1071-1079.20年前,非白色念珠菌的發(fā)病僅為20% 5000 15000 25000 1980 1985 1990 2000 Fungias causes of sepsis, 1979-2000 Data from US hospit

2、al discharge statistics N=750,000,000 Source: Martin et al, New Engl J Med 2003; 348: 1546-54 中華醫(yī)學(xué)雜志 2003；83（5）病例來源：北京協(xié)和醫(yī)院感染科病房真菌感染總例數(shù)149人，其中134例SFI37酵母相酵母相27菌絲相菌絲相脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎 粘粘 膜膜皮膚病變皮膚病變深部侵襲深部侵襲播播 散散X線胸片表現(xiàn)包括結(jié)節(jié)與單側(cè)或雙側(cè)肺片狀實(shí)變影線胸片表現(xiàn)包括結(jié)節(jié)與單側(cè)或雙側(cè)肺片狀實(shí)變影高分辨率高分辨率CTCT示：結(jié)節(jié)、磨砂玻璃樣及片狀實(shí)變影。結(jié)節(jié)多為示：結(jié)節(jié)、磨砂玻璃樣及片狀實(shí)變影。結(jié)節(jié)

3、多為3 3mmmm到數(shù)厘米大到數(shù)厘米大小，可光滑也可不規(guī)則，由于出血，結(jié)節(jié)周圍可環(huán)繞磨砂玻璃樣小，可光滑也可不規(guī)則，由于出血，結(jié)節(jié)周圍可環(huán)繞磨砂玻璃樣“暈征暈征” 。這些表現(xiàn)提示壞死性支氣管肺炎的存在。這些表現(xiàn)提示壞死性支氣管肺炎的存在。 偶爾可見粟粒結(jié)節(jié)。偶爾可見粟粒結(jié)節(jié)。念珠菌病兩肺念珠菌病兩肺磨玻璃樣實(shí)變磨玻璃樣實(shí)變印度墨汁染色所見腦脊液中的隱球菌印度墨汁染色所見腦脊液中的隱球菌熒光染色所見腦脊液中的隱球菌熒光染色所見腦脊液中的隱球菌n 包括單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)或腫塊影，大小約包括單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)或腫塊影，大小約210cm，常伴常伴有界限模糊的實(shí)變影和彌漫性網(wǎng)狀陰影。有界限模糊的實(shí)變影和彌漫性網(wǎng)

4、狀陰影。n 約約10的結(jié)節(jié)內(nèi)可見的結(jié)節(jié)內(nèi)可見空洞空洞。n 有時(shí)可見彌漫性病變，包括粟粒樣陰影，免疫功能低下有時(shí)可見彌漫性病變，包括粟粒樣陰影，免疫功能低下的病人可見腫大淋巴結(jié)和空洞陰影的病人可見腫大淋巴結(jié)和空洞陰影。n 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l 吸入，肺臟常為原發(fā)感染部位吸入，肺臟常為原發(fā)感染部位l 病初病初25-33患者無癥狀患者無癥狀l 早期癥狀：干咳、發(fā)熱、輕度胸痛早期癥狀：干咳、發(fā)熱、輕度胸痛l 咯血、呼吸困難咯血、呼吸困難l 胸膜摩擦音胸膜摩擦音l 副鼻竇受累副鼻竇受累l 病情進(jìn)展迅速病情進(jìn)展迅速l 遠(yuǎn)處播散：腦、皮膚遠(yuǎn)處播散：腦、皮膚 n 胸部胸部CTCT可有特征性可有特征性表現(xiàn)表現(xiàn)D

5、0-5D 10 -20D 5-10Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9曲霉菌感染影像學(xué)表現(xiàn)曲霉菌感染影像學(xué)表現(xiàn)曲霉菌球曲霉菌球n空洞內(nèi)腫塊，通常位于肺上葉。腫塊易于辨認(rèn)空洞內(nèi)腫塊，通常位于肺上葉。腫塊易于辨認(rèn)因?yàn)槟[塊與洞壁間可見新月形氣腔。因?yàn)槟[塊與洞壁間可見新月形氣腔。n在病人變換體位時(shí)，常可見霉菌球改變位置。在病人變換體位時(shí)，?？梢娒咕蚋淖兾恢谩不規(guī)則外形或海綿狀霉菌球較少見。不規(guī)則外形或海綿狀霉菌球較少見。曲霉菌球：胸部高分辨率曲霉菌球：胸部高分辨率CT掃描冠狀重組影像示一大掃描冠狀重組影像示一大型軟組織腫塊型軟組織腫塊(箭箭)位于左肺

6、上葉的空洞內(nèi)。曲霉菌球與位于左肺上葉的空洞內(nèi)。曲霉菌球與空洞壁間可見新月形的氣腔。同時(shí)注意左上肺支氣管空洞壁間可見新月形的氣腔。同時(shí)注意左上肺支氣管擴(kuò)張與體積變小。擴(kuò)張與體積變小。曲霉菌感染影像學(xué)表現(xiàn)曲霉菌感染影像學(xué)表現(xiàn)ABPA高分辨率高分辨率CT(1.5mm)示雙側(cè)肺上葉擴(kuò)張的支氣管內(nèi)黏液嵌塞示雙側(cè)肺上葉擴(kuò)張的支氣管內(nèi)黏液嵌塞(箭箭)。一些通暢的擴(kuò)張支氣管一些通暢的擴(kuò)張支氣管(空箭空箭)也很明顯，左肺上葉體積減小。也很明顯，左肺上葉體積減小。n肺實(shí)質(zhì)內(nèi)與嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)的游走性實(shí)變影。肺實(shí)質(zhì)內(nèi)與嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)的游走性實(shí)變影。 n支氣管擴(kuò)張及黏液栓塞形成，可見分支狀支氣管擴(kuò)張及黏液栓塞形

7、成，可見分支狀“Y”形或形或“V”形形(“指套指套 征征”)陰影，主要累及肺上葉。陰影，主要累及肺上葉。 高分辨率高分辨率CT像像(1.0mm層厚層厚)示邊界不規(guī)則的結(jié)節(jié)影示邊界不規(guī)則的結(jié)節(jié)影伴相鄰肺磨砂玻璃樣影伴相鄰肺磨砂玻璃樣影(CT暈征暈征)(箭箭)右中葉高分辨率右中葉高分辨率CT(1.0mm層厚層厚)像示片狀支氣管周圍肺實(shí)變像示片狀支氣管周圍肺實(shí)變小葉中心性小結(jié)節(jié)，與分支狀線樣結(jié)構(gòu)小葉中心性小結(jié)節(jié)，與分支狀線樣結(jié)構(gòu)(箭箭)。平高分辨率平高分辨率CT(1.0mm層厚層厚)示支氣管周圍肺片狀實(shí)變示支氣管周圍肺片狀實(shí)變小葉中心性小結(jié)節(jié)，與分支狀線樣結(jié)構(gòu)小葉中心性小結(jié)節(jié)，與分支狀線樣結(jié)構(gòu)(箭箭

8、)雙肺下葉可見空洞形成雙肺下葉可見空洞形成增強(qiáng)增強(qiáng)CT(7mm層厚層厚)示左肺上葉彌漫性實(shí)變。可見空洞，示左肺上葉彌漫性實(shí)變?？梢娍斩矗斩磧?nèi)含有氣體與低密度軟組織空洞內(nèi)含有氣體與低密度軟組織(箭箭)。還可見胸膜增厚。還可見胸膜增厚(空箭空箭)肺部真菌感染的肺部真菌感染的CT表現(xiàn)類型表現(xiàn)類型結(jié)節(jié)實(shí)變磨玻璃樣變暈輪征新月征D 0-5D 10 -20D 5-10Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9樹枝發(fā)芽征（樹枝發(fā)芽征（Tree-in-bud）暈輪征（暈輪征（halo sign）結(jié)節(jié)征結(jié)節(jié)征擬診擬診臨床診斷臨床診斷確診確診宿主宿主因素因素臨床臨床特征

9、特征真菌學(xué)真菌學(xué)組織學(xué)組織學(xué)侵襲性真菌病診斷要點(diǎn)侵襲性真菌病診斷要點(diǎn) 對(duì)對(duì) 擬擬 診診 的的 新新 觀觀 點(diǎn)點(diǎn) 2008 IDSA宿主因素宿主因素臨床特征臨床特征真菌學(xué)真菌學(xué)宿主因素宿主因素臨床特征臨床特征特征性表現(xiàn)特征性表現(xiàn)但但 無真菌學(xué)依據(jù)無真菌學(xué)依據(jù) 過去過去現(xiàn)在現(xiàn)在Clinical Infectious Diseases 2008;46:327360宿主宿主因素因素侵襲性真菌病主要宿主因素侵襲性真菌病主要宿主因素Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman W et al. Clin Infec

10、t Dis.2007; 45:20516曲霉感染的宿主因素曲霉感染的宿主因素臨床臨床特征特征擬診擬診IPFI臨床診斷臨床診斷IPFI確診確診IPFI1.一般預(yù)防一般預(yù)防2.靶向預(yù)防靶向預(yù)防3.擬診治療擬診治療4.臨床診斷治療臨床診斷治療5.確診治療確診治療多烯類：多烯類：兩性霉素兩性霉素B及其含脂復(fù)合制劑、制霉菌素及其含脂復(fù)合制劑、制霉菌素唑唑 類類咪唑類：酮康唑、咪康唑、克霉唑等咪唑類：酮康唑、咪康唑、克霉唑等三唑類（吡咯類）：三唑類（吡咯類）：氟氟康唑康唑、伊曲、伊曲康唑康唑、伏立康唑、伏立康唑等等 其它類其它類 ： 氟胞嘧啶、灰黃霉素、外用藥等氟胞嘧啶、灰黃霉素、外用藥等棘白霉素類棘白霉

11、素類 （多肽類）：（多肽類）：卡泊芬凈、米卡芬凈等卡泊芬凈、米卡芬凈等中草藥類：中草藥類： 大蒜素、土陳皮、黃連、黃柏、魚腥草等大蒜素、土陳皮、黃連、黃柏、魚腥草等與固醇結(jié)合與固醇結(jié)合抑制酶發(fā)揮作用抑制酶發(fā)揮作用抑制負(fù)責(zé)合成的抑制負(fù)責(zé)合成的 CYP-450酶酶 真菌真菌 兩性霉素兩性霉素B B 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 卡泊芬凈卡泊芬凈 米卡芬凈米卡芬凈白念白念熱帶念熱帶念 近平滑念近平滑念克柔念克柔念光滑念光滑念新生隱球菌新生隱球菌莢膜組織胞漿菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子卡氏肺孢子菌菌曲霉曲霉毛霉毛霉

12、根霉根霉鐮刀霉鐮刀霉* * Modified after OBrien et al, ASH Edu, 2003* * * *Adapted from Dr. JP Donnellys slides 具廣譜抗真菌作用，包括所有念珠菌屬及曲霉菌、新型隱球菌、具廣譜抗真菌作用，包括所有念珠菌屬及曲霉菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、球囊酵母菌等組織胞漿菌、球囊酵母菌等 適用于適用于 侵襲性曲霉菌病侵襲性曲霉菌病 氟康唑耐藥的嚴(yán)重的侵襲性念珠菌感染氟康唑耐藥的嚴(yán)重的侵襲性念珠菌感染（包括克柔念（包括克柔念 珠菌和光滑念珠菌）珠菌和光滑念珠菌） 新型隱球菌病新型隱球菌病 由足放線菌屬種和鐮刀菌屬種引起的嚴(yán)重

13、真菌感染由足放線菌屬種和鐮刀菌屬種引起的嚴(yán)重真菌感染棘白霉素棘白霉素曲霉曲霉已成為引起免疫缺陷已成為引起免疫缺陷致命感染的一種重要病原致命感染的一種重要病原侵襲性真菌病的治療：美國(guó)感染病協(xié)會(huì)侵襲性真菌病的治療：美國(guó)感染病協(xié)會(huì)治療指南治療指南20082008年版年版Thomas J. et al.Clin Infect. Dis. 2008; 46:32760Clinical Infectious Diseases 2008; 46:32760Clinical Infectious Diseases 2008; 46:32760 通常我們推薦通常我們推薦侵襲性肺曲霉病的療程最短為侵襲性肺曲霉病的

14、療程最短為6-12周周;在免疫在免疫缺陷患者缺陷患者,應(yīng)在免疫缺陷時(shí)期持續(xù)治療直至病灶消散應(yīng)在免疫缺陷時(shí)期持續(xù)治療直至病灶消散.在病情穩(wěn)在病情穩(wěn)定的患者中定的患者中,口服伏立康唑使長(zhǎng)期治療變得更加方便口服伏立康唑使長(zhǎng)期治療變得更加方便.在已治療在已治療成功的侵襲性曲霉病患者中成功的侵襲性曲霉病患者中,若預(yù)期將發(fā)生免疫抑制若預(yù)期將發(fā)生免疫抑制,重新應(yīng)用重新應(yīng)用抗真菌治療能預(yù)防感染復(fù)發(fā)抗真菌治療能預(yù)防感染復(fù)發(fā)(A-III).同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院TONGJI HOSPITAL OF TONGJI UNIVERSITY未發(fā)病未發(fā)病出現(xiàn)體征和臨床癥狀出現(xiàn)體征和臨床癥狀典型的侵襲性真菌

15、感染典型的侵襲性真菌感染后遺癥后遺癥預(yù)防性治療預(yù)防性治療經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療確診治療確診治療危險(xiǎn)逐層降低危險(xiǎn)逐層降低Walsh, T. Treatment of aspergillosis: clinical practice guideline of the infectious diseases society of America.Clinical infectious Disease. 2008: 46:327-600510152025303548Delay in Start of Antifungal Treatment (hours)Percent Hospital Mortali

16、tyANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005, 49(9):36403645咯血咯血是是侵襲性肺曲霉病的嚴(yán)重并發(fā)癥侵襲性肺曲霉病的嚴(yán)重并發(fā)癥, ,外科切外科切除可能是清除病灶唯一的辦法除可能是清除病灶唯一的辦法.伏立康唑作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的初始系統(tǒng)性治療伏立康唑作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的初始系統(tǒng)性治療(A-II).對(duì)伏立康唑不能對(duì)伏立康唑不能耐受或治療無效的患者耐受或治療無效的患者,推薦伊曲康唑、泊沙康唑或推薦伊曲康唑、泊沙康唑或LFAB(B-III).有聯(lián)合應(yīng)用伏立康唑和卡泊芬凈治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的有聯(lián)合應(yīng)用伏立康唑和卡泊芬凈治療中樞神經(jīng)系

17、統(tǒng)曲霉病的,但至今為止只但至今為止只有很少數(shù)據(jù)有很少數(shù)據(jù).外科切除病灶可以改善預(yù)后外科切除病灶可以改善預(yù)后.積極處理鄰近組織的感染如鼻竇或椎體感染也積極處理鄰近組織的感染如鼻竇或椎體感染也是治療的一個(gè)重要部分是治療的一個(gè)重要部分.對(duì)對(duì)CNS曲霉病曲霉病不推薦不推薦鞘內(nèi)注射或病灶內(nèi)注射抗真菌鞘內(nèi)注射或病灶內(nèi)注射抗真菌藥物藥物(B-III).硬膜外曲霉是硬膜外曲霉是CNS曲霉病的一種少見表現(xiàn)曲霉病的一種少見表現(xiàn),通常起源于椎體膿腫向硬腦膜侵通常起源于椎體膿腫向硬腦膜侵犯犯.它的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為系統(tǒng)性抗真菌治療和外科引流它的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為系統(tǒng)性抗真菌治療和外科引流.鼻竇曲霉病分為侵襲性和非侵襲性兩種鼻竇曲霉病分為侵襲性和非侵襲性兩種.對(duì)侵襲性鼻腔鼻竇曲霉病的治療原則主要采取藥物對(duì)侵襲性鼻腔鼻竇曲霉病的治療原則主要采取藥物(初始應(yīng)以初始應(yīng)以伏立康唑伏立康唑治療治療(B-III).治療和外科干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用治療和外科干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用.但在粒缺患者中但在粒缺患者中行大范圍切除或反復(fù)切除可增加病死率行大范圍切除或反復(fù)切除可增加病死率.在切除感染病灶后在切除感染病灶后,兩兩性霉素性霉素B局部沖洗常被用來作為系統(tǒng)性抗真菌治療的輔助治療局部沖洗常被用來作為系統(tǒng)性抗真菌治療的輔助治療.免疫